Bentsodiatsepiinit

Termi "bentsodiatsepiinit" heijastaa kemiallista yhteyttä lääkkeisiin, joilla on 5-aryyli-1,4-bentsodiatsepiinirakenne, joka syntyi bentseenirenkaan yhdistyessä seitsemänjäseniseksi diatsepiiniksi. Useita bentsodiatsepiineja on käytetty laajalti lääketieteessä. Kolmea lääkettä on tutkittu hyvin ja niitä käytetään laajimmin anestesiologian tarpeisiin kaikissa maissa: midatsolaami, diatsepaami ja loratsepaami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Bentsodiatsepiinit: paikka terapiassa

Kliinisessä anestesiologiassa ja tehohoidossa bentsodiatsepiineja käytetään esilääkitykseen, anestesian induktioon, sen ylläpitoon, sedaatioon alueellisen ja paikallisen anestesian aikana tehtävissä toimenpiteissä, erilaisten diagnostisten toimenpiteiden (esimerkiksi endoskopia, endovaskulaarinen kirurgia) aikana ja sedaatioon tehohoitoyksiköissä.

Esilääkityksen osana bentsodiatsepiinit ovat käytännössä korvanneet barbituraatit ja neuroleptit vähäisempien haittavaikutusten vuoksi. Tähän tarkoitukseen lääke määrätään suun kautta tai lihakseen. Midatsolaamille on tunnusomaista, että sitä voidaan antaa peräsuolen kautta (etu lapsilla); lisäksi sitä voidaan antaa suun kautta paitsi tablettimuodossa myös injektioliuoksena. Anksiolyyttiset ja rauhoittavat vaikutukset ovat voimakkaimmat ja ilmaantuvat nopeammin midatsolaamia käytettäessä. Loratsepaamin kanssa vaikutusten kehittyminen tapahtuu hitaammin. On otettava huomioon, että 10 mg diatsepaamia vastaa 1-2 mg loratsepaamia tai 3-5 mg midatsolaamia.

Bentsodiatsepiineja käytetään laajalti tietoisen sedaation aikaansaamiseen alueellisen ja paikallisen anestesian aikana. Erityisen toivottuja ominaisuuksia ovat anksiolyysi, amnesia ja paikallispuudutteiden kouristuskynnyksen nousu. Bentsodiatsepiinien annosta tulee titrata riittävän sedaation tai dysartrian saavuttamiseksi. Tämä saavutetaan antamalla kyllästysannos, jota seuraa toistuva bolusinjektio tai jatkuva infuusio. Kaikkien bentsodiatsepiinien aiheuttaman sedaation tason ja amnesian (valveillaolon esiintyminen ja sen muistin puute) välillä ei aina ole yhteyttä. Mutta amnesian kesto on erityisen arvaamaton loratsepaamin kanssa.

Kaiken kaikkiaan bentsodiatsepiinit tarjoavat parhaan sedaation ja amnesian muiden rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden joukossa.

Tehohoidossa bentsodiatsepiineja käytetään potilaan hengityksen synkronoimiseksi tehohoidon hengityskoneen kanssa ja saavuttamaan syvä sedatiivi. Bentsodiatsepiineja käytetään myös kohtausten ja deliriumin ehkäisyyn ja hoitoon.

Nopea vaikutuksen alkaminen ja laskimokomplikaatioiden puuttuminen tekevät midatsolaamista paremman vaihtoehdon yleisanestesian induktiossa kuin muista bentsodiatsepiineista. Nukahtamisnopeuden suhteen midatsolaami on kuitenkin huonompi kuin muiden ryhmien unilääkkeet, kuten natriumtiopentaali ja propofoli. Bentsodiatsepiinien vaikutuksen nopeuteen vaikuttavat käytetty annos, antonopeus, esilääkityksen laatu, ikä ja yleinen fyysinen tila sekä yhdistelmä muiden lääkkeiden kanssa. Yleensä induktioannosta pienennetään 20 % tai enemmän yli 55-vuotiailla potilailla ja potilailla, joilla on suuri komplikaatioiden riski (ASA (American Association of Anesthesiologists) luokka III ja korkeampi). Kahden tai useamman anestesialääkkeen järkevä yhdistelmä (koinduktio) vähentää kunkin annettavan lääkkeen määrää. Lyhytaikaisissa interventioissa bentsodiatsepiinien induktioannosten anto ei ole täysin perusteltua, koska se pidentää heräämisaikaa.

Bentsodiatsepiinit kykenevät joissakin tapauksissa suojaamaan aivoja hypoksialta ja niitä käytetään kriittisissä olosuhteissa. Midatsolaami osoittaa tässä tapauksessa suurinta tehoa, vaikkakin se on barbituraattien tehoa heikompi.

Bentsodiatsepiinireseptorin antagonisti flumatseniilia käytetään anestesiologiassa terapeuttisiin tarkoituksiin - poistamaan bentsodiatsepiinireseptorin agonistien vaikutuksia kirurgisten toimenpiteiden ja diagnostisten toimenpiteiden jälkeen. Tässä tapauksessa se poistaa unen, sedaation ja hengityslaman aktiivisemmin kuin amnesian. Lääke tulee antaa laskimoon titraamalla, kunnes haluttu vaikutus saavutetaan. On tärkeää ottaa huomioon, että vahvemmat bentsodiatsepiinit vaativat suurempia annoksia. Lisäksi pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit saattavat vaatia toistuvia flumatseniiliannoksia tai -infuusiota uudelleensedaation todennäköisyyden vuoksi. Flumatseniilin käyttö BD:n vaikutusten neutraloimiseksi ei oikeuta potilaita ajamaan ajoneuvoa.

Flumatseniilia käytetään myös diagnostiikkaan. Sitä annetaan mahdollisen bentsodiatsepiinimyrkytyksen erotusdiagnoosissa. Jos sedaatio ei tässä tapauksessa vähene, keskushermostolama on todennäköisesti peräisin muista syistä.

Kun bentsodiatsepiineilla annetaan pitkäaikaista sedaatiota, flumatseniilia voidaan käyttää "diagnostisen ikkunan" luomiseen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Bentsodiatsepiineilla on monia anestesiologeille toivottavia ominaisuuksia. Keskushermoston tasolla niillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, joista tärkeimpiä ovat rauhoittava, anksiolyyttinen (ahdistusta vähentävä), hypnoottinen, kouristuksia estävä, lihasrelaksantti ja amnestinen (anterogradinen amnesia).

Bentsodiatsepiinit saavat kaikki farmakologiset vaikutuksensa aikaan helpottamalla GABA:n, keskushermoston tärkeimmän estävän välittäjäaineen, vaikutusta, mikä tasapainottaa aktivoivien välittäjäaineiden vaikutusta. Bentsodiatsepiinireseptorin löytäminen 1970-luvulla selitti suurelta osin bentsodiatsepiinien vaikutusmekanismin keskushermostoon. Toinen kahdesta GABA-reseptorista, GABA-reseptorin pentametrinen kompleksi, on suuri makromolekyyli ja sisältää proteiinialayksiköitä (alfa, beeta ja gamma), jotka sisältävät erilaisia ligandin sitoutumiskohtia GABA:lle, bentsodiatsepiineille, barbituraateille ja alkoholille. Useita saman tyyppisiä eri alayksiköitä on löydetty (kuusi erilaista α-, neljä beeta- ja kolme gamma-alayksiköitä), joilla on erilaiset kyvyt muodostaa kloridikanava. Keskushermoston eri osissa olevien reseptorien rakenne voi olla erilainen (esim. alfa1, beeta ja gamma2 tai alfa3, beeta1 ja gamma2), mikä määrää erilaiset farmakologiset ominaisuudet. Jotta reseptorilla olisi affiniteetti BD:hen, sillä on oltava γ2-alayksikkö. GABAA-reseptorin ja nikotiiniasetyylikoliinireseptorin välillä on tietty rakenteellinen vastaavuus.

Sitoutumalla efektorineuronin subsynaptisella kalvolla sijaitsevan GABAA-reseptorikompleksin spesifisiin kohtiin bentsodiatsepiinit vahvistavat reseptorin yhteyttä GABA:han, mikä lisää kloridi-ionien kanavien avautumista. Kloridi-ionien lisääntynyt tunkeutuminen soluun johtaa postsynaptisen kalvon hyperpolarisaatioon ja hermosolujen vastustuskykyyn herätteelle. Toisin kuin barbituraatit, jotka pidentävät ionikanavien avautumisen kestoa, bentsodiatsepiinit lisäävät niiden avautumisen tiheyttä.

Bentsodiatsepiinien vaikutus riippuu suurelta osin käytetyn lääkkeen annoksesta. Keskushermostovaikutusten ilmenemisjärjestys on seuraava: kouristuksia estävä vaikutus, anksiolyyttinen vaikutus, lievä sedaatio, keskittymiskyvyn heikkeneminen, älyllinen esto, amnesia, syvä sedaatio, rentoutuminen, uni. Oletetaan, että bentsodiatsepiinireseptorin 20-prosenttinen sitoutuminen aiheuttaa anksiolyysin, 30–50 %:n reseptorin sitoutuminen aiheuttaa sedaatiota ja tajunnan menetykseen vaaditaan yli 60 %:n reseptorin stimulaatio. On mahdollista, että bentsodiatsepiinien keskushermostovaikutusten erot liittyvät vaikutukseen eri reseptorialatyyppeihin ja/tai eri määriin miehitettyjä reseptoreita.

On myös mahdollista, että anksiolyyttiset, kouristuksia estävät ja lihaksia rentouttavat vaikutukset toteutuvat GABAA-reseptorin kautta, ja hypnoottinen vaikutus välittyy muuttamalla kalsiumionien virtausta potentiaaliriippuvaisten kanavien kautta. Uni on lähellä fysiologista sille ominaisilla EEG-vaiheillaan.

Bentsodiatsepiinireseptorien tiheys on suurin aivokuoressa, hypotalamuksessa, pikkuaivoissa, hippokampuksessa, hajukäämikkeessä, mustatumakkeessa ja alakoliculuksen alaosassa; pienempi tiheys on striatumissa, aivorungon alaosassa ja selkäytimessä. GABA-reseptorien modulaation aste on rajallinen (bentsodiatsepiinien niin sanottu "marginaalivaikutus" keskushermostolamaisuuteen liittyen), mikä määrittää bisoproloolien käytön melko korkean turvallisuuden. GABA-reseptorien vallitseva lokalisaatio keskushermostossa määrittää lääkkeiden minimaaliset vaikutukset sen ulkopuolella (minimaaliset verenkiertovaikutukset).

Bentsodiatsepiinireseptoriin vaikuttavia ligandeja on kolmenlaisia: agonisteja, antagonisteja ja käänteisagonisteja. Agonistien (esim. diatsepaamin) vaikutus on kuvattu edellä. Agonistit ja antagonistit sitoutuvat samoihin (tai päällekkäisiin) kohtiin reseptorissa muodostaen sen kanssa erilaisia palautuvia sidoksia. Antagonistit (esim. flumatseeniili) miehittävät reseptorin, mutta niillä ei ole omaa aktiivisuutta, ja siksi ne estävät sekä agonistien että käänteisagonistien vaikutuksen. Käänteisagonistit (esim. beetakarboliinit) vähentävät GABA:n estävää vaikutusta, mikä johtaa ahdistukseen ja kohtauksiin. On myös endogeenisiä agonisteja, joilla on bentsodiatsepiinin kaltaisia ominaisuuksia.

Bentsodiatsepiinien teho vaihtelee farmakologisen vaikutuksen mukaan riippuen affiniteetista, stereospesifisyydestä ja reseptoriin sitoutumisen voimakkuudesta. Ligandin teho määräytyy sen affiniteetin perusteella bentsodiatsepiinireseptoriin, ja vaikutuksen kesto määräytyy lääkkeen poistumisnopeuden perusteella reseptorista. Bentsodiatsepiinien hypnoottisen vaikutuksen teholuokka on loratsepaami > midatsolaami > flunitrasepaami > diatsepaami.

Useimmilla bentsodiatsepiineilla, toisin kuin kaikilla muilla rauhoittavilla ja hypnoottisilla aineilla, on spesifinen reseptoriantagonisti - flumatseeniili. Se kuuluu imidobentsodiatsepiinien ryhmään. Rakenteellisesti se on samankaltaista kuin tärkeimmät bentsodiatsepiinit, mutta siinä fenyyliryhmä on korvattu karbonyyliryhmällä.

Kilpailevana antagonistina flumatseniili ei syrjäytä agonistia reseptorista, vaan valtaa reseptorin sillä hetkellä, kun agonisti irtoaa siitä. Koska ligandin ja reseptorin sitoutumisaika kestää jopa useita sekunteja, reseptorin sitoutuminen agonistin tai antagonistin kanssa uusiutuu dynaamisesti. Reseptorin valtaa ligandi, jolla on suurempi affiniteetti reseptoriin ja jonka pitoisuus on suurempi. Flumatseniilin affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoriin on erittäin korkea ja ylittää agonistien, erityisesti diatsepaamin, affiniteetin. Lääkeaineen pitoisuus reseptorivyöhykkeellä määräytyy käytetyn annoksen ja sen eliminaationopeuden mukaan.

Vaikutus aivoverenkiertoon

MC:n, metabolisen PMOa:n ja kallonsisäisen paineen laskun aste riippuu bentsodiatsepiiniannoksesta ja on heikompi kuin barbituraattien. Huolimatta lievästä PaCO2:n noususta, bentsodiatsepiinit induktioannoksina aiheuttavat MC:n laskua, mutta MC:n ja PMO2:n suhde ei muutu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroenkefalografinen kuva

Bentsodiatsepiinianestesian aikana elektroenkefalografiselle tyypille on rytminen beeta-aktiivisuus. Bentsodiatsepiinien EEG-vaikutuksille ei havaita toleranssia. Toisin kuin barbituraatit ja propofoli, midatsolaami ei aiheuta isoelektristä EEG:tä.

Kun BD:tä annetaan, aivokuoren SSEP-aaltojen amplitudi pienenee, varhaisen potentiaalin latenssi lyhenee ja huippulatenssi pidentyy. Midatsolaami pienentää myös aivojen keskilatenssin SEP-aaltojen piikkien amplitudia. Muita bentsodiatsepiinianestesian syvyyden kriteerejä voivat olla BIS:n rekisteröinti ja AAI™ ARX -indeksi (parannettu versio SEP-prosessoinnista).

Bentsodiatsepiinit aiheuttavat harvoin pahoinvointia ja oksentelua. Joidenkin kirjoittajien niille antama pahoinvointia lievittävä vaikutus on pieni ja todennäköisemmin johtuu rauhoittavasta vaikutuksesta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Yksinään käytettynä bentsodiatsepiineilla on kohtalainen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään. Sekä terveillä koehenkilöillä että sydänsairauksia sairastavilla potilailla vallitseva hemodynaaminen muutos on verenpaineen lievä lasku, joka johtuu perifeerisen verisuonten kokonaisvastusn vähenemisestä. Sydämen syke, sydämen minuuttitilavuus ja kammioiden täyttöpaine muuttuvat vähäisemmässä määrin.

Lisäksi, kun lääkeaine saavuttaa tasapainon plasmassa, verenpaine ei enää laske. Oletetaan, että tällainen suhteellisen lievä vaikutus hemodynamiikkaan liittyy suojaavien refleksimekanismien säilymiseen, vaikka barorefleksi muuttuukin. Vaikutus verenpaineeseen riippuu lääkeannoksesta ja on voimakkain midatsolaamin kanssa. Hypotensio ei kuitenkaan ole liiallista edes suurina annoksina ja sydänleikkauspotilailla. Bentsodiatsepiinit voivat jopa lisätä sydämen minuuttitilavuutta vähentämällä sydämen esi- ja jälkikuormitusta kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Tilanne muuttuu, kun bentsodiatsepiineja yhdistetään opioidien kanssa. Tässä tapauksessa verenpaineen lasku on merkittävämpi kuin kummallakaan lääkkeellä erikseen, johtuen voimakkaasta additiivisesta vaikutuksesta. On mahdollista, että tällainen synergismi johtuu sympaattisen hermoston sävyn laskusta. Merkittävämpää hemodynaamista lamautumista havaitaan hypovolemiapotilailla.

Bentsodiatsepiineilla on vähäisiä kipua lievittäviä ominaisuuksia, eivätkä ne estä reaktioita traumaattisiin manipulaatioihin, erityisesti henkitorven intubaatioon. Opioidien lisäkäyttö on perusteltua tällaisissa vaiheissa.

Vaikutus hengityselimiin

Bentsodiatsepiineilla on keskeinen vaikutus hengitykseen ja kuten useimmat laskimonsisäiset anesteetit, ne nostavat hengityskeskuksen stimulaation hiilidioksidikynnystä. Seurauksena on vuorovesitilavuuden (TV) ja minuutin hengitystilavuuden (MV) pieneneminen. Hengityslaman kehittymisnopeus ja vaikeusaste ovat korkeampia midatsolaamin kanssa. Lisäksi lääkkeen nopeampi anto johtaa hengityslaman nopeampaan kehittymiseen. Hengityslama on voimakkaampi ja kestää pidempään keuhkoahtaumatapotilailla. Loratsepaami lamauttaa hengitystä vähemmän kuin midatsolaami ja diatsepaami, mutta yhdessä opioidien kanssa kaikilla bentsodiatsepiineilla on synergistinen lamaava vaikutus hengityselimiin. Bentsodiatsepiinit tukahduttavat nielemisrefleksin ja ylähengitysteiden refleksiaktiivisuuden. Kuten muutkin unilääkkeet, bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa hengityspysähdyksen. Apnean todennäköisyys riippuu käytetyn bentsodiatsepiinin annoksesta ja yhdistelmästä muiden lääkkeiden (opioidien) kanssa. Lisäksi hengityslaman esiintymistiheys ja vaikeusaste lisääntyvät heikentävissä sairauksissa ja iäkkäillä potilailla. On näyttöä midatsolaamin ja lukinkalvon alaisesti annettujen paikallispuudutteiden lievästä synergistisestä vaikutuksesta hengitykseen.

Vaikutus ruoansulatuskanavaan

Bentsodiatsepiineilla ei ole haitallisia vaikutuksia ruoansulatuskanavaan, ei myöskään suun kautta otettuna eikä peräsuolen kautta (midatsolaami) annettuna. Ne eivät aiheuta maksaentsyymien induktiota.

Diatsepaamin ja midatsolaamin käytön yhteydessä on havaittu vähentynyttä mahanesteen yöllistä eritystä ja hidastunutta suoliston liikkuvuutta, mutta nämä ilmenemismuodot ovat todennäköisiä lääkkeen pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Harvinaisissa tapauksissa bentsodiatsepiinin suun kautta ottamisen yhteydessä voi esiintyä pahoinvointia, oksentelua, hikkaa ja suun kuivumista.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Vaikutus hormonaaliseen vasteeseen

On näyttöä siitä, että bentsodiatsepiinit vähentävät katekoliamiinin (kortisolin) pitoisuuksia. Tämä ominaisuus ei ole sama kaikilla bentsodiatsepiineilla. Alpratsolaamin lisääntyneen kyvyn estää adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) ja kortisolin eritystä uskotaan myötävaikuttavan sen huomattavaan tehoon masennusoireyhtymien hoidossa.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Vaikutus hermo-lihasliitokseen

Bentsodiatsepiineilla ei ole suoraa vaikutusta hermo-lihasliitokseen. Niiden lihasrelaksantti vaikutus ilmenee selkäytimen interneuronien tasolla, ei sen ääreisosissa. Bentsodiatsepiinien aiheuttaman lihasrelaksaation voimakkuus ei kuitenkaan ole riittävä kirurgisten toimenpiteiden suorittamiseen. Bentsodiatsepiinit eivät määrää relaksanttien antotapaa, vaikka ne voivatkin jossain määrin voimistaa niiden vaikutusta. Eläinkokeissa suuret bentsodiatsepiiniannokset estivät impulssien johtumista hermo-lihasliitoksessa.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Muut vaikutukset

Bentsodiatsepiinit nostavat primaarista kouristuskynnystä (tärkeää käytettäessä paikallispuudutteita) ja pystyvät jossain määrin suojaamaan aivoja hypoksialta.

Toleranssi

Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyttö heikentää niiden tehoa. Toleranssin kehittymisen mekanismia ei täysin ymmärretä, mutta on ehdotettu, että pitkäaikainen altistuminen bentsodiatsepiineille vähentää GABAA-reseptoriin sitoutumista. Tämä selittää tarpeen käyttää suurempia bentsodiatsepiiniannoksia anestesiaan potilailla, jotka ovat käyttäneet niitä pitkään.

Huomattava toleranssi bentsodiatsepiineille on tyypillistä huumeriippuvaisille. Sitä voidaan odottaa esiintyvän palovammapotilailla, joille tehdään usein sidostenvaihtoja anestesian aikana. Yleisesti ottaen bentsodiatsepiinien toleranssi on epätodennäköisempää kuin barbituraattien.

Farmakokinetiikka

Bentsodiatsepiinit jaetaan kolmeen ryhmään sen mukaan, kuinka kauan ne poistuvat elimistöstä. Pitkän T1/2-ajan (> 24 h) omaavia lääkkeitä ovat klooridiatsepoksidi, diatsepaami, medatsepaami, nitratsepaami, fenatsepaami, fluratsepaami ja alpratsolaami. Oksatsepaamilla, loratsepaamilla ja flunitratsepaamilla on keskimääräinen eliminaation kesto (T1/2) (3, 5–24 h). Midatsolaamilla, triatsolaamilla ja tematsepaamilla on lyhin T1/2 (< 5 h).

Bentsodiatsepiineja voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, lihaksensisäisesti tai laskimoon.

Kaikki bentsodiatsepiinit ovat rasvaliukoisia yhdisteitä. Suun kautta otettuna tablettimuodossa ne imeytyvät hyvin ja täydellisesti, pääasiassa pohjukaissuoleen. Niiden biologinen hyötyosuus on 70–90 %. Injektiona annettava midatsolaami imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta suun kautta otettuna, mikä on tärkeää lasten hoidossa. Peräsuolen kautta annettu midatsolaami imeytyy nopeasti ja saavuttaa maksimipitoisuuden plasmassa 30 minuutissa. Tällä antoreitillä sen biologinen hyötyosuus lähestyy 50 %.

Loratsepaamia ja midatsolaamia lukuun ottamatta bentsodiatsepiinien imeytyminen lihaskudoksesta on epätäydellistä ja epätasaista, ja liuottimen käytön tarpeen vuoksi se liittyy paikallisten reaktioiden kehittymiseen lihaksensisäisesti annettaessa.

Anestesiologiassa ja tehohoidossa bentsodiatsepiinin laskimonsisäinen antoreitti on edullinen. Diatsepaami ja loratsepaami eivät liukene veteen. Liuottimena käytetään propyleeniglykolia, joka aiheuttaa paikallisia reaktioita lääkettä annettaessa. Midatsolaamin imidatsolirengas antaa sille stabiilisuuden liuoksessa, nopean metabolian, parhaan lipidiliukoisuuden ja liukoisuuden veteen alhaisessa pH:ssa. Midatsolaami valmistetaan erityisesti happamassa puskurissa, jonka pH on 3,5, koska imidatsolirenkaan avautuminen riippuu pH:sta: pH:ssa < 4 rengas on auki ja lääke on vesiliukoinen, pH:ssa > 4 (fysiologiset arvot) rengas sulkeutuu ja lääke muuttuu lipidiliukoiseksi. Midatsolaamin vesiliukoisuus ei vaadi orgaanisen liuottimen käyttöä, joka aiheuttaa kipua laskimonsisäisesti annettuna ja estää imeytymistä lihaksensisäisesti annettuna. Systeemisessä verenkierrossa bentsodiatsepiinit, flumatseeniilia lukuun ottamatta, sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (80–99 %). Bentsodiatsepiinimolekyylit ovat suhteellisen pieniä ja hyvin lipidiliukoisia fysiologisessa pH:ssa. Tämä selittää niiden suhteellisen suuren jakautumistilavuuden ja nopean vaikutuksen keskushermostoon. Lääkeaineen maksimipitoisuudet (Cmax) systeemisessä verenkierrossa saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua. Koska midatsolaami ja diatsepaami liukenevat paremmin rasvoihin, niiden vaikutus alkaa nopeammin kuin loratsepaamin laskimoon annettuna. Midatsolaamin tasapainopitoisuuden saavuttamisnopeus aivojen efektorialueella on kuitenkin merkittävästi hitaampi kuin natriumtiopentaalin ja propofolin. Bentsodiatsepiinin kerta-annoksen vaikutuksen alkamisaika ja kesto riippuvat niiden liukoisuudesta rasvoihin.

Kuten vaikutuksen alkaminen, myös vaikutuksen kesto liittyy lipidiliukoisuuteen ja plasman lääkeainepitoisuuteen. Bentsodiatsepiinien sitoutuminen plasman proteiineihin on samansuuntainen niiden lipidiliukoisuuden kanssa, eli korkea lipidiliukoisuus lisää proteiineihin sitoutumista. Korkea proteiineihin sitoutuminen rajoittaa hemodialyysin tehokkuutta diatsepaamin yliannostuksessa.

Diatsepaamin pitkä eliminaatiovaiheen puoliintumisaika selittyy sen suurella jakautumistilavuudella ja hitaalla poistumisella maksassa. Loratsepaamin lyhyempi puoliintumisaika diatsepaamiin verrattuna selittyy sen alhaisemmalla lipidiliukoisuudella ja pienemmällä jakautumistilavuudella. Korkeasta lipidiliukoisuudestaan ja suuresta jakautumistilavuudestaan huolimatta midatsolaamilla on lyhin puoliintumisaika, koska se poistuu maksassa nopeammin kuin muut bentsodiatsepiinit.

Bentsodiatsepiinin puoliintumisaika lapsilla (paitsi imeväisillä) on jonkin verran lyhyempi. Iäkkäillä potilailla ja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (mukaan lukien kongestiivinen luonne), puoliintumisaika voi nousta merkittävästi. Puoliintumisajan nousu on erityisen merkittävää (jopa kuusinkertainen jopa midatsolaamilla) korkeilla bentsodiatsepiinin tasapainopitoisuuksilla, jotka syntyvät jatkuvan sedatiivisen infuusion aikana. Jakautumistilavuus on suurentunut lihavilla potilailla.

IR-hoidon alussa bentsodiatsepiinin pitoisuus plasmassa laskee ja sen päätyttyä nousee. Tällaiset muutokset liittyvät nesteen koostumuksen uudelleenjakautumiseen laitteesta kudoksiin, proteiiniin sitoutumattoman lääkeaineen osuuden muutokseen. Tämän seurauksena bentsodiatsepiinin puoliintumisaika IR-toimenpiteen jälkeen pitenee.

Bentsodiatsepiinien eliminaatio riippuu pitkälti maksassa tapahtuvan biotransformaation nopeudesta. Bentsodiatsepiinit metaboloituvat kahta pääasiallista reittiä pitkin: mikrosomaalisen hapettumisen (N-dealkylaatio tai alifaattinen hydroksylaatio) tai konjugaation kautta, jolloin muodostuu enemmän vesiliukoisia glukuronideja. Yhden biotransformaatioreitin vallitsevuus on kliinisesti tärkeää, koska oksidatiivisia prosesseja voivat muuttaa ulkoiset tekijät (esim. ikä, maksasairaus, muiden lääkkeiden vaikutus), kun taas konjugaatio on vähemmän riippuvainen näistä tekijöistä.

Imidatsolirenkaan läsnäolon vuoksi midatsolaami hapettuu nopeammin kuin muut ja sen maksapuhdistuma on suurempi kuin diatsepaamin. Ikä laskee ja tupakointi lisää diatsepaamin maksapuhdistumaa. Midatsolaamin kohdalla nämä tekijät eivät ole merkittäviä, mutta sen puhdistuma kasvaa alkoholin väärinkäytön myötä. Oksidatiivisten entsyymien (esimerkiksi simetidiinin) toiminnan esto vähentää diatsepaamin puhdistumaa, mutta ei vaikuta loratsepaamin konversioon. Midatsolaamin maksapuhdistuma on 5 kertaa suurempi kuin loratsepaamilla ja 10 kertaa suurempi kuin diatsepaamilla. Fentanyyli estää midatsolaamin maksapuhdistumaa, koska sen metabolia liittyy myös sytokromi P450 -isoentsyymien osallistumiseen. On pidettävä mielessä, että monet tekijät vaikuttavat entsyymien aktiivisuuteen, mukaan lukien hypoksia ja tulehdusvälittäjät, joten midatsolaamin eliminaatio tehohoitopotilailla on huonosti ennustettavissa. On myös näyttöä bentsodiatsepiinien metabolian geneettisistä rodullisista ominaisuuksista, erityisesti diatsepaamin maksapuhdistuman vähenemisestä aasialaisilla.

Bentsodiatsepiinin metaboliiteilla on erilaiset farmakologiset vaikutukset, ja ne voivat aiheuttaa pitkäaikaisessa käytössä pitkittyneen vaikutuksen. Loratsepaami muodostaa viisi metaboliittia, joista vain päämetaboliitti sitoutuu glukuronidiin, on metabolisesti inaktiivinen ja erittyy nopeasti virtsaan. Diatsepaamilla on kolme aktiivista metaboliittia: desmetyylidiatsepaami, oksatsepaami ja tematsepaami. Desmetyylidiatsepaami metaboloituu huomattavasti pidempään kuin oksatsepaami ja tematsepaami, ja sen teho on vain hieman diatsepaamia heikompi. Sen puoliintumisaika on 80–100 tuntia, minkä vuoksi se määrää diatsepaamin kokonaisvaikutuksen keston. Suun kautta otettuna jopa 90 % diatsepaamista erittyy munuaisten kautta glukuronideina, jopa 10 % ulosteen mukana ja vain noin 2 % erittyy virtsaan muuttumattomana. Flunitrasepaami hapettuu kolmeksi aktiiviseksi metaboliitiksi, joista tärkein on demetyyliflunitrasepaami. Midatsolaamin päämetaboliitilla, alfa-hydroksimetyylimidatsolaamilla (alfa-hydroksimidatsolaami), on 20–30 % sen esiasteen aktiivisuudesta. Se konjugoituu nopeasti ja 60–80 % erittyy virtsaan 24 tunnin kuluessa. Kaksi muuta metaboliittia esiintyy vähäisiä määriä. Potilailla, joilla on normaali munuaisten ja maksan toiminta, midatsolaamin metaboliittien merkitys on vähäinen.

Koska bentsodiatsepiinien pitoisuuden muutos veressä ei vastaa ensimmäisen asteen kinetiikkaa, kontekstiherkkää T1/2-arvoa tulisi käyttää ohjeena niitä infuusiona annettaessa. Kuvasta käy selvästi ilmi, että diatsepaamin kertyminen on sellaista, että lyhyen infuusion jälkeen T1/2 moninkertaistuu. Vaikutuksen päättymisaikaa voidaan arvioida karkeasti vain midatsolaami-infuusiolla.

Viime aikoina on tutkittu kahden bentsodiatsepiinireseptoriagonistin, RO 48-6791:n ja RO 48-8684:n, kliinisiä käyttömahdollisuuksia. Näillä lääkkeillä on suurempi jakautumistilavuus ja puhdistuma verrattuna midatsolaamiin. Siksi anestesiasta toipuminen tapahtuu nopeammin (noin kaksi kertaa). Tällaisten lääkkeiden tulo tuo bentsodiatsepiinit lähemmäksi propofolia kehityksen nopeuden ja vaikutuksen päättymisen suhteen. Kaukaisemmassa tulevaisuudessa on tarkoitus luoda bentsodiatsepiineja, jotka metaboloituvat nopeasti veren esteraasien avulla.

Spesifinen bentsodiatsepiinireseptorin antagonisti flumatseniili liukenee sekä rasvoihin että veteen, minkä ansiosta se vapautuu vesiliuoksena. Flumatseniilin nopea vaikutuksen alkaminen johtuu mahdollisesti suhteellisen alhaisesta sitoutumisesta plasman proteiineihin. Flumatseniililla on lyhin puoliintumisaika (T1/2) ja suurin puhdistuma. Tämä farmakokineettinen ominaisuus selittää resedaation mahdollisuuden suhteellisen suurilla agonistiannoksilla, joilla on pitkä puoliintumisaika (T1/2) - T1/2 vaihtelee enemmän yli 1-vuotiailla lapsilla (20–75 min), mutta on yleensä lyhyempi kuin aikuisilla.

Flumatseniili metaboloituu lähes kokonaan maksassa. Metabolian yksityiskohtia ei vielä täysin ymmärretä. Uskotaan, että flumatseniilin metaboliitit (N-desmetyyliflumatseniili, N-desmetyyliflumatseniilihappo ja flumatseenihappo) muodostavat vastaavia glukuronideja, jotka erittyvät virtsaan. On myös näyttöä flumatseniilin lopullisesta metaboliasta farmakologisesti neutraaliksi hiilihapoksi. Flumatseniilin kokonaispuhdistuma lähestyy maksan verenvirtausnopeutta. Sen metabolia ja eliminaatio ovat hitaampia potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Bentsodiatsepiinireseptoriagonistit ja -antagonistit eivät vaikuta toistensa farmakokinetiikkaan.

Bentsodiatsepiiniriippuvuus ja vieroitusoireyhtymä

Bentsodiatsepiinit voivat jopa terapeuttisina annoksina aiheuttaa riippuvuutta, mistä on osoituksena fyysisten ja psyykkisten oireiden ilmaantuminen annoksen pienentämisen tai lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Riippuvuusoireita voi kehittyä 6 kuukauden tai pidemmän käytön jälkeen yleisesti määrättyjen heikkojen bentsodiatsepiinien kanssa. Riippuvuuden ja vieroitusoireiden ilmenemismuotojen vakavuus on huomattavasti heikompi kuin muiden psykotrooppisten lääkkeiden (esimerkiksi opioidien ja barbituraattien) kohdalla.

Vieroitusoireita ovat yleensä ärtyneisyys, unettomuus, vapina, ruokahaluttomuus, hikoilu ja sekavuus. Vieroitusoireyhtymän kehittymisen ajoitus vastaa lääkkeen puoliintumisaikaa (T1/2). Vieroitusoireet ilmenevät yleensä 1–2 päivän kuluessa lyhytvaikutteisilla lääkkeillä ja 2–5 päivän kuluessa (joskus jopa useiden viikkojen kuluessa) pitkävaikutteisilla lääkkeillä. Epilepsiapotilailla bentsodiatsepiinien äkillinen lopettaminen voi johtaa kohtauksiin.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Flumatseniilin farmakologiset vaikutukset

Flumatseniililla on heikkoja farmakologisia vaikutuksia keskushermostoon. Se ei vaikuta aivojen aivosähkökäyrään (EEG) eikä aivojen aineenvaihduntaan. Bentsodiatsepiinin vaikutusten poistumisjärjestys on käänteinen niiden alkamisjärjestykseen verrattuna. Bentsodiatsepiinin hypnoottinen ja rauhoittava vaikutus laskimonsisäisen annon jälkeen poistuu nopeasti (1–2 minuutin kuluessa).

Flumatseniili ei aiheuta hengityslamaa, eikä vaikuta verenkiertoon edes suurina annoksina ja sepelvaltimotautipotilailla. On erittäin tärkeää, ettei se aiheuta hyperdynamiikkaa (kuten naloksoni) eikä lisää katekoliamiinien määrää. Sen vaikutus bentsodiatsepiinireseptoreihin on selektiivinen, joten se ei poista opioidien aiheuttamaa kivunlievitystä ja hengityslamaa, ei muuta haihtuvien anesteettien MAC-arvoa eikä vaikuta barbituraattien ja etanolin vaikutuksiin.

Bentsodiatsepiinien käytön vasta-aiheet

Bentsodiatsepiinien käytön vasta-aiheita ovat yksilöllinen intoleranssi tai yliherkkyys annosmuodon aineosille, erityisesti propyleeniglykolille. Anestesiologiassa useimmat vasta-aiheet ovat suhteellisia. Näitä ovat myasthenia, vaikea maksan ja munuaisten vajaatoiminta, raskauden ensimmäinen kolmannes, imetys ja sulkukulmaglaukooma.

Bentsodiatsepiinireseptorien antagonistien käytön vasta-aihe on yliherkkyys flumatseniilille. Vaikka vakuuttavia todisteita vieroitusreaktioista flumatseniilin käytön yhteydessä ei ole, sitä ei suositella tilanteissa, joissa bentsodiatsepiineja käytetään mahdollisesti hengenvaarallisissa tiloissa (esim. epilepsia, kallonsisäinen paine, traumaattinen aivovaurio). Sitä tulee käyttää varoen sekalääkkeiden yliannostuksen yhteydessä, kun bentsodiatsepiinit "peittävät" muiden lääkkeiden (esim. syklisten masennuslääkkeiden) myrkyllisiä vaikutuksia.

Yksi flumatseniilin käyttöä merkittävästi rajoittava tekijä on sen korkea hinta. Lääkkeen saatavuus voi lisätä bentsodiatsepiinien käyttötiheyttä, vaikka se ei vaikuta niiden turvallisuuteen.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Siedettävyys ja sivuvaikutukset

Yleisesti ottaen bentsodiatsepiinit ovat suhteellisen turvallisia lääkkeitä esimerkiksi barbituraatteihin verrattuna. Midatsolaami on parhaiten siedetty.

Bentsodiatsepiinien sivuvaikutusten kirjo ja vakavuus riippuvat käyttötarkoituksesta, käytön kestosta ja antoreitistä. Jatkuvassa käytössä uneliaisuus ja väsymys ovat tyypillisiä. Kun bentsodiatsepiineja käytetään sedaatioon, anestesian induktioon tai ylläpitoon, ne voivat aiheuttaa hengityslamaa, vaikeaa ja pitkittynyttä leikkauksen jälkeistä amnesiaa ja sedaatiota. Nämä jäännösvaikutukset voidaan poistaa flumatseniilillä. Hengityslama eliminoidaan hengitystuella ja/tai flumatseniilin antamisella. Verenkierron lamaantuminen vaatii harvoin erityistoimenpiteitä.

Diatsepaamin ja loratsepaamin merkittäviä sivuvaikutuksia ovat laskimoiden ärsytys ja viivästynyt tromboflebiitti, jotka johtuvat lääkkeen huonosta vesiliukoisuudesta ja liuottimien käytöstä. Samasta syystä veteen liukenemattomia bentsodiatsepiineja ei tule injektoida valtimoon. Paikallisen ärsytysvaikutuksen vakavuuden mukaan bentsodiatsepiinit on järjestetty seuraavaan järjestykseen:

Diatsepaami > loratsepaami > flunitrasepaami > midatsolaami. Tätä sivuvaikutusta voidaan vähentää laimentamalla lääkettä riittävästi, antamalla lääkettä suuriin laskimoihin tai hidastamalla lääkkeen antonopeutta. Diatsepaamin sisällyttäminen annosmuotoon rasvaemulsion liuottimena vähentää myös sen ärsyttävää vaikutusta. Vahingossa tapahtunut valtimoensisäinen injektio (erityisesti flunitrasepaami) voi johtaa nekroosiin.

Bentsodiatsepiinien (erityisesti midatsolaamin) käytön tärkeä etu on allergisten reaktioiden pieni riski.

Harvinaisissa tapauksissa paradoksaaliset reaktiot (kiihtyneisyys, liiallinen aktiivisuus, aggressiivisuus, kouristusvalmius, hallusinaatiot, unettomuus) ovat mahdollisia bentsodiatsepiinien käytön aikana.

Bentsodiatsepiineilla ei ole alkiotoksisia, teratogeenisia tai mutageenisia vaikutuksia. Kaikki muut toksiset vaikutukset liittyvät yliannostukseen.

Flumatseniilin turvallisuus ylittää LS-agonistien turvallisuuden. Se on hyvin siedetty kaikenikäisillä potilailla, eikä sillä ole paikallista ärsytystä. Annoksilla, jotka ovat 10 kertaa suurempia kuin kliiniseen käyttöön suositellut annokset, se ei aiheuta agonistista vaikutusta. Flumatseniili ei aiheuta toksisia reaktioita eläimillä, vaikka vaikutusta ihmisen sikiöön ei ole vahvistettu.

Vuorovaikutus

Bentsodiatsepiinit ovat vuorovaikutuksessa useiden lääkeryhmien kanssa, joita käytetään sekä leikkauksissa että taustalla olevien ja samanaikaisten sairauksien hoidossa.

Suotuisat yhdistelmät

Bentsodiatsepiinien ja muiden anestesialääkkeiden yhteiskäyttö on erittäin hyödyllistä, koska niiden synergistinen vaikutus mahdollistaa kunkin lääkkeen määrän pienentämisen erikseen ja siten niiden sivuvaikutusten vähentämisen. Lisäksi kalliiden lääkkeiden kustannuksissa voidaan säästää merkittävästi anestesian laatua heikentämättä.

Usein diatsepaamin käyttö esilääkityksenä ei anna toivottua vaikutusta. Siksi on suositeltavaa yhdistää se muihin lääkkeisiin. Esilääkityksen laatu määrää pitkälti annettujen induktiolääkkeiden määrän ja siten sivuvaikutusten todennäköisyyden.

Bentsodiatsepiinit vähentävät opioidien, barbituraattien ja propofolin tarvetta. Ne neutraloivat ketamiinin (psykomimeetti), gammahydroksivoihapon (GHB) ja etomidaatin (myoklonus) haittavaikutuksia. Kaikki tämä toimii perustana näiden lääkkeiden rationaalisten yhdistelmien käytölle johtumisen estämiseksi. Anestesian ylläpitovaiheessa tällaiset yhdistelmät parantavat anestesian vakautta ja lyhentävät myös heräämisaikaa. Midatsolaami vähentää haihtuvien anesteettien (erityisesti halotaanin) MAK-arvoa.

[ 60 ], [ 61 ]

Yhdistelmät, jotka vaativat erityistä huomiota

Bentsodiatsepiinien rauhoittava-hypnoottinen vaikutus voimistuu, jos niitä käytetään samanaikaisesti keskushermostoa lamaavien lääkkeiden (muut unilääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, kouristuslääkkeet, neuroleptit, masennuslääkkeet) kanssa. Narkoottiset kipulääkkeet ja alkoholi lisäävät lisäksi hengityksen ja verenkierron lamautumista (OPSS:n ja verenpaineen lasku on voimakkaampaa).

Useimpien bentsodiatsepiinien ja niiden aktiivisten metaboliittien eliminaatiota hidastavat jotkut maksaentsyymien estäjät (erytromysiini, simetidiini, omepratsoli, verapamiili, diltiatseemi, itrakonatsoli, ketokonatsoli, flukonatsoli). Simetidiini ei muuta midatsolaamin metaboliaa, eivätkä muut samaan ryhmään kuuluvat lääkkeet (esim. ranitidiini, nitrendipiini) tai siklosporiini estä sytokromi P450 -isoentsyymien aktiivisuutta. Natriumvalproaatti syrjäyttää midatsolaamin sitoutumispisteestä plasman proteiineihin ja voi siten tehostaa sen vaikutuksia. Analeptit, psykostimulantit ja rifampisiini voivat vähentää diatsepaamin aktiivisuutta kiihdyttämällä sen metaboliaa. Skopolamiini lisää sedaatiota ja aiheuttaa hallusinaatioita yhdistettynä loratsepaamiin.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Ei-toivotut yhdistelmät

Diatsepaamia ei saa sekoittaa ruiskussa muiden lääkkeiden kanssa (se muodostaa sakkaa). Samasta syystä midatsolaami ei ole yhteensopiva emäksisten liuosten kanssa.

Varoitukset

Bentsodiatsepiinien laajoista turvallisuusmarginaaleista huolimatta tiettyjä varotoimia on noudatettava seuraavien tekijöiden suhteen:

• Ikä. Iäkkäiden potilaiden herkkyys bentsodiatsepiineille, kuten useimmille muillekin lääkkeille, on suurempi kuin nuorilla potilailla. Tämä selittyy keskushermostoreseptorien suuremmalla herkkyydellä, ikään liittyvillä muutoksilla bentsodiatsepiinien farmakokinetiikassa (muutokset proteiineihin sitoutumisessa, vähentynyt maksan verenvirtaus, metabolia ja eritys). Siksi bentsodiatsepiinien annoksia esilääkityksenä ja anestesiassa tulisi pienentää merkittävästi. Ikään liittyvillä muutoksilla on vähemmän vaikutusta glukuronidaatioon kuin bentsodiatsepiinien metabolian oksidatiiviseen reittiin. Siksi iäkkäillä potilailla on edullista käyttää midatsolaamia ja loratsepaamia, jotka glukuronidoituvat maksassa, eikä diatsepaamia, joka metaboloituu oksidoitumalla. Esilääkitystä määrättäessä on tärkeää ottaa huomioon, että midatsolaami voi iäkkäillä potilailla aiheuttaa nopeasti hengityslamaa;
• intervention kesto. Bentsodiatsepiinien erilainen vaikutusaika viittaa erilaiseen lähestymistapaan niiden valinnassa lyhytaikaisissa interventioissa (midatsolaamin suosiminen, erityisesti diagnostisissa toimenpiteissä) ja ilmeisen pitkissä leikkauksissa (kaikki bentsodiatsepiinit), mukaan lukien odotettavissa oleva pitkittynyt keuhkojen keinotekoinen ventilaatio (ALV);
• samanaikaiset hengityselinsairaudet. Hengityslama on voimakkaampaa ja kestoltaan voimakkaampaa määrättäessä bentsodiatsepiineja keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille, erityisesti käytettäessä yhdessä opioidien kanssa. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä bentsodiatsepiineja osana esilääkitystä uniapneaoireyhtymää sairastaville potilaille.
• samanaikaiset maksasairaudet. Koska bentsodiatsepiinit biotransformoituvat lähes kokonaan maksassa, mikrosomaalisten entsyymijärjestelmien vaikea vajaatoiminta ja maksan verenkierron heikkeneminen (esim. kirroosissa) hidastavat lääkkeen metaboliaa (hapettuminen, mutta ei glukuronidaatio). Lisäksi bentsodiatsepiinien vapaan fraktion osuus plasmassa ja lääkkeen jakautumistilavuus kasvavat. Diatsepaamin puoliintumisaika (T1/2) voi nousta viisinkertaiseksi. Bentsodiatsepiinien rauhoittava vaikutus on pääasiassa voimistunut ja pitkittynyt. On myös otettava huomioon, että jos bentsodiatsepiinien kerta-annosteluun ei liity merkittäviä muutoksia farmakokinetiikassa, niin toistuvilla annoksilla tai pitkittyneellä infuusiolla nämä farmakokineettiset muutokset voivat ilmetä kliinisesti. Potilailla, jotka väärinkäyttävät alkoholia ja huumeita, voi kehittyä toleranssi bentsodiatsepiineille ja paradoksaalisia kiihtyneisyysreaktioita. Päihtyneillä henkilöillä lääkkeen vaikutus todennäköisimmin voimistuu;
• Munuaissairaudet, joihin liittyy hyperproteinuriaa, lisäävät bentsodiatsepiinien vapaata fraktiota ja voivat siten voimistaa niiden vaikutusta. Tämä on perusta lääkeannoksen titraamiselle halutun vaikutuksen saavuttamiseksi. Munuaisten vajaatoiminnassa bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyttö johtaa yleensä lääkkeen ja niiden aktiivisten metaboliittien kertymiseen. Siksi sedaation keston pidentyessä annettua kokonaisannosta tulee pienentää ja annostusohjelmaa muuttaa. Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta midatsolaamin puoliintumisaikaan (T1/2), jakautumistilavuuteen eikä munuaispuhdistumaan.
• kivunlievitys synnytyksen aikana, vaikutukset sikiöön. Midatsolaami ja flunitrasepaami läpäisevät istukan ja niitä esiintyy myös pieninä määrinä rintamaidossa. Siksi niiden käyttöä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana eikä suurina annoksina synnytyksen ja imetyksen aikana ei suositella.
• kallonsisäinen patologia. Bentsodiatsepiinien vaikutuksen alaisena ilmenevä hengityslama ja hyperkapnian kehittyminen johtavat aivoverisuonten laajenemiseen ja kallonsisäisen paineen nousuun, mitä ei suositella potilaille, joilla on kallonsisäistä tilaa miehittäviä vaurioita;
• avohoidon anestesia.

Kun bentsodiatsepiineja käytetään anestesiaan avohoidossa, turvallisen kotiuttamisen kriteerit on arvioitava huolellisesti ja potilaita on kehotettava pidättäytymään ajamisesta.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]