Bentsodiatsepiinit

Termi "bentsodiatsepiinit" heijastaa kemiallisen identiteetin lääkeaineita, joilla 5-aryyli-1,4-bentsodiatsepiini rakenne, joka oli seurausta yhdistetään bentseenirenkaaseen seitsemän-jäsenisen diatsepiini. Lääketieteessä erilaiset bentsodiatsepiinit ovat levinneet laajaan käyttöön. Hyvin tutkittu ja yleisimmin käytetty anestesiologian tarpeisiin kaikissa maissa ovat kolme lääkettä: midatsolaami, diatsepaami ja loratsepaami.

[1], [2], [3], [4], [5],

Bentsodiatsepiinit: paikka hoidossa

Kliinisissä anestesia- ja tehohoidon bentsodiatsepiineja käytetään sedaation, nukutuksen, sen ylläpitäminen varten sedaation suoritettaessa tukitoimien alue- ja paikallispuudutuksessa aikana eri diagnostisten toimenpiteiden (esim tähystys, suonensisäiset leikkaus), sedaatioon ICU.

Bentsodiatsepiinipedagementin osana barbituraatit ja psykoosilääkkeet käytännössä poistettiin harvojen haittavaikutusten vuoksi. Tätä varten lääkitys annetaan suullisesti. Midatsolaami erottaa mahdollisuutensa tai tarkoituksensa tai nimensä rektaalisesti (etu lapsille); Sen lisäksi, että sen tabletin muoto, mutta myös injektioliuos, voidaan antaa myös sisäisesti. Anxiolyyttiset ja sedatiiviset vaikutukset ovat voimakkaimpia ja esiintyvät nopeammin midatsolaamin käytön yhteydessä. Loratsepaamissa vaikutusten kehittyminen tapahtuu hitaammin. On huomattava, että 10 mg diatsepaamia vastaa 1 - 2 mg loratsepaamia tai 3-5 mg midatsolaamia.

Bentsodiatsepiinien laaja käyttö todettiin tarjoavan sedaatiota tietoisuuden säilyttämiseksi alueellisen ja paikallisen anestesian aikana. Samalla niiden toivottavat ominaisuudet ovat anksiolyysi, amnesia ja kouristuskynnyksen lisääntyminen paikallispuudutteille. Bentsodiatsepiineja tulee antaa titrauksella, kunnes saavutetaan riittävä sedaatio tai dysartria. Tämä saavutetaan syöttämällä kuormitusannos, jota seuraa toistuva bolusinjektio tai jatkuva infuusio. Ei aina aina ole yhteyttä bentsodiatsepiinien aiheuttaman sedaation ja amnesian (herätyksen ja muistihäiriöiden näkyvyyden) välillä. Mutta amnesian kesto on erityisen arvaamatonta käytettäessä loratsepaamia.

Yleensä muiden sedatiivisten hypnoottisten lääkkeiden joukossa bentsodiatsepiinit tarjoavat parasta sedaatiota ja amnesiaa.

ICU: ssa käytetään bentsodiatsepiineja sedaation aikaansaamiseksi säilyneen tietoisuuden sekä syvän sedaation avulla, jotta potilaan hengitys synkronoituu hengityssuojaimen kanssa ICU: ssa. Lisäksi bentsodiatsepiineja käytetään ehkäisemään ja pysäyttämään kouristuksia ja hermostuneita tiloja.

Vaikutuksen nopea kehitys, laskimoon liittyvien komplikaatioiden puuttuminen tekevät midatsolaamin mieluummin muille bentsodiatsepiineille yleisen anestesian induktioon. Nukkumisnopeuden takia midatsolaami on kuitenkin alhaisempi kuin muiden ryhmien, kuten tiopentaalisen natriumin ja propofolin, unilääkkeet. Bentsodiatsepiinien toiminta-nopeuteen vaikuttavat käytetty annos, antotapa, ennaltaehkäisyn laatu, ikä ja yleinen fyysinen tila sekä yhdistelmä muiden lääkkeiden kanssa. Tyypillisesti induktioannos pienenee 20%: lla tai enemmän yli 55-vuotiailla potilailla ja potilailla, joilla on suurta riski komplikaatioille (III asteen ASA (American Association of Anaesthesiologists) ja edellä). Kahden tai useamman anesteettisen aineen järkevä yhdistelmä (yhteisinduktio) vähentää kunkin annettavan lääkkeen määrää. Lyhytaikaisten toimenpiteiden tapauksessa bentsodiatsepiinien induktiosädosten antaminen ei ole täysin perusteltua. Tämä pidentää heräämisaikaa.

Bentsodiatsepiinit kykenevät monissa tapauksissa suojaamaan aivoa hypoksiaan ja niitä käytetään kriittisissä olosuhteissa. Suurin tehokkuus tässä tapauksessa osoittaa midatsolaamia, vaikka se on huonompi kuin barbituraattien.

Benzodiazeninovyh antagonisti Flumatseniilin reseptoreita käytetään anestesian käytännössä hoitotarkoituksiin - eliminoimaan bentsodiatsepiinin reseptorin agonistien jälkeen kirurgisten ja diagnostisissa menetelmissä. Samalla se poistaa aktiivisesti unta, sedaatiota ja hengityslamaa, eikä amnesia. Lääkitys annetaan iv-titrausmenetelmässä, kunnes haluttu vaikutus saavutetaan. On tärkeää harkita, että suurempia annoksia vaaditaan voimakkaammille bentsodiatsepiineille. Lisäksi pitkävaikutteisten bentsodiatsepiinien toistumisen todennäköisyyden takia voidaan vaatia flumatseniilin toistuvia annoksia tai infuusion antamista. Flumatseniilin käyttö DB: n vaikutusten neutraloimiseksi ei anna mahdollisuutta antaa potilaita ajamaan ajoneuvoa.

Toinen flumatseniilin käyttö on diagnostinen. Se otetaan käyttöön mahdollisen bentsodiatsepiinimyrkytyksen erilaistumiseen. Tässä tapauksessa, jos sedaation asteen väheneminen ei tapahdu, todennäköisimmin muut syyt CNS-masennukseen.

Pitkäaikainen sedaatio bentsodiatsepiineilla voi käyttää flumatseniiliä "diagnostisen ikkunan" luomiseen.

[6], [7], [8], [9]

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Bentsodiatsepiineilla on monia ominaisuuksia, jotka ovat toivottavia anestesiologeille. CNS tasolla, niillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, jotka ovat erittäin tärkeitä rauhoittavat anksiolyyttiset (vähentää ahdistusta), hypnoottinen, antikonvulsiivinen, lihasrelaksantti ja muistinmenetystä (anterogradista muistinmenetys).

Kaikki heidän farmakologiset vaikutukset bentsodiatsepiinien näyttely helpottamalla GABAn - tärkein estävä välittäjäaine keskushermostossa, tasapainottaa aktivoiva vaikutus välittäjäaineiden. Löytö 1970 bentsodiatsepiini-reseptorin selittyy pitkälti vaikutusmekanismi bentsodiatsepiinien keskushermostoon järjestelmä. Yksi kaksi GABA - pentametrichesky GABAA-reseptorin kompleksi on suuri makromolekyyli ja sisältää proteiinin alayksikön (alfa, beeta ja gamma), jotka sisältävät eri ligandia GABAlle, bentsodiatsepiinit, barbituraatit, alkoholi. Useita samanlaisia alayksiköitä (kuusi eri a, neljä beeta ja kolme gammaa), joilla oli erilainen kyky muodostaa kloridikanava. Rakenne-reseptorien eri alueilla CNS voi olla erilainen (esim., Alfa- 1, beeta ja gamma 2 tai alfa3, beta1 ja gamma2), joka määrittää eri farmakologisia ominaisuuksia. Affiniteetilla DB: hen, reseptorilla tulisi olla y2-alayksikkö. GABAA-reseptorin ja nikotiinisten asetyylikoliinireseptorin välillä on selvä rakenteellinen vastaavuus.

Sitoutumalla tiettyihin kohtiin GABAA-reseptorikompleksin sijaitsee kalvon efektorin neuroni subsynaptic, bentsodiatsepiinit tehostaa viestintää, jossa GABA-reseptoriin, mikä lisää väylien avaaminen kloori-ioneja. Kloridi-ionien lisääntynyt tunkeutuminen soluun johtaa postsynaptisen membraanin hyperpolarisointiin ja hermosolujen stabiilisuuteen herätteeksi. Toisin kuin barbiturateilla, jotka lisäävät ionikanavien avaamisen kestoa, bentsodiatsepiinit lisäävät niiden avautumistiheyttä.

Bentsodiatsepiinien vaikutus riippuu pitkälti lääkkeen käytetystä annoksesta. Järjestyksen esiintyminen Keski vaikutukset seuraavasti: antikonvulsiivinen vaikutus, anksiolyyttinen, kevyt sedaatio, lasku keskittymiskyky, henkisen esto, muistinmenetys, syvä sedaatio, rentoutuminen, nukkua. Oletetaan, että bentsodiatsepiinin reseptorin sitoutumista 20% tarjoaa anksiolyysiin, 30-50% talteenotto-reseptorin mukana sedaatio ja tajunnan menetys stimulaatiota varten tarvitaan> 60% reseptoriin. Ehkä eroja bentsodiatsepiinien vaikutuksista keskushermostoon liittyy erilaisiin reseptorialatyyppeihin ja / tai erilaisiin miehitettyihin reseptoreihin.

Ei ole poissuljettua, että anksiolyyttinen, antikonvulsiivinen ja lihasrelaksantti vaikutukset toteutuvat GABAA-reseptoriin, ja hypnoottinen vaikutus tapahtuu muutoksia kalsiumionin virtauksen kautta jännitteestä riippuva kanavia. Sleep on lähellä fysiologisia ominaisuuksia, joilla on tyypilliset EEG-vaiheet.

Tihein bentsodiatsepiini-reseptorin edustettuina aivokuoressa, hypotalamus, pikkuaivot, hippokampus, hajukäämissä, substantia nigra ja alemman kyhmyn; pienempi tiheys löydettiin striatumissa, aivorungon alaosassa ja selkäydinnesteessä. Aste modulaation GABA-reseptoriin rajoitettu (niin kutsuttu "rajoittavaa vaikutusta" bentsodiatsepiinit CNS-depression), joka määrittelee suhteellisen korkea turvallisuus tietokanta sovellus. GABA-reseptorien pääasiallinen lokalisointi keskushermostossa määrittää lääkkeiden minimaaliset vaikutukset sen rajojen ulkopuolella (vähäiset verenkierron vaikutukset).

Bentso-diatsepiinireseptoriin vaikuttavia ligandeja on kolme tyyppiä: agonisteja, antagonisteja ja käänteisagonisteja. Agonistien toiminta (esim. Diatsepaami) on kuvattu edellä. Agonistit ja antagonistit sitovat samoja (tai limittäisiä) alueita reseptorista, muodostaen erilaisia reversiibeliä linkkejä sen kanssa. Antagonistit (esim. Flumatseniili) käyttävät reseptoria, mutta niillä ei ole luontaista aktiivisuutta ja siksi estävät sekä agonistien että käänteisagonistien toimintaa. Käänteiset agonistit (esim. Beeta-karboliinit) vähentävät GABA: n inhiboivaa vaikutusta, mikä johtaa ahdistuneisuuteen ja kouristuksiin. Myös endogeenisiä agonisteja, joilla on bentsodiatsepiinimäisiä ominaisuuksia.

Bentsodiatsepiinit vaihtelevat tehokkuudessa kunkin farmakologisen toiminnan, riippuen affiniteetti, stereospesifisyys ja intensiteetti reseptoriin sitoutumisen. Vahvuus ligandin määräytyy sen affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoriin ja vaikutuksen kesto - nopeudella poiston lääkkeen reseptorin nojalla hänen hypnoottinen bentsodiatsepiinien seuraavassa järjestyksessä, loratsepaami> midatsolaamin> flunitratsepaami> diatsepaami.

Useimmilla bentsodiatsepiineilla, toisin kuin kaikilla muilla rauhoittavilla ja hypnoottisilla lääkkeillä, on spesifinen reseptoriantagonisti, flumatseniili. Se kuuluu imidobentsodiatsepiinien ryhmään. Rakenteellinen samankaltaisuus bentsodiatsepiinien kanssa flumatseniilin fenyyliryhmä korvataan karbonyyliryhmällä.

Kilpailevana antagonistina flumatseniili ei syrjäytä agonistia reseptorista, vaan vie reseptorin, kun agonisti erotetaan siitä. Koska reseptoriin sitoutuva ligandi kestää muutaman sekunnin, reseptori sitoutuu dynaamisesti agonistiin tai antagonistiin. Reseptori vie kyseisen ligandin, jolla on suurempi affiniteetti reseptoriin ja jonka pitoisuus on suurempi. Flumatseniilin affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoriin on erittäin korkea ja se on suurempi kuin agonistien, erityisesti diatsepaamin. Lääkkeen pitoisuus reseptorivyöhykkeessä määritetään käytetyllä annoksella ja nopeudella, jolla se poistetaan.

Vaikutukset aivojen verenkiertoon

MC: n väheneminen, metabolinen PMOa ja kallonsisäisen paineen aleneminen riippuvat bentsodiatsepiinin annoksesta ja huonompi kuin barbituraatit. Huolimatta PaCO2: n lievästä kasvusta, bentsodiatsepiinit induktiossa antavat MC: n vähenemisen, mutta MC: n ja PMO2: n suhde ei muutu.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Electroencephalographic kuva

Bentsodiatsepiinipuudutuksen sähköisenherkologisen kuvan tunnusmerkki on rytmisen beeta-aktiivisuuden ilmaantuminen. Ei ole havaittavissa bentsodiatsepiinien vaikutuksia EEG: hen. Toisin kuin barbiturateilla ja propofolilla, midatsolaami ei aiheuta isoelektristä EEG: tä.

Kun DB otetaan käyttöön, aivokuoren SSVP: n amplitudi pienenee, varhaisen potentiaalin latenssi lyhenee ja huippuvarmuus pidentyy. Midatsolaami vähentää myös aivojen keskivälien SVP: iden huippuamplitudiaa. Muita bentsodiatsepiinianestesialyysin perusteita ovat BIS: n ja AAI ™ ARX -indeksin rekisteröinti (parannettu SVP-hoidon versio).

Harvinaisissa tapauksissa bentsodiatsepiinit aiheuttavat pahoinvointia ja oksentelua. Jotkut tekijät ovat antaneet heille jotain, antiemeettinen vaikutus on pieni, ja se johtuu todennäköisemmin sedaatiovaikutuksesta.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Bentsodiatsepiinien eristetyssä käytössä on kohtalainen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään. Ja terveillä koehenkilöillä ja sydänsairauspotilailla hemodynamiikan pääasialliset muutokset ovat vähäinen BP: n väheneminen OPSS: n vähenemisen vuoksi. Syke, syke ja kammion täyttöpaine vaihtelevat pienemmässä määrin.

Lisäksi lääkeaineen tasapainopitoisuuden saavuttamisen jälkeen plasmassa ei vähennetä verenpaineen laskua. Oletetaan, että tällainen suhteellisen lievä vaikutus hemodynamiikkaan liittyy suojaavien refleksimekanismien säilymiseen, vaikka baroreflex muuttuu. Vaikutus verenpaineeseen riippuu lääkkeen annoksesta ja on voimakkainta midatsolaamissa. Mutta jopa suurilla annoksilla ja sydänsairauspotilailla hypotensio ei ole liiallinen. Pre- ja afterload-hoidon vähentäminen potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta bentsodiatsepiini voi jopa lisätä CB: tä.

Tilanne muuttuu bentsodiatsepiinien yhdistelmällä opioidien kanssa. Tällöin verenpaineen aleneminen on merkitsevämpää kuin jokaiselle lääkkeelle, mikä johtuu huomattavasta lisävaikutuksesta. Ei ole suljettu pois, että tällainen synergia johtuu sympaattisen hermoston sävyn vähenemisestä. Hemodynamiikan merkittävämpää sortoa on havaittu hypovolemiapotilailla.

Bentsodiatsepiineilla on pieniä kipua lievittäviä ominaisuuksia eikä estetä reaktioita traumaattisiin manipulointeihin, erityisesti henkitorven intubointiin. Sopivin näissä vaiheissa on opioidien lisäkäyttö.

Vaikutus hengityselimiin

Bentsodiatsepiineilla on keskeinen vaikutus hengitykseen, ja kuten useimmat intravenoosiset anesteetit, lisäävät hiilidioksidin kynnystasoa hengityselinten stimuloimiseksi. Tuloksena on hengitystilavuuden (DO) väheneminen ja hengityksen vähäinen tilavuus (MOD). Hengityslamahäiriön kehitysaste ja sen ilmaisuaste ovat korkeammat midatsolaamissa. Lisäksi lääkkeen nopeampi antaminen johtaa hengityslamaa nopeampaan kehitykseen. Hengityslama on voimakkaampaa ja kestää kauemmin potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti. Loratsepaami vähemmän kuin midatsolaami ja diatsepaami, hengityslama, mutta yhdessä opioidien kaikki bentsodiatsepiinien saavat aikaan synergistisen inhiboiva vaikutus hengityselimiä. Bentsodiatsepiinit estävät ylemmän hengitysteiden nielemisrefleksia ja refleksia. Kuten muutkin unilääkkeet, bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa hengityksen pysähtymistä. Apnean todennäköisyys riippuu käytettävän bentsodiatsepiinin annosta ja yhdistelmää muiden lääkkeiden kanssa (opioidit). Lisäksi hengityslaman taajuus ja vakavuus lisääntyvät heikentävillä sairauksilla ja seniilipotilailla. On osoitettu, että midatsolaamin ja paikallisten anesteettien hengittäminen on vähäistä synergististä vaikutusta subarachanoidisesti.

Vaikutus ruoansulatuskanavaan

Bentsodiatsepiinit eivät vaikuta haitallisesti ruoansulatuskanavaan, ml. Kun sitä annetaan suun kautta ja rektaalisesti (midatsolaami). Ne eivät aiheuta maksan entsyymien induktiota.

Mahalaukun mehutiivisen yöerityksen väheneminen ja suolen liikkuvuuden väheneminen diatsepaamin ja midatsolaamin taustalla ovat osoittaneet, mutta nämä ilmentymät ovat todennäköisesti pitkittyneitä lääkkeitä. Harvinaisissa tapauksissa, kun otat bentsodiatsepiinia sisään, pahoinvointia, oksentelua, kuivumista, suun kuivumista voidaan havaita.

[28], [29], [30], [31], [32]

Vaikutus endokriiniseen vasteeseen

On näyttöä siitä, että bentsodiatsepiinit vähentävät katekoliamiinien määrää (kortisoli). Tämä ominaisuus ei ole sama kaikille bentsodiatsepiineille. Uskotaan, että lisääntynyt kyky alpratsolaamin erityksen suppressoimiseksi adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) ja kortisolin edistää sen merkitty tehoa masennustilojen oireyhtymissä.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Vaikutus hermo-lihaslähetykseen

Bentsodiatsepiineilla ei ole suoraa vaikutusta hermo-lihaslähetykseen. Niiden levottomuusvaikutus suoritetaan selkäytimen interkalaaristen hermosolujen tasolla, ei reuna-alueella. Bentsodiatsepiinilla indusoidun mietoonlievityksen vakavuus ei kuitenkaan riitä tekemään kirurgisia toimenpiteitä. Bentsodiatsepiinit eivät määritä rentoutusaineiden annostelutapaa, vaikka ne voivat jossain määrin tehostaa niiden toimintaa. Eläinkokeissa suuret bentsodiatsepiiniannokset vaimentivat impulsseja neuromuskulaarisessa liitoksessa.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Muut vaikutukset

Bentsodiatsepiinit lisäävät primaarista kouristuskynnystä (tärkeitä paikallisten anestesialääkkeiden käytössä) ja pystyvät suojaamaan aivoa hypoksiaan jossain määrin.

Toleranssi

Pitkäaikainen bentsodiatsepiinien anto vähentää niiden tehokkuutta. Suvaitsevaisuuden kehittämismekanismia ei täysin ymmärretä, mutta oletetaan, että pitkäaikainen altistuminen bentsodiatsepiineille aiheuttaa GABAA-reseptorin sitoutumisen vähenemisen. Tämä selittää tarpeen bentsodiatsepiinien suurempien annosten anestesoi- miseksi potilaita, jotka ovat ottaneet heidät pitkään.

Ilmaistunut bentso- diepipeenipitoisuus on tyypillinen huumeriippuvaisille. Sen voidaan odottaa ilmenevän palovammoja sairastavilla potilailla, jotka usein joutuvat anestesiaksi. Yleensä bentsodiatsepiinien toleranssi on vähemmän todennäköistä kuin barbituraatit.

Farmakokinetiikkaa

Eliminaation keston mukaan bentsodiatsepiinit jaetaan 3 ryhmään. Lääkkeiden, joilla on pitkä T1 / 2 (> 24 tuntia) ovat klooridiatsepoksidi, diatsepaami, medatsepaami, nitratsepaami, fenatsepaami, fluratsepaami, alpratsolaami. Keskimääräinen pituus poistaminen (T1 / 2 (3 5-24 tuntia) ovat oksatsepaami, loratsepaami, flunitratsepaami. Lyhin T1 / 2 (<5 tuntia) on midatsolaami, triatsolaami ja tematsepaami.

Bentsodiatsepiineja voidaan antaa suun kautta, rektaalisesti, IM tai IV.

Kaikki bentsodiatsepiinit ovat rasvaliukoisia yhdisteitä. Kun annetaan tabletin muotoa, ne ovat hyvin ja täysin imeytyneitä, pääasiassa pohjukaissuolessa. Niiden biologinen hyötyosuus on 70-90%. Injektion muodossa oleva midatsolaami imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta nieltynä, mikä on tärkeätä lasten käytännössä. Midatsolaami imeytyy nopeasti ja annetaan rektaalisesti ja saavuttaa maksimaalisen plasman pitoisuuden 30 minuutin kuluessa. Sen biologinen hyötyosuus tässä antotavassa lähestyy 50%.

Lukuun ottamatta loratsepaami, ja midatsolaamin bentsodiatsepiinin imeytyvyys lihaskudoksen ja epätasaista ja epätäydellistä, koska tarvetta käyttää liuotinta, joka liittyy kehittämiseen paikalliset reaktiot / m.

Anestesiologian ja tehohoidon käytännössä bentsodiatsepiinin laskimonsisäinen antaminen on edullista. Diazepam ja loratsepaami vedessä ovat liukenemattomia. Liuottimena käytetään propyleeniglykolia, joka vastaa paikallisista reaktioista, kun lääke annetaan. Midatsolaamin imidatsolirengas antaa sen stabiilisuuden liuoksessa, nopeassa aineenvaihdunnassa, suurimman rasvaliukoisuuden ja liukoisuuden veteen matalassa pH: ssa. Midatsolaami on erityisesti valmistettu happopuskurissa, jonka pH on 3,5, Paljastaminen imidatsolirenkaan riippuu pH: pH: ssa 4 (fysiologinen arvo), rengas sulkeutuu ja tulee rasvaliukoisten lääkkeiden. Midatsolaamin vesiliukoisuus ei vaadi orgaanisen liuottimen käyttöä, mikä aiheuttaa kipua, kun IV: tä ruiskutetaan ja estää imeytymistä IM-injektiona. Systeemisessa verenkierrossa bentsodiatsepiinit, flumatseniiliä lukuun ottamatta, liittyvät voimakkaasti plasman proteiineihin (80 - 99%). Bentsodiatsepiinimolekyylit ovat suhteellisen pieniä ja suuren rasvan liukoisuus fysiologisessa pH-arvossa. Tämä selittää melko suuren jakautumistilavuuden ja niiden nopean vaikutuksen keskushermostoon. Suurin lääkeaineen (Cmax) saavutetaan verenkierrosta jälkeen 1-2 tuntia. Koska suurempi liukoisuus rasvojen kanssa / on midatsolaami ja diatsepaami on nopeampi vaikutuksen alkaminen kuin loratsepaami. Mutta midatsolaamin tasapainokonsentraation määräytymisnopeus aivojen efektorialueella on merkittävästi huonompi kuin tiopentaalisen natriumin ja propofolin taso. Bentsodiatsepiinin yhden bolusannoksen alkaminen ja kesto riippuvat niiden liukoisuudesta rasvoissa.

Toimen kaltainen vaikutus vaikutuksen kestoon liittyy myös rasvaliukoisuuteen ja lääkeainepitoisuuteen plasmassa. Bentsodiatsepiinin sitoutuminen plasman proteiineihin samanaikaisesti niiden liukoisuuden kanssa rasvoissa, so. Runsas liukoisuus kasvattaa sitoutumista proteiineihin. Suuri sitoutumisaste proteiineihin rajoittaa hemodialyysin tehokkuutta diatsepaamin yliannostuksessa.

Pitkäaikainen T1 / 2 diatsepaamin eliminoitumisvaiheessa johtuu suuresta jakautumistilavuudesta ja hitaasta ekstraktiosta maksassa. Alempi verrattuna diatsepaami T1 / 2-beeta-loratsepaamiin sen alemman rasvaliukoisuuden ja pienemmän jakautumistilavuuden vuoksi. Huolimatta rasvaisesta liukoisuudesta ja suuresta jakautumistilavuudesta midatsolaamilla on lyhin T1 / 2-beeta sen jälkeen se uutetaan maksalla enemmän kuin muut bentsodiatsepiinit.

T1 / 2-bentsodiatsepiini lapsilla (imeväiset lukuun ottamatta) on jonkin verran lyhyempi. Iäkkäillä potilailla ja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (mukaan lukien ruuhkautuminen), T1 / 2 voi merkittävästi lisääntyä. Erityisen merkittävää T1 / 2-kasvu (jopa 6-kertainen midatsolaamiin verrattuna) suurilla bentsodiatsepiinipitoisuuksilla, jotka on muodostettu jatkuvalla infuusiona sedaatioon. Jakautumistilavuus kasvaa ylipainoisilla potilailla.

IR: n alussa plasmassa bentsodiatsepiinin pitoisuus pienenee ja loppumäärän jälkeen lisääntyy. Tällaiset muutokset liittyvät laitteen nesteen koostumuksen uudelleenjakoon laitteesta kudokseen, muutos lääkeaineen ei-proteiiniin sitoutuneen fraktion fraktiossa. Tuloksena T1 / 2-bentsodiatsepiiniä menettelyn jälkeen IR: tä laajennetaan.

Bentsodiatsepiinien poistaminen riippuu suurelta osin maksan biotransformaation nopeudesta. Bentsodiatsepiinit metaboloituvat kaksi tärkeimmästä reitistä: mikrosomaalisen hapetus (N-dealkylaatio, alifaattinen hydroksylaatio, tai) tai sitoutumista (konjugaatio) muodostamaan vesiliukoista glukuronidia. Vallitsevana yksi biotransformaatioreittejä on kliinisesti tärkeä, koska oksidatiivisen prosesseja voi vaihdella ulkoisten tekijöiden (esim., Ikä, maksasairaudet, vaikutus muiden lääkkeiden), ja konjugointi näiden tekijöiden on vähemmän riippuvainen.

Imidatsolirenkaan läsnäolon vuoksi midatsolaami hapetuu nopeammin kuin toisilla ja sillä on merkittävämpi maksaetäisyys verrattuna diatsepaamiin. Iä pienenee ja tupakointi lisää diatsepaamin maksan puhdistumista. Midatsolaamissa nämä tekijät eivät ole merkittäviä, mutta sen puhdistuma lisääntyy alkoholin väärinkäytöllä. Hapettavat entsyymit (esim. Simetidiini) vähentävät vaikutukset vähentävät diatsepaamin puhdistumista, mutta eivät vaikuta loratsepaamin muuttamiseen. Midatsolaamin maksan vajaatoiminta on 5 kertaa suurempi kuin loratsepaamin ja 10 kertaa suurempi kuin diatsepaami. Fentanyyli estää midatsolaamin maksan puhdistumista; sen aineenvaihdunta liittyy myös sytokromi P450 -isoentsyymien osallistumiseen. On syytä muistaa, että monet tekijät vaikuttavat entsyymien aktiivisuuteen, mukaan lukien. Hypoksia, tulehduksen välittäjiä, joten midatsolaamin eliminoituminen ICU: n potilailla muuttuu huonosti ennustettavaksi. On myös tietoja bentsodiatsepiinin metabolian geneettisistä rotumääriin liittyvistä ominaisuuksista, erityisesti diatsepaamin maksaentsyymien vähenemisestä aasiineissa.

Bentsodiatsepiinien metaboliitilla on erilainen farmakologinen vaikutus ja se voi aiheuttaa pitkäaikaista vaikutusta pitkään käytössä. Loratsepaami muodostaa viisi metaboliittia, joista vain päämies sitoutuu glukuronidiin, ei ole metaboliittisesti aktiivinen ja erittyy nopeasti virtsaan. Diazepamilla on kolme aktiivista metaboliittia: desmetyylidatsepaami, oksatsepaami ja tematsepam. Desmetyylidatsepaami metaboloituu merkittävästi pidempään kuin oksatsepaami ja tematsepam ja vain vähän alhaisempi kuin diatsepaamin teho. Hänen T1 / 2 on 80-100 tuntia, joten se määrittää diatsepaamin kokonaiskeston. Kun nautitaan jopa 90% diatsepaamia erittyy munuaisissa glukuronidien muodossa, jopa 10% - ulosteilla ja vain noin 2% erittyy virtsaan ennallaan. Flunitratsepaami hapetetaan kolmeen aktiiviseen aineenvaihduntaan, joista tärkein on demetyyliflunitratsepaami. Midatsolaami-alfa-hydroksimetyyli-imidatsolamin (alfa-hydroksimidatsolami) päämetaboliitilla on prekursorin 20-30%: n aktiivisuus. Se on nopeasti konjugoitu ja 60-80% erittyy virtsaan 24 tunnin kuluessa. Kaksi muuta metaboliittia esiintyy pieninä määrinä. Potilaiden, joilla on normaali munuaisten ja maksan toiminta, midatsolaamimetaboliittien merkitys on pieni.

Koska bentsodiatsepiinin pitoisuuden muutos veressä ei vastaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, annostelun infuusiomenetelmää tulisi ohjata kontekstiherkällä T1 / 2: llä. Kuvasta käy ilmi, että diatsepaamin kumulaatio on sellainen, että T1 / 2: n lyhyen infuusion jälkeen lisääntyy. Vaikutuksen lopettamisen aika voidaan arvioida suunnilleen vain midatsolaamin infuusiona.

Viime aikoina on tutkittu äskettäin kahden bentsodiatsepiinireseptorin agonistin - RO 48-6791 ja RO 48-8684 kliinisen käytön mahdollisuuksia, joilla on suuri jakautumistilavuus ja puhdistuma verrattuna midatsolaamiin. Siksi elpyminen anestesian jälkeen tapahtuu nopeammin (noin kaksi kertaa). Tällaisten lääkkeiden ulkonäkö tuo bentsodiatsepiineja lähemmäksi propofolia kehityksen ja toiminnan lopettamisen nopeudella. Kauempana tulevaisuudessa - bentsodiatsepiinien luominen, jotka nopeasti metaboloituvat veriesteraasilla.

Flumatseniilin bentsodiatsepiinireseptorien spesifinen antagonisti pystyy liukenemaan sekä rasvoissa että vedessä, mikä sallii sen vapautumisen vesipitoisena liuoksena. Ehkä suhteellisen pieni yhteys plasman proteiineihin edistää flumatseniilin nopeaa alkamista. Flumatseniilillä on lyhin T1 / 2 ja korkein puhdistuma. Tämä ominaisuus selittää mahdollisuutta farmakokinetiikkaa resedatsii suhteellisen korkea annos agonisti suurella T1 / 2- T1 / 2 lisää muuttuja lapset yli 1 vuosi (20-75 min), mutta yleensä lyhyempi kuin aikuisilla.

Flumatseniili metaboloituu melkein kokonaan maksassa. Aineenvaihdunnan yksityiskohtia ei ole tutkittu riittävästi. Uskotaan, että metaboliitit flumatseniilin (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya happo ja happo), jolloin muodostuu vastaava glukuronideiksi että erittyvät virtsaan. Flumatseniilin lopullista aineenvaihduntaa on myös farmakologisesti neutraalissa hiilihapossa. Flumatseniilin täydellinen puhdistuma lähestyy maksan verenkiertoa. Hänen aineenvaihdunta ja eliminaatio hidastuvat potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Bentsodiatsepiinireseptorien agonistit ja antagonistit eivät vaikuta toistensa farmakokinetiikkaan.

Riippuvuus bentsodiatsepiineista ja vieroitusoireista

Bentsodiatsepiinit, jopa terapeuttisissa annoksissa, voivat aiheuttaa riippuvuutta, mikä ilmenee fyysisten ja psyykkisten oireiden ilmaantuessa annoksen pienentämisen tai lääkkeen poiston jälkeen. Riippuvuuden oireita voi muodostua 6 kuukauden tai useamman tavallisesti määrätyn heikon bentsodiatsepiinin jälkeen. Riippuvuuden ja vieroitusoireiden vakavuus on huomattavasti huonompi kuin muiden psykotrooppisten lääkkeiden (esim. Opioidit ja barbituraatit).

Poistumisen oireita ilmaantuu yleensä ärtyneisyys, unettomuus, vapina, ruokahaluttomuus, hikoilu, sekavuus. Vetäytymisen oireyhtymän kesto vastaa lääkkeen T1 / 2 kestoa. Yleensä vieroitusoireet tulevat näkyviin 1-2 päivän sisällä lyhytaikaisesti ja 2-5 vuorokauden ajan (joskus jopa useita viikkoja) pitkävaikutteisille lääkkeille. Epilepsiapotilaissa bentsodiatsepiinin äkillinen lopettaminen voi johtaa kohtauksiin.

[56], [57], [58], [59]

Flumatseniilin farmakologiset vaikutukset

Flumatseniinilla on heikko farmakologinen vaikutus keskushermostoon. Se ei vaikuta EEG: hen ja aineenvaihduntaan aivoissa. Menetelmä bentsodiatsepiinin vaikutusten eliminoimiseksi muuttaa niiden alkamisjärjestystä. Bentsodiatsepiinin hypnoottinen ja rauhoittava vaikutus laskimonsisäisen antamisen jälkeen poistuu nopeasti (1-2 minuutin sisällä).

Flumatseniili ei aiheuta hengityslamaa, ei vaikuta verenkiertoon, vaikka suurilla annoksilla ja potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus. On erittäin tärkeää, että se ei aiheuta hyperdynamiikkaa (kuten naloksonia) eikä lisää katekoliamiinien määrää. Sen vaikutus bentsodiatsepiini-reseptoreihin selektiivisesti, joten se ei poista kivunlievitystä ja aiheuttamaa hengityslamaa opioidit, ei muuta MAC haihtuvien anestesia ei vaikuta Barbituraattien ja etanolia.

Vasta-aiheet bentsodiatsepiinien käyttöön

Vasta-aiheet bentsodiatsepiinien käyttöön ovat yksilöllinen intoleranssi tai yliherkkyys annosmuodon komponenteille, erityisesti propyleeniglykolille. Anestesiassa useimmat vasta-aiheet ovat suhteellisia. Ne ovat myasthenia gravis, vaikea maksan ja munuaisten vajaatoiminta, raskauden raskausvuosi, imetys, kulman sulkeminen glaukooma.

Vasta määränpäähän benzadiazeninovyh-reseptorin antagonisti on flumatseniilin yliherkkyys. Vaikka ei ole vakuuttavaa näyttöä esiintymisen vieroitusoireiden annettuna flumatseniilia ei pitäisi käyttää tilanteissa, joissa bentsodiatsepiineja käytetään mahdollisesti hengenvaarallinen tila (esim epilepsia, kallonsisäinen hypertensio, aivovammojen). Varovaisuutta tulisi käyttää tapauksissa sekoitettu yliannostuksen kun bentsodiatsepiinit "kansi" toksisia vaikutuksia muiden aineiden (esim., Syklinen masennuslääkkeet).

Flumatseniilin käyttö merkittävästi rajoittava tekijä on sen korkeat kustannukset. Lääkkeen saatavuus voi lisätä bentsodiatsepiinien käytön tiheyttä, vaikka se ei vaikuta niiden turvallisuuteen.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Toleranssi ja haittavaikutukset

Yleensä bentsodiatsepiinit ovat suhteellisen turvallisia lääkkeitä, esimerkiksi verrattuna barbituraatteihin. Midatsolaami on paras siedetty.

Bentsodiatsepiinien sivuvaikutusten taajuus ja vakavuus riippuvat käyttötarkoituksesta, käytön kestosta ja antotavasta. Vakaa vastaanotto, uneliaisuus ja väsymys ovat tyypillisiä. Kun bentsodiatsepiineja käytetään sedaatioon, anestesian induktioon tai ylläpitoon, ne voivat aiheuttaa hengityslamaa, merkittyä ja pitkittynyttä jälkeistä amnesiaa, sedaatiota. Nämä jäännösvaikutukset voidaan poistaa flumatseniilillä. Hengityksen masennus eliminoituu hengitystuki ja / tai flumatseniilin anto. Kierron heikkeneminen edellyttää harvoin erityistoimenpiteitä.

Diatsepaamin ja loratsepaamin merkittävät haittavaikutukset ovat laskimonsisäinen ärsytys ja viivästynyt tromboflebiitti, johon liittyy huumeiden huono vesiliukoisuus ja liuottimien käyttö. Samasta syystä veteen liukenemattomia bentsodiatsepiineja ei tule viedä valtimoon. Bentsodiatsepiinien paikallisen ärsyttävän vaikutuksen vakavuus on järjestetty seuraavassa järjestyksessä:

Diatsepaami> loratsepaami> flunitratsepaami> midatsolaami. Tämän haittavaikutuksen vakavuuden vähentämiseksi voi olla lääkeaineen riittävä laimennus, lääkeaineen syöttäminen suurten suonikohina tai lääkkeen antamisen nopeus. Diatsepaamin käyttöönotto rasva-emulsiona formulaatiossa vähentää myös sen ärsyttävää vaikutusta. Vakava intraarteraalinen anto (erityisesti flunitratsepaami) voi johtaa nekroosiin.

Bentsodiatsepiinien (etenkin midatsolaamin) käytön tärkeä etu on alhainen allergisten reaktioiden todennäköisyys.

Harvinaisissa tapauksissa, bentsodiatsepiinien käytön yhteydessä, paradoksaaliset reaktiot ovat mahdollisia (eksitaatio, liiallinen aktiivisuus, aggressiivisuus, kouristusten varovaisuus, aistiharhat, unettomuus).

Bentsodiatsepiinit eivät aiheuta sikiötoksisia, teratogeenisia tai mutageenisia vaikutuksia. Kaikki muut toksiset vaikutukset liittyvät yliannostukseen.

Flumatseniilin turvallisuus ylittää lääkeagonistien turvallisuuden. Kaikki potilaat ikäryhmät suvaitsevat hyvin, sillä ei ole paikallisesti ärsyttävää vaikutusta. Annoksilla, jotka ovat 10 kertaa korkeampia kuin kliiniseen käyttöön suositellut annokset, se ei aiheuta agonistista vaikutusta. Flumatseniili ei aiheuta toksisia reaktioita eläimissä, vaikka vaikutusta ihmisen sikiöön ei ole osoitettu.

Vuorovaikutus

Bentsodiatsepiinit ovat vuorovaikutuksessa erilaisten lääkeryhmien kanssa, joita käytetään sekä taustalla olevien että niihin liittyvien tautien hoitoon ja hoitoon.

Sopivat yhdistelmät

Bentsodiatsepiinien ja muiden anestesian lääkkeiden yhteinen käyttö on monessa suhteessa hyödyllistä, niiden synergian avulla voit vähentää kunkin lääkkeen määrää erikseen ja vähentää sen vuoksi sivuvaikutuksia. Lisäksi kalliiden lääkkeiden merkittävät säästöt ovat mahdollisia ilman anestesian laadun heikkenemistä.

Usein diatsepaamin käyttö ennaltaehkäisyssä ei tuota toivottua vaikutusta. Siksi on suositeltavaa yhdistää se muiden lääkkeiden kanssa. Premediaation laatu monella tavalla määrittää injektoituneiden induktiovälineiden määrän ja siten todennäköisyyden kehittää sivuvaikutuksia.

Bentsodiatsepiinit vähentävät opioidien, barbituraattien, propofolin tarvetta. Ne neutraloivat ketamiinin (psykomimeettiset), gamma-hydroksibutyyppihapon (GHB) ja etomidaatin (myokloniat) haitalliset vaikutukset. Kaikki tämä toimii perustana näiden lääkkeiden rationaalisten yhdistelmien käyttämiselle johtajuutta varten. Anestesian ylläpitämisen vaiheessa tällaiset yhdistelmät antavat anestesian stabiilisuuden ja vähen- tävät myös herätysajat. Midatsolaami vähentää MAK-haihtuvia anestesia-aineita (erityisesti halotaania 30%).

[60], [61]

Yhdistelmät, jotka edellyttävät erityistä huomiota

Rauhoittavat ja unilääkkeet vaikutus bentsodiatsepiinien paranee yhdistetty käyttö lääkkeiden, jotka aiheuttavat keskushermoston depressio (muut unilääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, antikonvulsantit lääkkeet, psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet). Narkoottiset analgeetit ja alkoholi lisäävät lisäksi hengityslamaa ja verenkiertoa (OPSS: n ja verenpaineen voimakas väheneminen).

Poistaminen suurin bentsodiatsepiinien ja niiden aktiiviset metaboliitit laajentaa joitakin inhibiittoreita maksan entsyymien (erytromysiini, simetidiini, omepratsoli, verapamiili, diltiatseemi, itrakonatsoli, ketokonatsoli, flukonatsoli). Näin simetidiinin ei muutu midatsolaamin metaboliaa ja muut valmisteet edellä mainituista ryhmistä (esim., Ranitidiini, nitrendipiini) syklosporiinia tai eivät inhiboi sytokromi-P450-isoentsyymien. Valproaattinatrium syrjäyttää midatsolaamin yhteydestä plasman proteiineihin ja voi siten parantaa sen vaikutuksia. Analeptit, psykostimulantit ja rifampisiini voivat vähentää diatsepaamin aktiivisuutta ja nopeuttaa aineenvaihduntaa. Scopolamiini lisää sedaatiota ja aiheuttaa aistiharhoja yhdistettynä loratsepaamiin.

[62], [63], [64], [65]

Ei-toivotut yhdistelmät

Diazepamia ei saa sekoittaa ruiskuun muiden lääkkeiden kanssa (muodostuu sakka). Samasta syystä midatsolaami ei sovi yhteen alkalisten liuosten kanssa.

Varoitukset

Bentsodiatsepiinien laajan turvamarginaalin varalta huolimatta on toteutettava seuraavat varotoimet seuraavien tekijöiden suhteen:

• ikä. Iäkkäiden potilaiden herkkyys bentsodiatsepiineille ja useimmille muille lääkkeille on suurempi kuin nuorten potilaiden herkkyys. Tämä johtuu CNS-reseptorien suuremmasta herkkyydestä, ikäkohtaisista muutoksista bentsodiatsepiinien farmakokinetiikassa (muutos sitoutumisessa proteiineihin, maksan verenkierron heikkeneminen, aineenvaihdunta ja erittyminen). Annostelun ja anestesian bentsodiatsepiinien annoksia on sen vuoksi vähennettävä huomattavasti. Iänmuutoksilla on vähemmän vaikutusta glukuronisaatioon kuin bentsodiatsepiinin metabolian hapettumiseen. Siksi iäkkäillä on edullista käyttää midatsolaamia ja loratsepaamia, jotka altistuvat maksassa glukuronisaatiolle, eikä diatsepaami, joka metaboloituu hapettumisen kautta. Nimittämällä premediaatiota on tärkeää harkita, että midatsolaami vanhuksilla voi nopeasti aiheuttaa hengityslamaa;
• toimenpiteen kesto. Vaihtelemalla vaikutusaika bentsodiatsepiinien edellyttää eriytettyä lähestymistapaa valintaansa lyhyellä interventiot (valitsevat midatsolaami, varsinkin kun diagnostisia menettelyjä), ja varmasti pitkä toiminnot (mahdolliset bentsodiatsepiinit), mukaan lukien: ehdotettu laajennettu keinotekoinen ilmanvaihto (IVL);
• hengityselinten samanaikaiset sairaudet. Hengitysongelma bentsodiatsepiinien määräämisessä COPD-potilaille on voimakkaampaa asteen ja keston suhteen erityisesti kun se yhdistetään opioideihin. Varovaisuutta on noudatettava bentsodiatsepiinien nimeämisessä osana ennaltaehkäisyä yöllisen apnea-oireyhtymän potilailla;
• samanaikainen maksasairaus. Johtuen siitä, että bentsodiatsepiinit lähes täysin metaboloituu maksassa, ilmaistuna toimintahäiriö mikrosomaalisten entsyymien järjestelmät ja maksan verenkierron heikkeneminen (esim., Kirroosi) hidastaa lääkeaineen metabolia (hapetus, mutta ei glukuronidaatiota). Lisäksi kasvava osuus vapaa fraktio bentsodiatsepiinien plasman volyymin lääkkeen jakelu. T1 / 2-diatsepaami voi kasvaa 5 kertaa. Bentsodiatsepiinien rauhoittava vaikutus lisääntyy ja pidentää. On myös huomattava, että jos yksittäinen bolusantaminen bentsodiatsepiinien ei liity merkittäviä muutoksia farmakokinetiikassa, kun valmistetta annettiin toistuvasti tai jatkuvana infuusiona farmakokineettiset nämä muutokset voivat ilmetä kliinisesti. Potilaat, jotka käyttävät väärin alkoholin ja huumeiden, saattaa kehittyä toleranssi bentsodiatsepiinien ja ulkonäkö paradoksaalinen reaktioita jännitystä. Päinvastoin, päihtyneissä henkilöissä lääkkeen vaikutus todennäköisesti kasvaa;
• hyperproteinuriaa aiheuttavat munuaissairaudet lisäävät bentsodiatsepiinien vapaata fraktiota ja voivat siten parantaa niiden vaikutusta. Tämä on perusta lääkkeen annoksen määrittämiseksi haluttuun vaikutukseen. Munuaisten vajaatoiminnassa bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyttö johtaa yleensä lääkeaineen ja niiden aktiivisten metaboliittien kumulaatioon. Siksi sedaation keston kasvaessa annostuksen kokonaismäärä olisi pienennettävä ja annosteluohjelmaa olisi muutettava. T1 / 2: ssä ei vaikuta midatsolaamin jakautumistilavuus ja munuaisten puhdistuma, munuaisten vajaatoiminta;
• synnytyksen anestesia, vaikutus sikiöön. Midatsolaami ja flunitratsepaami tunkeutuvat istukkaan, ja pieniä määriä esiintyy äidinmaidossa. Siksi niiden käyttöä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja suurilla annoksilla raskauden aikana ja imetyksen aikana ei suositella.
• intrakraniaalinen patologia. Hengityslama alle toiminnan bentsodiatsepiinit hyperkapnia kehityksen johtaa laajentamiseen aivojen verisuonten ja kasvu ICP, joka ei sovi antaa potilaille, joilla on kallonsisäinen massa potilaiden vammoissa;
• anestesiasta avohoidossa.

Kun bentsodiatsepiineja käytetään anestesian hoitoon klinikalla, turvallisen purkauksen kriteerit on arvioitava huolellisesti ja potilaita kehotetaan olemaan käyttämättä ajoneuvoa.

[66], [67], [68],