Autoimmuuninen hemolyyttinen anemia

Autoimmuuni hemolyyttinen anemia johtuu vasta-aineista, jotka reagoivat punasolujen kanssa 37 °C:n lämpötilassa (lämmin vasta-aineiden aiheuttama hemolyyttinen anemia) tai alle 37 °C:n lämpötilassa (kylmäagglutiniinihemolyyttinen anemia).

Hemolyysi on yleensä ekstravaskulaarista. Suora antiglobuliinitesti (Coombs) varmistaa diagnoosin ja voi ehdottaa hemolyysin syytä. Hoito riippuu hemolyysin syystä ja siihen kuuluvat glukokortikoidit, laskimonsisäinen immunoglobuliini, immunosuppressantit, pernan poisto, verensiirtojen välttäminen ja/tai lääkkeiden vieroitus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Autoimmuunihemolyyttisen anemian syyt

Lämpimiin vasta-aineisiin perustuva hemolyyttinen anemia on yleisin autoimmuunihemolyyttisen anemian (AIHA) muoto, ja sitä esiintyy useammin tämän tyyppistä anemiaa sairastavilla naisilla. Autovasta-aineet reagoivat yleensä 37 °C:n lämpötilassa. Ne voivat esiintyä spontaanisti tai yhdessä joidenkin muiden sairauksien (SLE, lymfooma, krooninen lymfaattinen leukemia) kanssa. Tietyt lääkkeet (esim. metyylidopa, levodopa) stimuloivat autovasta-aineiden tuotantoa Rh-antigeenejä vastaan (metyylidopa-tyyppi AIHA). Jotkut lääkkeet stimuloivat autovasta-aineiden tuotantoa antibiootti-erytrosyyttikalvokompleksia vastaan osana ohimenevää hapteenimekanismia; hapteeni voi olla stabiili (esim. suuret penisilliiniannokset, kefalosporiinit) tai epästabiili (esim. kinidiini, sulfonamidit). Lämpimiin vasta-aineisiin perustuvassa hemolyyttisessä anemiassa hemolyysi tapahtuu pääasiassa pernassa, prosessi on usein voimakas ja voi olla kohtalokas. Useimmat tämän tyyppisen hemolyysin autovasta-aineet ovat IgG-vasta-aineita, merkittävä osa on panagglutiniineja ja niillä on rajallinen spesifisyys.

Lääkkeet, jotka voivat aiheuttaa lämpimien vasta-aineiden hemolyyttistä anemiaa

Autovasta-aineet	Vakaa	Epävakaa tai tuntematon mekanismi
Kefalosporiinit Diklofenaakki Ibuprofeeni Interferoni Levodopa Mefenaamihappo Metyylidopa Prokainamidi Teniposidi Tioridatsiini Tolmetiini	Kefalosporiinit Penisilliinit Tetrasykliini Tolbutamidi	Amfoterisiini B Antatsoliini Kefalosporiinit Klooripropamidi Diklofenaakki Dietyylistilbestroli Doksepiini Hydroklooritiatsidi Isoniatsidi Beeta-aminosalisyylihappo Probenesidi Kinidiini Kiniini Rifampisiini Sulfonamidit Tiopentaali Tolmetiini

Kylmäagglutiniinitauti (kylmävasta-ainetauti) johtuu autovasta-aineista, jotka reagoivat alle 37 °C:n lämpötiloissa. Sitä esiintyy joskus infektioissa (erityisesti mykoplasmakeuhkokuumeessa tai tarttuvassa mononukleoosissa) ja lymfoproliferatiivisissa sairauksissa; noin 1/3 kaikista tapauksista on idiopaattisia. Kylmäagglutiniinitauti on hemolyyttisen anemian pääasiallinen muoto iäkkäillä potilailla. Infektiot aiheuttavat yleensä taudin akuutin muodon, kun taas idiopaattiset muodot ovat yleensä kroonisia. Hemolyysi tapahtuu pääasiassa maksan ekstravaskulaarisessa mononukleaarisessa fagosyyttijärjestelmässä. Anemia on yleensä kohtalaista (hemoglobiini > 75 g/l). Tässä anemiamuodossa vasta-aineet ovat IgM:ää. Hemolyysin aste on sitä voimakkaampi, mitä korkeammassa lämpötilassa (lähempänä normaalia ruumiinlämpöä) nämä vasta-aineet reagoivat punasolujen kanssa.

Paroksysmaalinen kylmähemoglobinuria (PCH, Donath-Landsteinerin oireyhtymä) on harvinainen kylmäagglutiniinitaudin tyyppi. Hemolyysiä laukaisee viilentyminen, joka voi olla jopa paikallista (esimerkiksi kylmän veden juominen tai käsien pesu kylmällä vedellä). Autohemolysiinit IgG sitoutuvat punasoluihin matalissa lämpötiloissa ja aiheuttavat suonensisäistä hemolyysiä lämpenemisen jälkeen. Tätä esiintyy useimmiten epäspesifisen virusinfektion jälkeen tai terveillä ihmisillä, ja sitä esiintyy potilailla, joilla on synnynnäinen tai hankittu kuppa. Anemian vaikeusaste ja kehittymisnopeus vaihtelevat ja sillä voi olla fulminantti kulku.

Autoimmuunihemolyyttisen anemian oireet

Lämpimien vasta-aineiden aiheuttaman hemolyyttisen anemian oireet johtuvat anemian läsnäolosta. Vaikeissa tapauksissa esiintyy ruumiinlämmön nousua, rintakipua, pyörtymistä ja sydämen vajaatoiminnan merkkejä. Tyypillistä on kohtalainen splenomegalia.

Kylmäagglutiniinitauti esiintyy akuutissa tai kroonisessa muodossa. Muita kryopatian oireita voi esiintyä (esim. akrosyanoosi, Raynaud'n oireyhtymä, kylmään liittyvät okklusiiviset häiriöt). PNH:n oireita voivat olla voimakas selkä- ja jalkakipu, päänsärky, pahoinvointi, ripuli, tummanruskea virtsa; splenomegaliaa voi esiintyä.

Autoimmuunihemolyyttisen anemian diagnoosi

AIHA:ta epäillään hemolyyttistä anemiaa sairastavilla potilailla, erityisesti jos oireet ovat vakavia ja muita tyypillisiä piirteitä esiintyy. Rutiininomaiset laboratoriokokeet vahvistavat yleensä ekstravaskulaarisen hemolyysin läsnäolon (esim. hemosiderinurian puuttuminen, normaalit haptoglobiinitasot), ellei anemia ole äkillinen ja vaikea tai johdu PNH:sta. Sferosytoosi ja korkea MCHC ovat tyypillisiä piirteitä.

AIHA diagnosoidaan havaitsemalla autovasta-aineita suoralla antiglobuliinitestillä (Coombs). Antiglobuliiniseerumia lisätään potilaan pestyihin punasoluihin; agglutinaation esiintyminen osoittaa immunoglobuliinin, yleensä IgG:n tai komplementtikomponentti C3:n, läsnäolon punasolujen pinnalla. AIHA-testin herkkyys on noin 98 %. Jos vasta-ainetiitteri on hyvin alhainen tai jos vasta-aineet ovat IgA:ta ja IgM:ää, vääriä negatiivisia testejä on mahdollista saada. Yleisesti ottaen suoran antiglobuliinitestin intensiteetti korreloi punasolujen kalvoon sitoutuneiden IgG- tai komplementtikomponentti C3 -molekyylien lukumäärän ja suunnilleen hemolyysin asteen kanssa. Epäsuorassa antiglobuliinitestissä (Coombs) potilaan plasma sekoitetaan normaaleihin punasoluihin vasta-aineiden havaitsemiseksi plasmassa. Positiivinen epäsuora antiglobuliinitesti ja negatiivinen suora testi viittaavat yleensä raskauden, aiempien verensiirtojen tai lektiinien ristireaktiivisuuden aiheuttamien allovasta-aineiden läsnäoloon pikemminkin kuin autoimmuunihemolyysiin. On huomattava, että pelkkien lämpimien vasta-aineiden havaitseminen ei määritä hemolyysin esiintymistä, koska yksi 10 000:sta normaalista verenluovuttajasta saa positiivisen tuloksen näille vasta-aineille.

Autoimmuunihemolyyttisen anemian diagnoosin tekemisessä Coombsin testillä on tarpeen erottaa lämpimän vasta-aineen aiheuttama hemolyyttinen anemia kylmäagglutiniinitaudista sekä määrittää lämpimän vasta-aineen aiheuttaman hemolyyttisen anemian mekanismi. Diagnoosi voidaan usein tehdä suoralla antiglobuliinireaktiolla. Kolme mahdollista vaihtoehtoa:

1. Reaktio on positiivinen anti-IgG:llä ja negatiivinen anti-C3:lla. Tämä kuvio on tyypillinen idiopaattisessa autoimmuunihemolyyttisessä anemiassa, samoin kuin lääkkeiden tai metyylidopan aiheuttamassa autoimmuunihemolyyttisessä anemiassa, yleensä lämpimän vasta-aineen aiheuttamassa hemolyyttisessä anemiassa.
2. Reaktio on positiivinen anti-IgG- ja anti-C3-vasta-aineilla. Tämä on tyypillinen SLE-taudin tai idiopaattisen autoimmuunihemolyyttisen anemian tapauksissa, joissa on lämpövasta-aineita, ja harvemmin lääkeaineisiin liittyvissä tapauksissa.
3. Reaktio on positiivinen anti-C3:lla ja negatiivinen anti-IgG:llä. Tätä havaitaan idiopaattisessa autoimmuunihemolyyttisessä anemiassa, jossa on lämpövasta-aineita, kun IgG:tä on matala-affiniteettisesti, yksittäisissä lääkkeeseen liittyvissä tapauksissa, kylmäagglutiniinitaudissa ja paroksysmaalisessa kylmähemoglobinuriassa.

Muut autoimmuunihemolyyttisessä anemiassa käytetyt diagnostiset testit ovat yleensä epäselviä. Kylmäagglutiniinitaudissa punasolut agglutinoituvat verinäytteissä, ja automaattiset analysaattorit havaitsevat usein kohonneen MCV-arvon ja virheellisen alhaiset hemoglobiinitasot. Käsien lämmittämisen ja tulosten uudelleenlaskemisen jälkeen arvot muuttuvat kohti normaalia. Lämpimiin vasta-aineisiin perustuvan hemolyyttisen anemian ja kylmäagglutiniinitaudin erotusdiagnoosi voidaan tehdä määrittämällä lämpötila, jossa suora antiglobuliinitesti on positiivinen. Positiivinen testi yli 37 °C:n lämpötilassa viittaa lämpimään vasta-aineisiin perustuvaan hemolyyttiseen anemiaan, kun taas positiivinen testi matalissa lämpötiloissa viittaa kylmäagglutiniinitautiin.

Jos epäillään urtikariaalista virtsatieinfektiota, on tehtävä urtikariaaliseen verenkiertoon spesifinen Donath-Landsteinerin testi. Kuppaan laboratoriotestejä suositellaan.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autoimmuunihemolyyttisen anemian hoito

Lääkkeiden aiheuttamassa hemolyyttisessä anemiassa, johon liittyy lämpimiä vasta-aineita, lääkkeen lopettaminen vähentää hemolyysin voimakkuutta. Metyylidopatyyppisessä autoimmuunihemolyyttisessä anemiassa hemolyysi yleensä loppuu 3 viikon kuluessa, mutta positiivinen Coombsin koe voi kestää yli vuoden. Hapteenien aiheuttamassa autoimmuunihemolyyttisessä anemiassa hemolyysi loppuu, kun lääke on poistunut veriplasmasta. Glukokortikoideilla on kohtalainen vaikutus lääkkeiden aiheuttamaan hemolyysiin, kun taas Ig-infuusiot ovat tehokkaampia.

Glukokortikoidit (esim. prednisoloni 1 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä) ovat ensisijainen hoito idiopaattiseen autoimmuuniläpän vasta-aineiden aiheuttamaan hemolyyttiseen anemiaan. Kun hemolyysi on vaikea, suositeltu aloitusannos on 100–200 mg. Useimmilla potilailla on hyvä hoitovaste, joka säilyy 12–20 viikon hoidon jälkeen kolmasosassa tapauksista. Kun punasolujen määrä on vakiintunut, glukokortikoidiannosta tulee pienentää hitaasti. Potilaille, joilla on uusiutuva hemolyysi glukokortikoidihoidon lopettamisen jälkeen tai joilla tämä hoito aluksi ei tehoa, on tehtävä pernan poisto. Pernan poiston jälkeen hyvä vaste havaitaan kolmanneksella–puolella potilaista. Fulminantin hemolyysin tapauksessa plasmafereesi on tehokas. Lievemmässä mutta hallitsemattomassa hemolyysissä immunoglobuliini-infuusiot tarjoavat tilapäisen kontrollin. Pitkäaikainen immunosuppressiivinen hoito (mukaan lukien siklosporiini) voi olla tehokas taudin uusiutuessa glukokortikoidihoidon ja pernan poiston jälkeen.

Lämpimiin vasta-aineisiin perustuvan hemolyyttisen anemian yhteydessä panagglutinoivien vasta-aineiden esiintyminen vaikeuttaa luovuttajan veren sopivuustestausta. Lisäksi verensiirrot usein johtavat allo- ja autovasta-aineiden aktiivisuuden summautumiseen, mikä stimuloi hemolyysiä. Siksi verensiirtoja tulisi välttää aina kun mahdollista. Tarvittaessa verensiirrot tulisi tehdä pieninä määrinä (100–200 ml 1–2 tunnissa) hemolyysin kontrollissa.

Akuuteissa kylmäagglutiniinitaudin tapauksissa annetaan vain tukevaa hoitoa, koska anemia on itsestään rajoittuva. Kroonisissa tapauksissa perussairauden hoito usein hillitsee anemiaa. Kroonisissa idiopaattisissa varianteissa kohtalainen anemia (hemoglobiini 90–100 g/l) voi kuitenkin kestää läpi elämän. Jäähdytystä tulee välttää. Splenektomia ei anna positiivista vaikutusta. Immunosuppressanttien teho on rajallinen. Verensiirtojen käyttö vaatii varovaisuutta; jos verensiirrot ovat tarpeen, veri tulee lämmittää termostaattisissa lämmittimissä. Verensiirtojen tehokkuus on alhainen, koska allogeenisten punasolujen elinikä on huomattavasti lyhyempi kuin autologisten.

PCH:n tapauksessa hoito koostuu kylmäaltistuksen tiukasta rajoittamisesta. Splenektomia ei ole tehokas. Immunosuppressanttien on osoitettu olevan tehokkaita, mutta niiden käyttö tulisi rajoittaa prosessin etenemisen tai idiopaattisten varianttien tapauksiin. Olemassa olevan kupan hoito voi parantaa PCH:n.