Fosfolipidivastainen oireyhtymä

Fosfolipidivasta-aineiden (APS) oireyhtymälle on ominaista tietty kliininen ja laboratoriokokeisiin perustuva oirekokonaisuus, johon kuuluvat laskimo- ja/tai valtimotromboosit, erilaiset synnytyssairaudet (pääasiassa tapana oleva keskenmeno), trombosytopenia sekä muut neurologiset, hematologiset, ihoon liittyvät ja sydän- ja verisuonitaudit, joihin liittyy fosfolipidivasta-aineiden (aPL) esiintymistä verenkierrossa. Näitä vasta-aineita ovat lupusantikoagulantti (LA) ja kardiolipiinivasta-aineet (aCL), jotka reagoivat negatiivisesti varautuneiden kalvofosfolipidien tai fosfolipidejä sitovien proteiinien (beeta2-glykoproteiini-1, anneksiini V) antigeenisten determinanttien kanssa.

APS esiintyy yksinään tai yhdessä muiden autoimmuunisairauksien, erityisesti systeemisen lupus erythematosuksen (SLE), kanssa.

APS määritellään Sydneyssä vuonna 2006 hyväksytyn kansainvälisen luokituksen konsensuskriteerien [ 1 ] perusteella. Se edellyttää kliinisiä kriteerejä, kuten verisuoni- (laskimo- tai valtimo-) tromboosia tai sairastuvuutta raskauden aikana, sekä laboratoriokriteerin, joka perustuu pysyviin fosfolipidivasta-aineisiin, joita esiintyy vähintään kahtena otoksena vähintään 12 viikon välein. Laboratoriokriteereissä hyväksyttyjä fosfolipidivasta-aineita ovat lupusantikoagulantti (LAC), antikardiolipiini (aCL) ja anti-β2-glykoproteiini I (anti-β2 GPI) IgG ja IgM.

Epidemiologia

APS:n raportoitu vuosittainen ilmaantuvuus oli 2,1 tapausta 100 000 asukasta kohden, kun taas arvioitu esiintyvyys oli 50 tapausta 100 000 asukasta kohden [ 2 ]

Amerikkalaisten kirjoittajien mukaan fosfolipidivasta-aineiden esiintyvyys väestössä on 5 %. Tavanomaisesta keskenmenosta kärsivillä potilailla fosfolipidivasta-aineiden esiintyvyys on 27–42 %, muiden tutkijoiden mukaan 30–35 %, ja ilman hoitoa alkio-/sikiökuolemaa havaitaan 85–90 %:lla naisista, joilla on fosfolipideille autovasta-aineita. Sekundaarisen fosfolipidivasta-aineiden esiintyvyys naisilla on 7–9 kertaa suurempi kuin miehillä, mikä todennäköisesti selittyy naisten suuremmalla alttiudella systeemisiin sidekudosaitoihin.

Fosfolipidivasta-aineenvaihdunnan hoidon poikkeuksellinen merkitys piilee siinä, että taudin pääasiallinen komplikaatio on tromboosi. Erityisen tärkeää on, että:

• 22 %:lla antifosfolipidisyndroomaa sairastavista naisista on ollut tromboosi, 6,9 %:lla aivoverisuonten tromboosi;
• 24 % kaikista tromboottisista komplikaatioista ilmenee raskauden ja synnytyksen jälkeisenä aikana.

Tromboottisten komplikaatioiden riski kasvaa raskauden aikana ja synnytyksen jälkeisenä aikana, koska veren hyytymispotentiaali kasvaa fysiologisesti hypervolemian taustalla.

Syyt fosfolipidivastainen oireyhtymä

Fosfolipidivastatuma voi olla primaarinen, kun autoimmuunisairaudesta ei ole näyttöä, tai sekundaarinen autoimmuuniprosesseille, kuten systeemiselle lupus erythematosukselle (SLE), 40 %:ssa tapauksista.[ 3 ]

APS:n kehittymismekanismien aktiivisesta tutkimuksesta huolimatta tämän taudin etiologia on edelleen epäselvä. Tiedetään, että tartuntatekijät voivat joissakin tapauksissa laukaista aPL:n tuotannon. [ 4 ]

APL-tiitterien nousua havaitaan virusinfektioiden [hepatiitti C -virus, HIV, sytomegalovirus, adenovirus, vyöruusu (Herpes zoster), vihurirokko, tuhkarokko jne.], bakteeri-infektioiden (tuberkuloosi, stafylokokki- ja streptokokki-infektiot, salmonelloosi, klamydia), spiroketoosin (leptospiroosi, kuppa, borrelioosi) ja loisinfektioiden (malaria, leishmaniaasi, toksoplasmoosi) taustalla.

Geneettiset riskitekijät, kuten hyytymistekijöiden mutaatiot, lisäävät fosfolipidivasta-aineisiin liittyvän tromboosin riskiä. HLA-DR7-, DR4-, DRw53-, DQw7- ja C4-null-alleelien on raportoitu liittyvän fosfolipidivasta-aineoireyhtymään.[ 5 ] Perhe- ja väestötutkimukset ovat osoittaneet, että aPL:n ja APS:n kehittymiselle todennäköisimmin alttiiksi tulevat lokukset ovat HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 ja DQ8, ja erityisesti useissa etnisissä ryhmissä eniten edustettuina näyttävät olevan HLA-DR4 ja HLA-DRw53.[ 6 ]

Yksi ensimmäisistä HLA-alueen ulkopuolisista geneettisistä riskitekijöistä fosfolipidivasta-aineoireyhtymälle oli β2GPI-geenin polymorfismi. Äskettäin tehdyssä meta-analyysissä [ 7 ] löydettiin yhteys β2GPI Val/Leu247 -polymorfismin ja fosfolipidivasta-aineoireyhtymän välillä, ja toiminnallisissa tutkimuksissa löydettiin korrelaatio tämän variantin ja β2GPI:tä vastaan suunnattujen vasta-aineiden tuotannon välillä. [ 8 ]

Muita geenejä, joilla voi olla merkitystä APS:n etiologiassa, ovat tulehdusvasteeseen osallistuvat geenit, kuten Toll-tyyppinen reseptori 4 (TLR4) ja Toll-tyyppinen reseptori 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], sekä verihiutaleiden adheesioon liittyvät geenit, kuten integriinialayksikkö alfa 2 (GP Ia) ja integriinialayksikkö beeta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] potilailla, joilla on ollut tromboottisia tapahtumia. Muita geenejä ovat veren hyytymiskaskadiin osallistuvat geenit, kuten proteiini C -reseptori (PROCR) ja Z-riippuvainen proteiini-inhibiittori (ZPI) [ 13 ], [ 14 ]

Yhteensä 16 tromboottiseen PAPS:iin liittyvää geeniä löydettiin 22 tutkimuksessa: PF4V1 (verihiutaleiden hyytymistekijä 4:n variantti 1), SELP (selektiini P), TLR2 (Toll-tyyppinen reseptori 2), TLR4 (Toll-tyyppinen reseptori 4), SERPINE1 (Serpin). Perheenjäsen E1), B2GP1 (beeta-2-glykoproteiini I), GP Ia (integriini alfa 2 -alayksikkö), GP1BA (verihiutaleiden glykoproteiini Ib alfa-alayksikkö), F2R (hyytymistekijä II:n reseptori), F2RL1 (hyytymistekijä II:n reseptorin kaltainen reseptori 1), F2 (hyytymistekijä II), TFPI (kudostekijäreitin estäjä), F3 (hyytymistekijä III), VEGFA (verisuonten endoteelikasvutekijä A), FLT1 (FMS:ään liittyvä tyrosiinikinaasi 1) ja TNF (tuumorinekroositekijä). [ 15 ], [ 16 ]

Synnyssä

Patogeeni perustuu laskimo- ja valtimotrombooseihin (ei-tulehduksellisiin), joita voi esiintyä missä tahansa verisuonistossa.

Vaikka antifosfolipidisyndrooman patogeneesiä tutkitaan aktiivisesti, on edelleen tuntematonta, johtaako aPL:n läsnäolo yksinään tromboosin kehittymiseen, miksi tromboosia ei ilmene joillakin kohonneilla aPL-tiittereillä olevilla potilailla ja miksi katastrofaalinen antifosfolipidisyndrooman kehittyminen ei tapahdu kaikissa tapauksissa. Ehdotettu kahden tekijän hypoteesi pitää aPL:n läsnäoloa mahdollisena tromboosin riskitekijänä, joka toteutuu toisen trombofiilisen tekijän läsnä ollessa.

Trombofiliaa on primaarisia (geneettisesti määrättyjä) ja sekundaarisia (hankittuja, oireellisia) muotoja, jotka eroavat toisistaan etiologiassa, hemostaasin häiriöiden luonteessa, komplikaatioissa ja ennusteessa, vaatien eriytettyä lähestymistapaa ehkäisyyn ja hoitoon, mutta esiintyvät usein samankaltaisilla kliinisillä ilmenemismuodoilla.

Primaariset (geneettisesti määräytyneet) ja hankitut trombofilian variantit laskimotromboosipotilailla

Primaarinen (geneettisesti määräytynyt) trombofilia: -

• polymorfismi G1691A veren hyytymistekijä V:n geenissä (tekijä V Leiden);
• protrombiinigeenin (veren hyytymistekijä II) polymorfismi G20210A;
• homotsygoottinen genotyyppi 677TT metyleenitetrahydrofolaattireduktaasia koodaavassa geenissä;
• luonnollisten antikoagulanttien puutos [antitrombiini III (AT III), proteiinit C ja S];
• tahmeiden verihiutaleiden oireyhtymä;
• hyperhomokysteinemia;
• hyytymistekijä VIII:n lisääntynyt aktiivisuus tai määrä;
• harvinaiset syyt (dysfibrinogenemia, tekijöiden XII, XI puutos, hepariinikofaktori II, plasminogeeni).

Hankitut sairaudet:

• pahanlaatuiset kasvaimet;
• kirurgiset toimenpiteet;
• trauma (erityisesti pitkien luiden murtumat);
• raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika;
• suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käyttö, korvaushoito postmenopausaalisella kaudella;
• liikkumattomuus;
• myeloproliferatiiviset sairaudet (polysytemia vera, trombosytemia, myeloproliferatiiviset muutokset, essentiaalinen trombosytemia);
• hyperhomokysteinemia;
• kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
• nefroottinen oireyhtymä (AT III:n menetys virtsassa);
• hyperviskositeetti;
• makroglobulinemia (Waldenströmin tauti);
• myeloomatauti;
• antifosfolipidioireyhtymä;
• pysyvä keskuslaskimokatetri;
• tulehduksellinen suolistosairaus;
• liikalihavuus.

APS hematogeenisen trombofilian varianttina (pääkriteeri on laskimotukos) on yleinen hematogeenisen trombofilian muoto. Sen osuus eri lokalisaatioiden flebotrombooseissa on 20–60 %. APS:n todellinen esiintyvyys laskimotukospotilailla on kuitenkin edelleen epäselvä. Tällä hetkellä APS on yleinen lääketieteellinen ongelma, jonka tutkimus on jo pitkään laajentunut reumaattisten sairauksien, erityisesti systeemisen lupus erythematosuksen (SLE), ulkopuolelle, jossa tätä autoimmuunihematogeenisen trombofilian muotoa on tutkittu perusteellisimmin. Kliinisten oireiden arvaamattomuuden ja monimuotoisuuden vuoksi APS:ää voidaan kutsua yhdeksi sisätautien kliinisen hematogeenisen trombofilian salaperäisimmistä muodoista.

APS:n tromboottiset tilat voivat johtua seuraavista mekanismeista.

Fysiologisten antikoagulanttiproteiinien C ja B, AT III aktiivisuuden heikkeneminen (hepariinista riippuvan aktivaation väheneminen), mikä johtaa trombinemiaan.

Fibrinolyysin estäminen:

• plasminogeeniaktivaattorin estäjän (PA1) pitoisuuden nousu;
• tekijä XII:sta riippuvan fibrinolyysin esto/

Endoteelisolujen aktivoituminen tai vaurioituminen:

• endoteelisolujen prokoagulanttiaktiivisuuden tehostaminen;
• kudostekijän ja adheesiomolekyylien lisääntynyt ilmentyminen;
• vähentynyt prostasykliinisynteesi;
• von Willebrand -tekijän tuotannon lisääminen;
• trombomoduliinin toiminnallisen aktiivisuuden häiriö, endoteelisolujen apoptoosin induktio.

Verihiutaleiden aktivaatio ja aggregaatio johtuvat aPL:n vuorovaikutuksesta verihiutaleiden kalvopintojen proteiini-fosfolipidikompleksien kanssa, tromboksaanin lisääntyneestä synteesistä ja verihiutaleita aktivoivan tekijän tason noususta.

Anti-endoteelivasta-aineiden ja beeta-glykoproteiini-1:n vasta-aineiden kyky reagoida intravalvulaaristen kapillaarien endoteelisolukalvon ja pinnallisen endokardiumin erilaisten antigeenien kanssa venttiilien histiosyytti-fibroplastisen infiltraation, fokaalisen fibroosin ja kalkkeutumisen sekä venttiilien muodonmuutoksen kehittyessä.

APL:ään liittyvän sikiönmenetyksen kokeellisessa mallissa saatiin tietoja, jotka vahvistivat tuumorinekroositekijä-a:n (TNF-a) suuren merkityksen tässä.

Oireet fosfolipidivastainen oireyhtymä

APS:n kliiniset ilmentymät [ 17 ]

Usein (>20 % tapauksista)

• Laskimotromboembolia.
• Trombosytopenia.
• Sikiön keskenmeno tai menetys.
• Sydänkohtaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
• Migreeni.
• Livedo-verkko.

Harvinainen (10–20 % tapauksista)

• Sydänläppäsairaus.
• Pre-eklampsia tai eklampsia.
• Ennenaikainen synnytys.
• Hemolyyttinen anemia.
• Iskeeminen sydänsairaus.

Hyvin harvinainen (<10 % tapauksista)

• Epilepsia.
• Dementia.
• Korea.
• Verkkokalvon valtimon tukkeuma.
• Keuhkovaltimoverenpainetauti.
• Jalan laskimohaava.
• Gngren.
• Osteonekroosi.
• Nefropatia.
• Mesenterinen iskemia.

<1 % tapauksista

• Lisämunuaisten verenvuoto.
• Poikittainen myeliitti.
• Budd-Chiarin oireyhtymä.
• Sneddonin oireyhtymä.
• Hengitysvaikeusoireyhtymä.
• Addisonin oireyhtymä.
• Maksan regeneratiivinen nodulaarinen hyperplasia.
• Osteonekroosi.
• Ihonekroosi.

Vaikka APS:n sydänoireita ei sisällytetä tämän taudin diagnostisiin kriteereihin, sydänvauriot ovat edelleen tärkeitä ei-tromboottisen vaskulopatian ilmentymiä ja voivat vaihdella oireettomista läppävaurioista hengenvaaralliseen sydäninfarktiin.

Antifosfolipidisyndrooman kardiologiset ilmentymät

Diagnoosi	APS:n esiintymistiheys, %
Läppäpatologia Vegetaatiot (pseudoinfektiivinen endokardiitti) Läppäläppäläppäjen paksuuntuminen, fibroosi ja kalkkeutuminen Läppähäiriö (yleensä vajaatoiminta)	- Enemmän kuin 1 Enemmän kuin 10 Enemmän kuin 10
Sydäninfarkti: sepelvaltimoiden suurten haarojen tromboosi sydänlihaksen sisäinen tromboosi restenoosi sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeen restenoosi perkutaanisen transluminaalisen sepelvaltimoiden pallolaajennuksen jälkeen	Enemmän kuin 1 Enemmän kuin 1
Kammioiden systolisen tai diastolisen toiminnan heikkeneminen (krooninen iskeeminen toimintahäiriö)	Yli 1
Sydämen sisäinen tromboosi	Alle 1
Valtimoverenpainetauti	Yli 20
Keuhkovaltimoverenpainetauti	Yli 1

Valtimoverenpainetauti antifosfolipidioireyhtymässä

Yleinen kliininen oire antifosfolipidisyndroomasta (jopa 28–30 %). Sen voi aiheuttaa tromboottisesta mikroangiopatiasta johtuva munuaisen sisäinen iskemia, suurten munuaisverisuonten tromboosi, munuaisinfarkti tai vatsa-aortan tromboosi. Usein APS:ssä esiintyvä valtimoverenpainetauti on labiili, joissakin tapauksissa stabiili pahanlaatuinen. Lääkäreille on tärkeää valtimoverenpainetaudin yhdistelmä, johon liittyy tyypillinen ihovaurio, kuten retikulaarinen livedo ja aivoverisuonten tromboosi, jota kutsutaan Sneddonin oireyhtymäksi.

Sydänläppävaurioita esiintyy 30–80 %:lla sekä SLE:hen että primaariseen APS:ään liittyvistä APS-potilaista. Läppäläppäpussien paksuuntuminen (miitraalisessa kupissa) on yleisin sydänoireyhtymä positiivista aPL-oireyhtymää sairastavilla potilailla, vaikka verisuoni- tai obstetrisia patologioita ei olisikaan sekä primaarisessa että sekundaarisessa APS:ssä (SLE:ssä). Trikuspidaaliläpän paksuuntumista esiintyy noin 8 %:lla tapauksista. Läppävaurioiden uskotaan olevan yleisempiä primaarisessa APS:ssä ja liittyvän aPL-tiitteriin. APS:n läppävauriot muistuttavat SLE:n läppävaurioita: läppäpussien paksuuntuminen (yli 3 mm), epäsymmetriset nodulaariset kasvaimet läppäsulun reunalla tai aorttaläppien mitraali- ja/tai kammioläppien eteispinnalla. Muutokset voivat vaihdella pienistä suuriin läppien muodonmuutoksiin (paljon harvinaisempiin), joihin liittyy sydänperäisiä astmakohtauksia ja vaikea verenkierron vajaatoiminta, jotka vaativat leikkaushoitoa. Huolimatta siitä, että sydänläppien vaurioita ei ole sisällytetty APS:n nykyaikaisten diagnostisten kriteerien luetteloon, läppähäiriöiden sattuessa tarvitaan tarkkaa lääkärin valvontaa, koska aivohalvausten ja ohimenevien iskeemisten kohtausten kehittymisen todennäköisyys on merkittävä potilailla, joilla on aPL:n vaikutuksesta alun perin jo olemassa oleva hyperkoagulaatio.

Tärkeänä merkkinä pidetään sydämen mitraali- ja aorttaläppien kalkkeutumista, jota pidetään sepelvaltimoiden ateroskleroottisten vaurioiden markkerina ja voimakkaana ennustajana.

Sepelvaltimoiden tromboottinen tai ateroskleroottinen tukkeutuminen

APS:ssä sepelvaltimotaudin perusta on valtimotukos, joka voi liittyä sepelvaltimon ateroskleroosiin tai, mielenkiintoisinta kyllä, olla tromboottisen vaskulopatian ilmentymä ilman tulehduksellista tai ateroskleroottista verisuoniseinämän sairautta. Sydäninfarktin ilmaantuvuus primaarisessa APS:ssä on melko alhainen, kun taas sekundaarisessa APS:ssä ääreisvaltimon ja sepelvaltimoiden ateroskleroosin esiintyvyys ylittää väestön esiintyvyyden. APS-diagnostiikka tulisi tehdä nuorille sepelvaltimotautia tai sydäninfarktia sairastaville potilaille, erityisesti silloin, kun sepelvaltimotaudin objektiivisia riskitekijöitä ei ole.

Systolinen ja/tai diastolinen toimintahäiriö

Tutkimuksia on vähän, eikä todellista esiintyvyyttä tiedetä. On raportteja, joiden mukaan PAFS:ssä vasemman tai oikean kammion diastolinen toiminta on heikentynyt enemmän, kun taas SLE:ssä vasemman kammion systolinen toiminta on heikentynyt. Tutkijat ehdottavat, että systolinen ja diastolinen toimintahäiriö perustuu krooniseen iskeemiseen kardiomyopatiaan tromboottisen vaskulopatian taustalla.

Pulmonaalihypertensio kehittyy usein keuhkojen tromboembolisen taudin yhteydessä laskimotromboosipotilailla ja johtaa usein oikean kammion vajaatoimintaan ja keuhkosydänsairauteen. Erikoisuutena on APS-potilailla taipumus toistuviin tromboembolisiin komplikaatioihin. Primaarista pulmonaalihypertensiota sairastavilla potilailla tulisi geneettisesti määräytyvien trombofiliamerkkiaineiden määrittämisen lisäksi suorittaa myös APS-seulonta mikrokiertoverenkierron tromboosin mahdollisuuden vuoksi.

Sydämen sisäisiä trombeja voi muodostua mihin tahansa sydämen kammioihin ja ne voivat kliinisesti jäljitellä sydänkasvaimia (myksoomaa).

Lomakkeet

Seuraavat antifosfolipidisyndrooman muodot erotetaan:

Primaarinen APS itsenäisenä sairautena, joka kestää pitkään ilman merkkejä toisesta vallitsevasta patologiasta. Tämä diagnoosi vaatii lääkäriltä tiettyä valppautta, koska primaarinen APS voi ajan myötä muuttua SLE:ksi.

SLE:n tai muun sairauden yhteydessä kehittyvä toissijainen APS.

Katastrofaalinen APS, jolle on ominaista laajalle levinnyt tromboosi, joka johtaa monielinvaurioon, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatiooireyhtymä (DIC-oireyhtymä).

Komplikaatiot ja seuraukset

Katastrofaalinen fosfolipidivastatuma (CAPS) on harvinainen ja mahdollisesti hengenvaarallinen fosfolipidivastatumaoireyhtymän (APS) komplikaatio, joka vaatii kiireellistä hoitoa. Tätä tilaa esiintyy alle 1 prosentilla APS-potilaista. [ 18 ]

Diagnostiikka fosfolipidivastainen oireyhtymä

Vuonna 2006 antifosfolipidisyndrooman diagnostisia kriteerejä tarkistettiin.[ 19 ]

Kliiniset kriteerit

Verisuonitromboosi

• Yksi (tai useampi) kliininen valtimo-, laskimo- tai pienten verisuonten tromboosiepisodi missä tahansa kudoksessa tai elimessä. Tromboosi on dokumentoitava (angiografisesti, Dopplerilla tai patologisesti) lukuun ottamatta pinnallisia trombooseja. Patologinen vahvistus on esitettävä ilman merkittävää verisuonen seinämän tulehdusta.
• Raskauden patologia
  • Yksi tai useampi tapaus, jossa morfologisesti normaali sikiö on kuollut kohdunsisäisesti raskausviikon 10 jälkeen (normaali sikiön morfologia dokumentoidaan ultraäänellä tai sikiön suoralla tutkimuksella).
  • Yksi tai useampi tapaus, jossa morfologisesti normaali sikiö syntyi ennenaikaisesti ennen 34. raskausviikkoa vaikean pre-eklampsian eli eklampsian tai vaikean istukan vajaatoiminnan vuoksi.
  • Kolme tai useampi peräkkäinen spontaanin keskenmenon tapaus ennen 10. raskausviikkoa (lukuun ottamatta kohdun anatomisia vikoja, hormonaalisia häiriöitä tai äidin tai isän kromosomipoikkeavuuksia).

Laboratoriokriteerit

• Kardiolipiinin IgG-isotyyppien ja/tai IgM-isotyyppien vasta-aineet, jotka on määritetty seerumista keskisuurina tai korkeina tiittereinä vähintään kaksi kertaa 12 viikon aikana standardoidulla entsyymi-immunomäärityksellä,
• Vasta-aineet beeta2-glykoproteiini-1:n IgG-isotyypeille ja/tai IgM-isotyypeille, määritettynä seerumista keskisuurina tai korkeina tittereinä vähintään kaksi kertaa 12 viikon aikana käyttäen standardoitua entsyymi-immunomääritystä.
• Lupus-antikoagulantti plasmassa kahdessa tai useammassa vähintään 12 viikon välein tehdyssä tutkimuksessa, International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group) -ohjeiden mukaisesti:
• hyytymisajan pidentyminen fosfolipidiriippuvaisissa hyytymiskokeissa (APTT, kaoliinin hyytymisaika, protrombiiniaika, testit Russellin kyykäärmeen myrkkyllä, teksariiniaika);
• seulontatestien pidentyneen hyytymisajan korjauksen puute, kun niitä sekoitetaan luovuttajaplasmaan;
• seulontatestien hyytymisajan pidentymisen lyhentäminen tai korjaaminen fosfolipidien lisäämisellä;
• muiden koagulopatioiden, kuten tekijä VIII:n estäjän tai hepariinin (jotka pidentävät fosfolipidiriippuvaisia hyytymiskokeita), poissulkeminen.

Varma APS diagnosoidaan, kun on yksi kliininen tai laboratoriokriteeri. Jos aPL havaitaan ilman kliinisiä oireita tai kliinisiä löydöksiä ilman laboratoriovahvistusta alle 12 viikon tai yli 5 vuoden aikana, APS-diagnoosi on kyseenalaistettava. APS:n "seronegatiivisen variantin" käsitettä käsitellään useiden tutkijoiden keskuudessa, mutta termiä ei ole yleisesti hyväksytty. [ 20 ]

Synnynnäisten (hyytymistekijä V:tä, metyleenitetrahydrofolaattireduktaasia, protrombiinia, plasminogeenia jne. koodaavien geenien polymorfismi) ja hankittujen tromboosin riskitekijöiden diagnosointi ei sulje pois antifosfolipidisyndrooman kehittymisen mahdollisuutta.

Tietyn APL:n esiintyvyydestä riippuen APS-potilaat voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin:

• luokka I – positiivinen useammalle kuin yhdelle laboratoriomarkkerille (missä tahansa yhdistelmässä);
• luokka IIa - vain BA-positiivinen;
• luokka IIb - vain aCL-positiivinen;
• Luokka IIc - positiivinen vain beeta1-glykoproteiini-1:n vasta-aineille.

Potilaita haastateltaessa on suositeltavaa selvittää tromboosin ja synnytyssairauden esiintyminen lähisukulaisilla, hankittujen tromboosin riskitekijöiden (trauma, leikkaus, pitkäaikaiset lennot, hormonaalisten ehkäisyvälineiden käyttö jne.) esiintyminen tai puuttuminen sekä selvittää synnytyshistoria. APS:n kehittymisriskin vuoksi on oltava erityisen valppaana nuorten ja keski-ikäisten potilaiden suhteen, joilla on kehittynyt tromboembolisia komplikaatioita ilman mahdollisia hankittuja tromboosin riskitekijöitä ja joilla on taipumus uusiutua.

Lääkärintarkastus

Kliinisen kuvan monimuotoisuuden vuoksi potilaan tutkimuksen tulisi kohdistua eri elinten ja järjestelmien iskemiaan tai tromboosiin liittyvien taudin merkkien diagnosointiin ja APS:n kehittymiseen vaikuttaneen taustalla olevan sairauden etsimiseen.

Fosfolipidivastattumuksen pääasialliset ja yleisimmät (20–30 %) kliiniset oireet ovat raajojen syvä laskimotukos, raskauden alkuvaiheen keskenmenot, trombosytopenia, retikulaarinen li ja velo, migreeni, akuutti aivoverisuonitapahtuma ja ohimenevät iskeemiset kohtaukset, keuhkoembolia, raskauden loppuvaiheen keskenmenot, sydänläppien paksuuntuminen tai toimintahäiriöt sekä hemolyyttinen anemia. Reumatologian tutkimuslaitoksen mukaan yli 1 %:n esiintymistiheydellä esiintyy seuraavia: pre-eklampsia, eklampsia, epilepsia, säärihaavat, ohimenevä sokeus, sydäninfarkti, alaraajojen valtimoiden tromboosi, yläraajojen laskimoiden tromboosi, pseudovaskuliittivauriot, sormien ja varpaiden kuolio, kardiomyopatia, angina pectoris, läppien kasvillisuus, munuaisvaurio, moniinfarkti-dementia, ihonekroosi, luun avaskulaarinen nekroosi, keuhkoverenpainetauti, solislaskimon tromboosi, akuutti enkefalopatia, restenoosi sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen (CABG) jälkeen, ruoansulatuskanavan vaurio (ruokatorven ja suoliston iskemia), verkkokalvon valtimoiden tromboosi, pernan infarkti, keuhkojen mikrotromboosi, näköhermon neuropatia. Harvinaisempia fosfolipidivajausoireyhtymän ilmenemismuotoja ovat ohimenevä amnesia, aivolaskimotromboosi, aivoataksia, sydämensisäinen tromboosi, haiman infarkti, Addisonin tauti, maksavaurio (Budd-Chiarin oireyhtymä), verkkokalvon laskimotromboosi, kynsipedin verenvuodot ja synnytyksen jälkeinen sydän-keuhko-oireyhtymä.

APS:n laboratoriodiagnostiikka (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) perustuu lupusantikoagulantin havaitsemiseen ja aPL-tiitterien määrittämiseen. Samanaikaisesti tehdään seulontatestejä testi- ja normaaliplasmalle (APTT, kaoliinin plasman hyytymisaika, testi laimennetulla Russell-kyykäärmeen myrkkyllä, protrombiiniaika laimennetulla tromboplastiinilla), vahvistustestejä testi- ja normaaliplasman seoksella (jatkuva hypokoagulaatio seulontatestien mukaan) ja testiplasmalle, jossa on liikaa kompensoivia fosfolipidejä (hyytymisajan normalisointi seulontatestien mukaan).

Tällä hetkellä ei ole todistettua yhteyttä beeta2-glykoproteiini-1-kompleksin ja sen kofaktoriproteiinien (fosfatidyyliseriini, fosfatidyyli-inositoli, fosfatidyylietanoliamiini, fosfatidyylikoliini, protrombiini jne.) vasta-aineiden kokonaismäärän ja APS:n kehittymisen välillä. Kliinisesti merkittävinä pidetään kohtuullisia ja merkittäviä IgG- ja IgM-luokan ACL- sekä IgG- ja IgM-luokan beeta2-glykoproteiini-1-vasta-aineiden nousuja, jotka määritetään kahdessa vähintään 6 viikon välein tehdyssä mittauksessa (näitä pidetään APS:n laboratoriokriteereinä).

APS-potilailla suositellaan homokysteiinin pitoisuuden määrittämistä, sillä homokysteiini on itsenäinen riskitekijä ateroskleroosin ja tromboosin (toistuva laskimotukos, aivohalvaus, sydäninfarkti, kaulavaltimotauti) kehittymiselle. Voidaan myös tutkia geneettisesti määräytyvän ja muun hankitun trombofilian esiintymistä tromboosin ja sen uusiutumisen riskin määrittämiseksi.

Instrumentaalisiin menetelmiin kuuluvat:

• Verisuonten ultraääni-Doppler-kuvaus ja venografia: käytetään laskimo- ja valtimotromboosien paikalliseen diagnosointiin;
• Doppler-kaikukardiografia: mahdollistaa läppien muutosten diagnosoinnin sekä APS:ssä että SLE:ssä (Libman-Sachsin endokardiitti), sydämen sisäisten trombien sekä keuhkoverenpainetaudin esiintymisen ja asteen. Merkittävä ero läppävaurion ja reumaattisen läppätulehduksen välillä on läppäläppän paksuuntuminen APS:ssä, joka ulottuu läppäläppän keskiosaan ja tyveen. Läppäjänteiden vauriot APS:ssä ovat erittäin epätyypillisiä;
• radioisotooppi-keuhkokuvaus ja angiopulmonografinen tutkimus: keuhkoembolian varmentaminen ja trombolyyttisen hoidon tarpeen määrittäminen;
• EKG, 24 tunnin Holter-seuranta (sydänlihaksen iskemian vahvistus), verenpaineen seuranta;
• sydämen katetrointi ja sepelvaltimoiden varjoainekuvaus: tarkoitettu potilaille sepelvaltimoiden verenkierron tilan sekä sepelvaltimoiden ateroskleroottisten vaurioiden esiintymisen arvioimiseksi;
• Sydämen ja suurten verisuonten magneettikuvaus: välttämätön menetelmä sydämen sisäisten tromboosien ja sydänkasvainten (myksooman) erottamiseksi toisistaan. Joissakin tapauksissa se voi olla vaihtoehtoinen menetelmä sydänlihaksen elinkelpoisuuden ja perfuusion tutkimiseen.
• Sydämen tietokonetomografia, multispiraali- ja elektronisuihkutomografia: sepelvaltimoiden kalkkeutumisen diagnosointi ja kvantitatiivinen arviointi sepelvaltimoiden ateroskleroosin markkerina sekä sydämen kammioiden trombit.

Hoito fosfolipidivastainen oireyhtymä

Fosfolipidivasta-aineiden oireyhtymän (APS) hoidon tavoitteena on vähentää uusien verihyytymien kehittymisen riskiä. [ 21 ]

Antifosfolipidisyndrooman kehittymismekanismien heterogeenisyyden vuoksi tromboottisten komplikaatioiden hoitoon ja ehkäisyyn ei tällä hetkellä ole olemassa yhtenäisiä kansainvälisiä standardeja, jotka ensisijaisesti määräävät tämän hematogeenisen trombofilian muodon ennusteen.

Koska APS:n kehittyminen perustuu tromboottiseen vaskulopatiaan kapillaareista suuriin verisuoniin, joka ilmenee trombooseina ja joilla on suuri uusiutumisriski, kaikkien APS-potilaiden, erityisesti sydän- ja verisuonivaurioiden merkkejä omaavien, tulisi saada antifosfolipidioireyhtymän profylaktista antikoagulanttihoitoa, vaikka hankittuja tromboosin riskitekijöitä ei olisikaan. SLE-potilaiden APS:n kehittyessä hoidossa käytetään glukokortikoideja ja sytostaattisia lääkkeitä antikoagulanttivaikutusten ohella. Pitkäaikainen glukokortikoidihoito on kuitenkin prokoagulanttiaktiivista eli lisää tromboosiriskiä.

Tällä hetkellä useimmat kirjoittajat suosittelevat verihiutaleiden vastaista hoitoa - pieniä asetyylisalisyylihappoannoksia - potilaille, joilla on APS:n aiheuttama läppäpatologia, ilman kliinisiä oireita. Tromboembolisten komplikaatioiden sattuessa potilailla, joilla on läppävaurioita, sydämen sisäisiä trombooseja, keuhkoverenpainetauti tai vasemman kammion systolisen tai diastolisen toiminnan häiriöitä, tarvitaan aktiivisempia toimenpiteitä vakaan hypokoagulaation aikaansaamiseksi. Tämä voidaan saavuttaa pitkäaikaisella K-vitamiiniantagonistien käytöllä. Hematogeenisen trombofilian yhdistelmämuotojen (APS + geneettisesti määrätty) sekä hankittujen tromboosiriskitekijöiden yhteydessä profylaktista antikoagulanttihoitoa voidaan käyttää määräämättömän ajan, usein elinikäisesti.

Profylaktisen antikoagulanttihoidon pääasiallinen lääke on varfariini, kumariinijohdannainen. Varfariinin annos valitaan yksilöllisesti, kuten muissakin hematogeenisissa trombofilioissa, protrombiiniajan määrittämän standardoidun INR-arvon mukaan ottaen huomioon käytetyn tromboplastiinin herkkyys. Akuutin tromboosin sattuessa varfariinia määrätään samanaikaisesti hepariinin kanssa pienimmällä annoksella, kunnes INR saavuttaa 2,0 päivää ennen hepariinihoidon lopettamista. Myöhemmin optimaaliset INR-arvot APS:lle ovat 2,0–3,0 ilman muita tromboosin riskitekijöitä ja 2,5–3,5, jos uusiutuvan tromboosin riski on suuri (hankittujen ja perinnöllisten tromboosin riskitekijöiden esiintyminen). Varfariinin pitkäaikaisen käytön pääongelma on verenvuotokomplikaatioiden riski, jotka joissakin tapauksissa vaativat lääkkeen annoksen säätämistä tai sen lopettamista. Myös APS:n yhteydessä voi lisääntyä varfariininekroosin (rebound-tromboosi 3.–8. päivänä kumariinin käytön aloittamisesta) riski, joka perustuu pienten ihosuonten tromboosiin. Tämä vakava komplikaatio pahenee potilailla, joilla luonnollisten antikoagulanttien - proteiinien C ja S - aktiivisuus on aluksi heikentynyt, erityisesti V Leidenin polymorfismin vuoksi, joka osaltaan vaikutti hyytymistekijä V:n resistenssiin aktivoituneelle proteiinille, mikä jälleen kerran korostaa muiden trombofiliavarianttien kohdennetun testauksen tarvetta APS-potilailla. Jos edellä mainittuja trombofiliayhdistelmiä havaitaan, on edullista keskittyä pienimolekyylipainoisten hepariinien (LMWH) antoon.

LMWH:n tärkein erottava piirre on alle 5400 Da:n molekyylipainoisten fraktioiden hallitsevuus ja tavanomaisessa (fraktioimattomassa) hepariinissa vallitsevien suurimolekyylisten komponenttien lähes täydellinen puuttuminen. LMWH:t estävät pääasiassa tekijä Xa:ta (anti-Xa-aktiivisuus) trombiinin (anti-IIa-aktiivisuus) sijaan, minkä vuoksi antitromboottinen vaikutus johtuu heikosta antikoagulanttiaktiivisuudesta. Näiden lääkkeiden tämä ominaisuus mahdollistaa sellaisten annosten käytön, jotka estävät tehokkaasti laskimotukoksen ja tromboemboliset komplikaatiot minimaalisella hypokoagulaatiolla (rajoittava tekijä laskimotukospotilaiden pitkäaikaishoidossa).

Korkea biologinen hyötyosuus (noin 90 %) ja antitromboottisen vaikutuksen keskimääräinen kesto kerta-injektion jälkeen (noin 24 tuntia) mahdollistavat yhden tai kahden injektion rajoittamisen päivässä ja helpottavat LMWH:n käyttöä potilailla, jotka tarvitsevat pitkäaikaista tromboosien ehkäisyä. LMWH:n merkittävästi alhaisempi affiniteetti verihiutaleiden antihepariinitekijään määrää niiden vähäisemmän kyvyn aiheuttaa niin vakavaa komplikaatiota kuin hepariinin aiheuttama tromboottinen trombosytopenia.

• Tyypin I hepariinin aiheuttama tromboottinen trombosytopenia (verihiutaleiden määrän väheneminen enintään 20%) kehittyy ensimmäisten tuntien tai päivien aikana hepariinien antamisen jälkeen, on yleensä oireeton eikä ole vasta-aihe jatkohoidolle.
• Tyypin II hepariinin aiheuttama tromboottinen trombosytopenia on vakava komplikaatio, jonka aiheuttaa immuunireaktio vasteena hepariinin antoon, ja joka ilmenee vakavina verenvuotokomplikaatioina, jotka vaativat hepariinien välittömän lopettamisen ja siirtymisen epäsuoriin antikoagulantteihin.

LMWH, kuten perinteiset hepariinit, eivät kykene tunkeutumaan istukan läpi sikiöön, ja tämä mahdollistaa niiden käytön raskauden aikana tromboosin ehkäisyyn ja hoitoon raskaana olevilla naisilla osana preeklampsiaa, keskenmenoa naisilla, joilla on geneettisesti määrätty trombofilia, ja APS:ää.

Vaihtoehtoiset hoidot

Antikoagulanttihoidon lisäksi on kuvattu useita vaihtoehtoisia hoitoja, kuten statiineja ja hydroksiklorokiinia (HQ). HQ:lla on joitakin in vitro -vaikutuksia, jotka voivat auttaa APS:n hoidossa, kuten veren viskositeetin ja verihiutaleiden aggregaation vähentäminen. Lisäksi sillä voi olla immunologisia vaikutuksia, kuten solunsisäisen Toll-tyyppisen reseptorin (TLR) aktivaation estäminen sekä IL-1:n, IL-2:n, IL-6:n ja TNF-α:n tuotannon vähentäminen. [ 22 ] Lisäksi HQ vähentää endosomaalisten NADPH-oksidaasi 2:n (NOX2) aktivaatiota ja ilmentymistä ihmisen napanuoran laskimoendoteelisoluissa (HUVEC), joita stimuloidaan TNFα:lla tai pre-eklampsiaa sairastavien naisten seerumilla. Lopuksi se estää zonula occludens 1 (ZO-1) -proteiinin häviämisen, mikä vähentää TNFα:n tai pre-eklampsian seerumin aiheuttamaa lisääntynyttä HUVEC-yksisolukerroksen läpäisevyyttä. [ 23 ], [ 24 ]

Aminokinoliinilääkkeillä on anti-inflammatorisen, immunomodulatorisen ja antiproliferatiivisen vaikutuksen ohella antitromboottisia ja hypolipideemisiä vaikutuksia, mikä on tärkeää APS:n hoidossa sekä SLE:ssä että primaarisessa variantissa. Aminokinoliinilääkkeiden käytön taustalla SLE:n pahenemisvaiheiden ja taudin aktiivisuuden esiintymistiheys vähenee. Hydroksiklorokiinia (plaquenil) määrätään annoksella 200-400 mg/vrk, ja maksan ja munuaisten vajaatoiminnassa annosta tulee pienentää. Hydroksiklorokiinin merkittävimmät sivuvaikutukset liittyvät näköhäiriöihin; akkommodaatio- tai konvergenssihäiriöihin, kahtena näkemiseen, lääkkeen kertymiseen sarveiskalvoon ja toksisiin verkkokalvovaurioihin. Hoidon aloittamisen jälkeen oftalmologinen seuranta on tarpeen 3 kuukauden välein. Lisäksi kliiniset ja biokemialliset verikokeet tulee suorittaa kerran kuukaudessa seurantaa varten.

Myös biologiset aineet ovat löytäneet paikkansa SLE:n hoidossa. Rituksimabi-lääke (kimeeriset monoklonaaliset vasta-aineet B-solujen CD20-antigeenia vastaan), jota aiemmin on käytetty lymfoomien ja nivelreuman hoitoon, on myös osoittautunut tehokkaaksi potilailla, joilla on korkea SLE-aktiivisuus katastrofaalisessa APS:ssä.

APS-potilailla valtimoverenpainetaudin ja verenkiertohäiriöiden hoitoon ensisijaisesti käytettäviä lääkkeitä ovat ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat.