Alfa2-adrenoreseptoriagonistit

Sydän- ja verisuonijärjestelmän keskushermoston stimulaatio välittyy sympaattisen hermoston kautta adrenergisten alfa2- ja imidatsoliinireseptorien kautta. Adrenergisiä alfa2-reseptoreita on useissa aivojen osissa, mutta suurin osa niistä sijaitsee solitaariradan tumakkeissa. Imidatsoliinireseptorit sijaitsevat pääasiassa medulla oblongatan rostraalisessa ventrolateraalisessa osassa sekä lisämunuaisen ytimen kromaffiinisoluissa.

Metyylidopalla ja guanfasiinilla on vallitseva stimuloiva vaikutus a2-adrenoreseptoreihin. Moksonidiini ja rilmenidiini stimuloivat pääasiassa imidatsoliinireseptoreita. Tämän ryhmän verenpainelääkkeistä vain klonidiinilla on muoto paenteraaliseen antoon, ja sitä käytetään anestesiologiassa sekä pre- että postoperatiivisesti. Erittäin selektiivisiin alfa2-adrenoreseptorien stimulantteihin kuuluvat vieraat alfa2-adrenoreseptoriagonistit - deksmedetomidiini, jolla on verenpainetta alentava vaikutus, mutta jota käytetään pääasiassa rauhoittavana aineena anestesian aikana (pitkään - vain eläinlääketieteessä, mutta ei niin kauan sitten otettu käyttöön kliinisessä käytännössä ihmisillä).

Alfa2-adrenergisten reseptorien agonistit: paikka hoidossa

Klonidiinia voidaan käyttää onnistuneesti hypertensiivisten reaktioiden lievittämiseen leikkauksen aikana ja sen jälkeen, estämään kehon hyperdynaaminen reaktio stressitekijöihin (potilaan intubaatio, herääminen ja ekstubaatio).

Esilääkityksenä klonidiinia annetaan suun kautta tai lihakseen. Kun klonidiinia annetaan laskimoon, verenpaine nousee aluksi lyhytaikaisesti, mitä seuraa pitkittynyt hypotensio. Alfa2-adrenergisten reseptorien agonisteja on suositeltavaa antaa laskimoon titraamalla.

Klonidiinia voidaan käyttää perioperatiivisella ajanjaksolla kipua lievittävänä ja rauhoittavana osana yleisanestesiaa. Tässä tapauksessa hemodynaaminen vaste henkitorven intubaation aiheuttamalle vaikutukselle heikkenee. Yleisanestesian osana se auttaa vakauttamaan hemodynamiikkaa, vähentämään inhalaatioanesteettien (25–50 %), unilääkkeiden (noin 30 %) ja opioidien (40–45 %) tarvetta. Alfa2-agonistien leikkauksen jälkeinen anto vähentää myös opioidien tarvetta estäen toleranssin kehittymisen niille.

Useiden sivuvaikutusten, heikon hallittavuuden ja mahdollisen vaikean hypotension kehittymisen mahdollisuuden vuoksi anestesian induktion ja ylläpidon aikana klonidiinia ei ole käytetty laajalti. Useissa kliinisissä tilanteissa sitä käytetään kuitenkin helposti esilääkitykseen sekä joidenkin anestesia-aineiden vaikutusten tehostamiseen niiden annosten pienentämiseksi ylläpitovaiheessa sekä vaikeasti hoidettavien leikkauksen jälkeisen hypertension lievittämiseen. Sitä käytetään myös leikkauksen jälkeisenä aikana leikkauksen jälkeisen hypertension lievittämiseen.

Klonidiinia voidaan käyttää vilunväristysten lievittämiseen leikkauksen jälkeisenä aikana.

Hengityslamaan liittyy mioosia ja se muistuttaa opioidien vaikutusta. Akuutin myrkytyksen hoitoon kuuluu ventilaation tukeminen, atropiinin tai sympatomimeettien anto bradykardian hallitsemiseksi sekä nesteytyksen tukeminen. Tarvittaessa määrätään dopamiinia tai dobutamiinia. Alfa2-agonisteille on olemassa spesifinen antagonisti, atipametsoli, jonka anto kumoaa nopeasti niiden sedatiiviset ja sympatolyyttiset vaikutukset.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Tämän ryhmän lääkkeiden, ja erityisesti klonidiinin, aiheuttaman keskushermoston a2-adrenoreseptorien stimulaation seurauksena vasomotorinen keskus estyy, keskushermoston sympaattiset impulssit vähenevät ja ääreishermoston adrenergisten järjestelmien aktiivisuus heikkenee. Tuloksena oleva vaikutus on tromboottisen verenpaineen (TPR) ja vähäisemmässä määrin SV:n lasku, mikä ilmenee verenpaineen laskuna. Alfa2-adrenoreseptoriagonistit hidastavat sykettä ja vähentävät verenpaineen laskua kompensoivan baroreseptorirefleksin voimakkuutta, mikä on lisämekanismi bradykardian kehittymiselle. Klonidiini vähentää reniinin muodostumista ja pitoisuutta veriplasmassa, mikä myös edistää verenpainetta alentavan vaikutuksen kehittymistä pitkäaikaisessa käytössä. Verenpaineen laskusta huolimatta munuaisten verenvirtauksen taso ei muutu. Pitkäaikaisessa käytössä klonidiini aiheuttaa natriumin ja veden kertymistä elimistöön ja TCP:n lisääntymistä, mikä on yksi syy sen tehon heikkenemiseen.

Suurina annoksina alfa2-adrenoreseptoriagonistit aktivoivat adrenergisten hermosolujen päätteissä olevia perifeerisiä presynaptisia a2-adrenoreseptoreita, joiden kautta noradrenaliinin vapautumista säädellään negatiivisen takaisinkytkennän avulla ja aiheuttaen siten lyhytaikaisen verenpaineen nousun vasokonstriktion vuoksi. Terapeuttisilla annoksilla klonidiinin verenpainetta nostavaa vaikutusta ei havaita, mutta yliannostustapauksessa voi kehittyä vaikea verenpainetauti.

Toisin kuin GHB ja fentolamiini, klonidiini alentaa verenpainetta aiheuttamatta voimakasta ryhtireaktiota. Klonidiini aiheuttaa myös silmänpaineen laskua vähentämällä eritystä ja parantamalla kammionesteen ulosvirtausta.

Alfa2-adrenergisten agonistien farmakologiset vaikutukset eivät rajoitu pelkästään verenpainetta alentavaan vaikutukseen. Klonidiinia ja deksmedetomidiinia käytetään myös niiden selkeiden rauhoittavien, anksiolyyttisten ja analgeettisten ominaisuuksien vuoksi. Rauhoittava vaikutus liittyy aivojen pääasiallisen adrenergisen tumakkeen - locus ceruleuksen - lamaantumiseen medulla oblongatan romboottisessa kuopassa. Adenylaattisyklaasin ja proteiinikinaasimekanismien heikkenemisen seurauksena hermosoluimpulssit ja välittäjäaineiden vapautuminen vähenevät.

Klonidiinilla on voimakas rauhoittava vaikutus ja se heikentää elimistön hemodynaamista vastetta stressiin (esimerkiksi hyperdynaaminen vaste intubaatioon, leikkauksen traumaattinen vaihe, potilaan herääminen ja ekstubaatio). Vaikka klonidiinilla on rauhoittava vaikutus ja se voimistaa anestesialääkkeiden vaikutusta, se ei vaikuta merkittävästi EEG-käyrään (mikä on erittäin tärkeää brakiokefaalisten valtimoiden leikkausten aikana).

Vaikka klonidiinin analgeettinen vaikutus ei riitä perioperatiivisen analgesian saavuttamiseen, lääke kykenee tehostamaan yleisanesteettien ja narkoottisten aineiden vaikutusta, erityisesti intratekaalisesti annettuna. Tämä positiivinen vaikutus mahdollistaa yleisanestesian aikana käytettävien anesteettien ja narkoottisten aineiden annosten merkittävän pienentämisen. Klonidiinin tärkeä ominaisuus on sen kyky vähentää opioidien ja alkoholin vieroitusoireiden somatovegetatiivisia ilmenemismuotoja, mikä todennäköisesti johtuu myös keskushermoston adrenergisen aktiivisuuden vähenemisestä.

Klonidiini pidentää alueellisen anestesian kestoa ja sillä on myös suora vaikutus selkäytimen takaosan postsynaptisiin alfa2-reseptoreihin.

Farmakokinetiikka

Klonidiini imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta. Klonidiinin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna on keskimäärin 75–95 %. Sen maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 3–5 tunnissa. Lääke sitoutuu 20 %:sti plasman proteiineihin. Lipofiilisenä aineena se tunkeutuu helposti aivo-aortan estokalvoon ja sillä on suuri jakautumistilavuus. Klonidiinin puoliintumisaika on 8–12 tuntia ja se voi pidentyä munuaisten vajaatoiminnassa, koska noin puolet lääkkeestä erittyy elimistöstä munuaisten kautta muuttumattomana.

Vasta-aiheet ja varoitukset

Klonidiinia ei tule käyttää potilailla, joilla on hypotensio, kardiogeeninen sokki, sydämen sisäinen katkos tai sairas sinus -oireyhtymä. Parenteraalisesti käytettäessä on tarpeen seurata huolellisesti verenpainetta, mikä mahdollistaa vaikean hypotension oikea-aikaisen diagnosoinnin ja kehittyneen komplikaation oikea-aikaisen korjaamisen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Siedettävyys ja sivuvaikutukset

Klonidiini on yleensä hyvin siedetty potilailla. Kuten kaikkien verenpainelääkkeiden kanssa, sitä käytettäessä voi kehittyä liiallista hypotensiota. Joillakin potilailla kehittyy vaikea bradykardia, joka voidaan poistaa M-antikolinergillä. Kun klonidiinia määrätään esilääkitykseen, potilailla voi esiintyä suun kuivumista.

Alfa2-adrenoreseptoriagonisteilla on voimakas rauhoittava vaikutus, ja lääkkeen määräämisen tarkoituksena esilääkityksen aikana on letargia, jota pidetään sivuvaikutuksena valtimoverenpainetaudin hoidossa. Klonidiinin haittapuolena on sen huono hallittavuus, mahdollisuus kehittää vaikea hypotensio sen käytön jälkeen sekä induktion että anestesian aikana, sekä vieroitusoireyhtymän kehittyminen, joka ilmenee kliinisesti vaikeana hypertensiona 8–12 tuntia sen lopettamisen jälkeen. Tämä on tärkeää ottaa huomioon klonidiinia systemaattisesti saavien potilaiden preoperatiivisessa valmistelussa. Vieroitusoireyhtymä on harvinainen klonidiinin kerta-annoksen jälkeen.

Klonidiinin yliannostus voi olla hengenvaarallinen. Akuuttiin myrkytysoireisiin liittyy ohimenevää hypertensiota, jota seuraa hypotensio, bradykardia, QRS-kompleksin laajeneminen, tajunnan hämärtyminen ja hengityslama.

Vuorovaikutus

Klonidiinia ei tule käyttää yhdessä trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa, sillä ne voivat heikentää klonidiinin verenpainetta alentavaa vaikutusta trisyklisten yhdisteiden alfa-adrenergisten reseptorien salpaavien ominaisuuksien vuoksi. Klonidiinin verenpainetta alentavan vaikutuksen heikkenemistä havaitaan myös nifedipiinin vaikutuksen alaisena (antagonismi kalsiumionien solunsisäisessä virtauksessa).

Neuroleptit voivat voimistaa alfa2-agonistien sedatiivisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.