Nykyaikaiset paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian diagnosointi- ja hoitomenetelmät

Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuriumi (APG) on harvinainen (orpo) sairaus. Kuolleisuus paroksismaalisessa yöllisessä hemoglobiinuriassa on noin 35% 5 vuoden kuluessa taudin puhkeamisesta. Valitettavasti useimmat tapaukset jäävät diagnosoimatta. Kliiniset ilmiöt ovat moninaisia ja potilaita voidaan havaita sellaisilla diagnooseilla kuin aplastinen anemia, epäselvä etiologian tromboosi, hemolyyttinen anemia, tulenkestävä anemia (myelodysplastinen oireyhtymä). Potilaiden keski-ikä on 30-35 vuotta.

Ajo linkki patogeneesissä menetys johtuu somaattisista mutaatioista, proteiini GPI-AP (glykosyyli-fosfatidyyli ankkuri proteiini) solun pinnalla. Tämä proteiini on ankkuri, menetys, että osa tärkeistä proteiineista ei voi muodostaa kalvon. Kyky yhdistää menettää monia proteiineja, jotka käytetään diagnosoinnissa paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria mukaan immunofenotyypitystä (punasolujen CD59-, granulosyytit CD16-, CD24-, monosyytit CD14-). Soluja, joilla on merkkejä tutkittavien proteiinien puuttumisesta, kutsutaan APG-klooneiksi. Kaikki nämä proteiinit on vuorovaikutuksessa proteiinien täydentää järjestelmän, erityisesti C3b ja C4b, tuhoamalla entsyymi komplekseja klassisen ja vaihtoehtoisen komplementtireitin reittejä, ja siten pysäyttää ketjureaktion komplementin. Koska edellä proteiinien johtaa solujen tuhoutumiseen aktivoimalla komplementin järjestelmän.

Paroksismaalista yöllistä hemoglobinuriaa on kolme pääasiallista kliinistä oireyhtymää: hemolyyttinen, tromboottinen ja sytopeninen. Jokaisella potilaalla voi olla yksi, kaksi tai kaikkia kolmea oireyhtymää.

"Classic" muodossa taudin oireet ovat kutsutaan ilmaistaan hemolyysiä ± verisuonitukoksia luuytimen tällä lomakkeella - hypercellular. Eristetyssä muodossa erillinen yhdistelmiä paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria ja luuytimen vajaatoiminta (paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria + aplastinen anemia, kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria + myelodysplastinen oireyhtymä), kun ei ole merkitty kliinisiä oireita, mutta on olemassa epäsuora laboratorio merkkejä punasolujen hajoamista. Lopuksi, on kolmasosa, subkliinisessä muoto, jossa ei ole kliinisiä ja laboratoriomerkkejä hemolyysin, mutta on riittämätön luuytimen ja pieni (S 1%) APG-klooni.

Hemolyysin johtuu suurelta osin ilman CD59-proteiinin (kalvo estäjä reaktiivisen hajoaminen (MIRL)) pinnalla punasoluja. Hemolyysiä paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria suonensisäinen ollen voi tummavirtsaisuus (gemosiderinuriya) ja vakava heikkous. Laboratoriokiinto- vähentäminen haptoglobiinin (fysiologinen puolustus reaktio hemolyysi), lisääntynyt laktaattidehydrogenaasin (LDH), positiivinen näytteitä vapaan hemoglobiinin virtsassa (gemosiderinuriya), hemoglobiinin lasku seurasi kasvu retikulosyyttien, kohonnut bilirubiini sitoutumaton fraktio. Näyte Hema (hemolyysi kun lisätään verinäyte muutama pisara happoa) ja sakkaroosia koetin (sakkaroosin aktivoi komplementtijärjestelmän) käytetään diagnosoida paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria.

Nyt uskotaan, että hemolyysi virtaa lähes jatkuvasti, mutta se on ajansäästö. Suuri määrä vapaata hemoglobiinia alkaa lukuisiin kliinisiä oireita. Innokkaasti sitoutuu vapaan hemoglobiinin kanssa typpioksidin (NO), joka johtaa häiriöiden säätelemiseksi sileän lihaksen, verihiutaleiden aktivoitumista ja aggregaatiota (vatsakipu, dysfagia, impotenssi, verisuonitukos, pulmonaarinen hypertensio). Vapaa hemoglobiini ei ole sidottu haptoglobiini, munuaisvaurioita (akuutti tubulonekroz, pigmentti nefropatia) ja muutaman vuoden kuluttua voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan. Tumma virtsa aamulla johtuu komplementtikaskadin järjestelmän vuoksi hengityksen asidoosi unen aikana. Koska virtsan tummumista joillakin potilailla, kun muut laboratorio merkkejä hemolyysin (lisääntynyt LDH) on yhtäpitävä diagnoosi ja selittää sitoutumisen vapaan hemoglobiinin kanssa haptoglobiinin ja typpioksidin hemoglobiini takaisinimeytymistä munuaisissa.

Tromboosi diagnosoidaan 40 prosentilla potilaista ja on johtava kuolinsyy, useimmiten maksan oireiden (Badd-Chiari-oireyhtymä) ja PE: n tromboosi. Tromboosi paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian aikana on ominaisuuksia: ne ovat usein samansuuntaisia hemolyysitapausten kanssa ja esiintyvät huolimatta antikoagulanttiterapiasta ja pienestä APG-kloonista. Patofysiologinen perustelu tromboosi keskustella verihiutaleiden aktivaation puutteesta CD59, aktivoi endoteelin, heikentynyt fibrinolyysin, mikrohiukkasten muodostamisessa tulevat ja fosfolipidejä veren seurauksena komplementtikaskadin järjestelmän. Useat tekijät osoittavat D-dimeerien ja vatsakivun lisääntymistä, kuten tromboosin tärkeimmät ennustajat.

Luuytimen vajaatoiminnan patogeneesi paroksismaalisessa yöllisessä hemoglobiinuriassa on epäselvä. Luuytimessä esiintyy tavallisia luuston kantasoluja (GPI +) ja mutatoituja soluja (GPI-). Usein on pieni (alle 1%) APG-klooni potilailla, joilla on aplastinen anemia ja myelodysplastinen oireyhtymä.

Paroksismaalisen yöllisen hemoglobiinian diagnoosin kulta-standardi on perifeeristen verisolujen immunofenotyyppi APG-kloonin läsnäollessa. Yhteenvetona selvitys osoittaa APG-kloonin koon erytrosyytteihin (CD 59-), granulosyytteihin (CD16-, CD24-) ja monosyytteihin (CD14-). Toinen diagnostinen menetelmä on Flaer (fluoresoivasti leimattu aktiivinen toksiini aerolysin) - aerolizin bakteeritoksiinin leimattu fluoresoivilla leimoilla, joka sitoutuu GPI-proteiinin ja hemolyysin aloittamiseksi. Tämän menetelmän etuna on mahdollisuus tutkia kaikki solulinjat yhdellä näytteellä, epäedullisuus on kyvyttömyys testata hyvin pienellä määrällä granulosyyttejä, mitä havaitaan aplastisen anemian kanssa.

Hoito voidaan jakaa ylläpitohoitoon, tromboosin ennaltaehkäisyyn, immunosupressioon, erytropoieesin stimulointiin, kantasolujen siirtoon ja biologisten tekijöiden hoitoon. Tukihoito sisältää erytrosyyttien verensiirtoa, foolihapon nimittämistä, B12-vitamiinia, rautavalmisteita. Useimmat potilaat, joilla on "klassinen" paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria, riippuvat verensiirroista. Hemochromatosis sydämen ja maksan vaurioittaessa potilailla, joilla on paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria, on harvinaista, koska hemoglobiini suodatetaan virtsaan. Munuaisten hemosiderosis-tapauksia kuvataan.

Tromboosin ehkäisy on varfariinin ja pienimolekyylisen hepariinin, INR: n tulisi olla 2,5-3,5. Tromboosin riski ei riipu APG-kloonin koosta.

Immunosuppressio suoritetaan syklosporiinilla ja antitumosyyttien immunoglobuliinilla. Akuutin hemolyysiä käytettäessä prednisolonia annetaan lyhyellä kurssilla.

Kantasolujen siirto on ainoa menetelmä, joka antaa mahdollisuuden täydelliseen parantamiseen. Valitettavasti allogeenisen elinsiirron yhteydessä olevat donorvalinnan komplikaatiot ja vaikeudet rajoittavat tämän menetelmän käyttöä. Potilailla, joilla on paroksismaali yöllinen hemoglobiiniuria allogeenisissä elinsiirroissa, kuolleisuus on 40%.

Vuodesta 2002 maailma käyttää ekulitsumabia, joka on biologinen aine. Lääke on vasta-aine, joka estää komplementtijärjestelmän C5-komponentin. Käyttökokemuksen mukaan eloonjäämisnopeuden kasvu, hemolyysin ja tromboosien väheneminen sekä elämänlaadun paraneminen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian "klassisen" variantin kliininen tapaus

Potilas D., 29 vuotias. Valituksia heikkouden, keltainen väri kovakalvon, tumma virtsa aamulla, muutamia päiviä - virtsa on keltainen, mutta mutainen epämiellyttävä haju. Toukokuussa 2007 ilmestyi ensin tumma virtsa. Syyskuussa 2007 hänet tutkittiin hematologisessa tutkimuskeskuksessa (SSC) Moskovassa. Läsnäolon perusteella positiivisten näytteiden Hema ja sakkaroosi näyte, havaitaan veressä 37% (norm - 0) klooni punasolujen immunofenotyyppiä CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anemia, veren retikulosytoosi 80% (norm - 0,7-1%), hyperbilirubinemia mukaan epäsuoran bilirubiinin oli diagnosoitu kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria, toissijainen folievo- ja raudanpuute anemia.

Hemolyysi tehostui raskauden taustalla vuonna 2008. Kesäkuussa 2008 37 viikossa tehtiin keisarileikkaus osittaisen istukan rappeutumisen ja sikiön hypoksiaan liittyvän uhkan yhteydessä. Leikkauksen jälkeinen aika monimutkaistiin akuutti munuaisten vajaatoiminta, vaikea hypoproteinemia. Intensiivisen terapian taustalla OPN ratkaistiin neljäntenä päivänä, verenlaskenta palautui normaaliksi, edematoosi-oireyhtymä lopetettiin. Viikon kuluttua lämpötila nousee 38-39 ° C: een, heikkous, vilunväristykset. Diagnoosiin. Suoritetut hoidot olivat tehottomia, kohdun putoaminen putkilla suoritettiin. Leikkauksen jälkeen on monimutkaista maksasairaus, joilla on kolestaasi, sytolyyttisen, mesenkymaaliset tulehdus, vaikea hypoproteinemia, trombosytopenia. Ultrasoundin mukaan maksan omiin laskimoihin ja portaalin laskimoon kohdistuva tromboosi diagnosoidaan. Antibakteerinen ja antikoagulanttihoito, hepatosuojainten käyttöönotto, prednisoloni, FFP: n korvaushoito, EMOLT, trombosynteesi, suoritettiin.

Hänet oli uudelleen sairaalassa valtion tiedekeskuksessa, johon liittyy portaalin tromboosi ja oireet maksassa, keuhkoverenkierron pienien oksojen tromboosi, tarttuvien komplikaatioiden kehittyminen nopeasti kasvavilla askitesilla. Suoritettu intensiivinen antikoagulanttihoito, antibioottihoito johti portaalin laskimoon ja omiin maksaan osittaiseen rekanalisointiin, todettiin ascitesin väheneminen. Myöhemmin potilas ruiskutettiin pienimolekyylipainoisella hepariinikileiinilla pitkään.

Tällä hetkellä, laboratorio tallennettujen parametrien potilaan hemolyysiä - lasku hemoglobiinin 60-65 g / l (normaali 120-150 g / l), retikulosytoosi 80% (norm - 0,7-1%), lisääntynyt LDH tasolla 5608 U / n (norm - 125-243 U / l), hyperbilirubinemian ja 300 mikromoolia / l (norm - 4-20 mikromoolia / l). Immunofenotyypitystä perifeerisen veren - kokonaisarvo punasolujen kloonin APG 41% (norm - 0), granulosyyttien - FLAER- / CD24- 97,6% (norm - 0) Monosyytit - FLAER- / CD14 - 99,3% (norm - 0) . Pysyvä korvaushoito pestiin erytrosyyttejä (2-3 verensiirtoon välein 2 kuukausi), foolihappoa, rauta valmisteet, vitamiini B- ₁₂. Kun otetaan huomioon erittäin suuri trombogeenisiksi riski tehdään varfariinihoito (INR - 2,5). Potilas on merkitty kansalliseen APG-rekisteriin hoitoa suunniteltaessa ekulitsumabilla.

Kliininen tapaus aplastisen anemian ja paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian yhdistelmästä

Potilas E., 22 vuotias. Yleisiä heikkouksia, tinnitusta, verenkierteen kudoksia, ruumiin mustelmia, painon alenemista 3 kg, kehon lämpötilan nousu 38 grammaan.

Taudin puhkeaminen on asteittaista, noin 1 vuosi, jolloin kehon ruisku alkoi näkyä. Kuusi kuukautta sitten, verenkierron kumit liittyivät yleiseen heikkouteen. Huhtikuussa 2012 hemoglobiini laski 50 g / l: iin. CRH pidettiin vitamiinihoidosta vuonna ₁₂, lisärautahoito ei tuottanut positiivista vaikutusta. Hematologisissa osasto RSC - vakava anemia, Hb - 60 g / l, leukopenia 2.8x10 ⁹ / l (normaali - 4.5-9x10 ⁹ / l), trombosytopenia 54h10 ⁹ / l (normaali - 180-320x10 ⁹ / l), lisäämällä LDG - 349 Е / л (normi on 125-243 Е / л).

Mukaan luuytimen aspiration biopsia, väheneminen megakaryocyte alkio. Immunofenotyypitystä perifeerisen veren - kokonaismäärä APG punasolujen klooni 5,18% granulosyyttejä - FLAER- / CD24 - 69,89%, Monosyytit - FLAER- / CD14- 70,86%.

Potilas siirrettiin kolme kertaa erytrosyyttimassalla. Tällä hetkellä tarkastellaan mahdollisuutta allogeenisen kantasolunsiirron tai biologisen terapian nimittämiseen.

KSMU Kosterina Anna Valentinovnan sairaalahoidon osaston apulaisprofessori. Paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian nykyaikaiset menetelmät diagnosointiin ja hoitoon // Käytännön lääketiede. 8 (64) joulukuu 2012 / määrä 1

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]