Yliherkkyys lääkkeille: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Lääkeaineyliherkkyys on immuunivälitteinen reaktio. Oireet vaihtelevat lievistä vakaviin ja niihin kuuluvat ihottuma, anafylaksia ja seerumitauti. Diagnoosi on kliininen; ihokokeet ovat informatiivisia. Hoitoon kuuluu lääkkeen lopettaminen, antihistamiinien anto (jos aiheellista) ja joskus siedätyshoito.

Lääkeaineyliherkkyys on erotettava yksittäisten lääkkeiden tai niiden yhdistelmien käytön yhteydessä mahdollisesti esiintyvistä myrkyllisistä ja sivuvaikutuksista.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Synnyssä

Jotkut proteiinit ja useimmat polypeptidilääkkeet (esim. insuliini, terapeuttiset vasta-aineet) voivat suoraan stimuloida vasta-aineiden tuotantoa. Useimmat lääkkeet toimivat kuitenkin hapteeneina, jotka sitoutuvat kovalenttisesti seerumin tai soluproteiineihin, mukaan lukien ne, jotka muodostavat tärkeimmät histoyhteensopivuuskompleksi (MHC) -molekyylit. Tämä sitoutuminen tekee näistä proteiineista immunogeenisiä, stimuloiden lääkevasta-aineiden tuotantoa, T-soluvastetta lääkettä vastaan tai molempia. Hapteenit voivat myös sitoutua suoraan MHC-luokan II molekyyleihin ja aktivoida suoraan T-soluja. Prohapteeneista tulee hapteeneja metabolisten reaktioiden kautta; esimerkiksi penisilliini itsessään ei ole antigeeni, mutta sen tärkein hajoamistuote, bentsyylipenisilloiinihappo, voi yhdistyä kudosproteiinien kanssa muodostaen bentsyylipenisilloyyliä (BPO), joka on merkittävä antigeeninen determinantti. Jotkut lääkkeet sitoutuvat suoraan T-solureseptoreihin (TCR) ja stimuloivat niitä; ei-hapteenien sitoutumisen kliininen merkitys TCR:iin on vielä selvittämättä.

Ei ole selvää, miten primaarinen herkistyminen tapahtuu ja miten synnynnäiset immuunimekanismit ovat alun perin mukana, mutta kun lääke on stimuloinut immuunivasteen, havaitaan ristireaktiivisuutta lääkkeille saman luokan lääkkeiden sisällä ja niiden välillä. Esimerkiksi penisilliinille herkistyneet potilaat reagoivat hyvin todennäköisesti puolisynteettisiin penisilliineihin (esim. amoksisilliini, karbenisilliini, tikarsilliini), ja noin 10 % näistä potilaista reagoi kefalosporiineihin, joilla on samanlainen beetalaktaamirakenne. Jotkut ilmeiset ristireaktiivisuudet (esim. sulfonamidiantibioottien ja muiden kuin antibioottien välillä) johtuvat kuitenkin todennäköisemmin alttiudesta allergisiin reaktioihin kuin spesifisestä immuunijärjestelmän ristireaktiivisuudesta. Näin ollen kaikki ilmeiset reaktiot eivät ole allergisia; esimerkiksi amoksisilliini aiheuttaa ihottumaa, mutta ihottuma ei ole immuunivälitteinen eikä estä lääkkeen käyttöä tulevaisuudessa.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Oireet yliherkkyys lääkkeille

Oireet ja löydökset vaihtelevat suuresti potilaasta ja lääkkeestä riippuen, ja samat lääkkeet voivat aiheuttaa erilaisia reaktioita eri potilailla. Vakavin ilmentymä on anafylaksia; eksanteema, urtikaria ja kuume ovat yleisempiä. Pysyvät lääkereaktiot ovat harvinaisia.

On myös muita erottuvia kliinisiä oireyhtymiä. Seerumitauti alkaa yleensä 7–10 päivää lääkkeelle altistumisen jälkeen, ja sille on ominaista kuume, nivelkipu ja ihottuma. Kehitysmekanismiin kuuluu lääke-vasta-ainekompleksien muodostuminen ja komplementin aktivoituminen. Joillakin potilailla kehittyy vaikea niveltulehdus, turvotus tai ruoansulatuskanavan oireita. Oireet ovat itsestään rajoittuvia ja kestävät 1–2 viikkoa. Beetalaktaamiantibiootit ja sulfonamidit, rautadekstraani ja karbamatsepiini ovat yleisimmät aiheuttajat.

Hemolyyttinen anemia syntyy, kun muodostuu vasta-aine-lääke-erytrosyytti-kompleksi tai kun lääke (esim. metyylidopa) muuttaa punasolujen kalvoa paljastaen antigeenejä, jotka indusoivat autovasta-aineiden tuotantoa. Jotkut lääkkeet aiheuttavat keuhkovaurioita. Tubulointerstitiaalinen nefriitti on yleinen munuaisallergia; metisilliini, mikrobilääkkeet ja simetidiini ovat yleisiä syitä. Hydralatsiini ja prokaiiniamidi voivat aiheuttaa SLE:n kaltaisen oireyhtymän. Tämä oireyhtymä on suhteellisen hyvänlaatuinen ja säästää munuaisia ja keskushermostoa; antinukleaaristen vasta-aineiden testi on positiivinen. Penisillamiini voi aiheuttaa SLE:tä ja muita autoimmuunisairauksia (esim. myasthenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostiikka yliherkkyys lääkkeille

Diagnoosi tehdään, kun reaktio lääkkeeseen kehittyy lyhyessä ajassa: muutamasta minuutista tunteihin lääkkeen ottamisen jälkeen. Monet potilaat raportoivat kuitenkin myöhäisestä, alkuperältään epävarmasta reaktiosta. Joissakin tapauksissa, kun vastaavaa korvaavaa lääkettä ei ole mahdollista löytää (esimerkiksi penisilliini kupan hoidossa), on tarpeen tehdä ihotestejä.

Ihotestit. Ihotestit välittömän (IgE-välitteisen) yliherkkyysreaktion tapauksissa auttavat diagnosoimaan reaktioita beetalaktaamiantibiooteille, vieraille (ksenogeenisille) seerumille, joillekin rokotteille ja polypeptidihormoneille. Kuitenkin vain 10–20 prosentilla penisilliinille reagoivista potilaista on yleensä positiivinen ihotesti. Monien lääkkeiden (mukaan lukien kefalosporiinit) kohdalla testit ovat epäluotettavia, ja koska ne diagnosoivat vain IgE-välitteisen allergian, ne eivät ennusta morbilliformisen ihottuman, hemolyyttisen anemian tai nefriitin kehittymistä.

Penisilliinin ihokoe on tarpeen potilailla, joilla on ollut välitön yliherkkyys ja joita hoidetaan penisilliinillä. BPO-polylysiinikonjugaattia ja penisilliini G:tä käytetään kontrollina histamiinin ja suolaliuoksen kanssa. Ensin käytetään pistokoetta. Jos potilaalla on ollut vakavia, voimakkaita reaktioita, reagenssit tulee laimentaa 100-kertaisesti ensimmäistä testiä varten. Jos pistokoe on negatiivinen, voidaan tehdä ihonsisäinen testi. Jos ihokoe on positiivinen, potilaan penisilliinihoito voi aiheuttaa anafylaktisen reaktion. Jos testi on negatiivinen, vakava reaktio on epätodennäköinen, mutta ei poissuljettu. Vaikka penisilliinin ihokoe ei aiheuta de novo -yliherkkyyttä, potilaat testataan välittömästi ennen penisilliinihoidon aloittamista.

Ksenogeenisen seerumin ihotestissä potilaille, joilla ei ole ollut atopiaa ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hevosen seerumivalmisteita, tehdään ensin pistokoe käyttäen 1:10-laimennosta. Jos testitulos on negatiivinen, ihonsisäisesti injisoidaan 0,02 ml 1:1000-laimennosta. Herkille potilaille muodostuu 15 minuutin kuluessa yli 0,5 cm:n läpimittainen paukama. Kaikille potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet seerumivalmisteita, riippumatta siitä, onko heillä ollut reaktioita vai ei, ja joilla epäillään allergiaa, testataan ensin 1:1000-laimennosta. Negatiiviset tulokset sulkevat pois anafylaksian mahdollisuuden, mutta eivät ennusta seerumitaudin esiintymistä tulevaisuudessa.

Muut testit. Lääkeaineprovokaatiotesteissä käytetään yliherkkyysreaktioita aiheuttavia lääkkeitä kasvavina annoksina, kunnes reaktio ilmenee. Tämä testi näyttää olevan turvallinen ja tehokas, kun se suoritetaan valvonnassa. Hematologisten lääkkeiden testeihin kuuluvat suorat ja epäsuorat antiglobuliinitestit. Muiden yliherkkyystyyppien (esim. RAST, histamiinin vapautuminen, mastosolujen tai basofiilien degranulaatio, lymfosyyttien transformaatio) aiheuttavien lääkkeiden testit ovat epäluotettavia tai kokeellisia.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Lääkeaineyliherkkyys on erotettava yksittäisten lääkkeiden tai niiden yhdistelmien käytön yhteydessä mahdollisesti esiintyvistä myrkyllisistä ja sivuvaikutuksista.

Hoito yliherkkyys lääkkeille

Hoitona lopetetaan reaktion aiheuttava lääke; useimmat oireet ja vaivat lievittyvät muutaman päivän kuluessa lääkkeen lopettamisen jälkeen. Akuuttien reaktioiden tukihoitoon kuuluvat antihistamiinit kutinaan, tulehduskipulääkkeet nivelkipuun, glukokortikoidit vakavampiin reaktioihin (esim. hilseilevä dermatiitti, bronkospasmi) ja adrenaliini anafylaksian hoitoon. Tilat, kuten lääkekuume, kutisemattomat ihottumat ja lievät reaktiot muista elinjärjestelmistä, eivät vaadi hoitoa (tiettyjen kliinisten reaktioiden hoito, katso tämän julkaisun muut luvut).

Siedätyshoito. Nopea siedätyshoito voi olla tarpeen tapauksissa, joissa herkkyys on tarkasti todettu ja kun hoito tällä lääkkeellä on välttämätöntä vaihtoehtojen puuttuessa. Siedätyshoito on mahdollisuuksien mukaan parasta suorittaa yhteistyössä allergologin kanssa. Toimenpidettä ei suoriteta potilaille, joilla on Stevens-Johnsonin oireyhtymä. Ennen siedätyshoitoa on aina oltava saatavilla ₀₂, adrenaliini ja muut elvytysvälineet anafylaksian varalta.

Siedätyshoito perustuu allergeenin annoksen asteittaiseen lisäämiseen 30 minuutin välein alkaen pienimmästä subkliinistä anafylaksian aiheuttavasta annoksesta, jolloin altistus saadaan terapeuttiseen annokseen. Tämän toimenpiteen vaikutus perustuu lääkkeen jatkuvaan läsnäoloon veriseerumissa, eikä sen antoa tule keskeyttää; siedätyshoidon jälkeen annetaan täysi terapeuttinen annos. Yliherkkyysreaktio havaitaan yleensä 24–48 tuntia lääkkeen annon lopettamisen jälkeen. Siedätyshoidon aikana havaitaan usein minimaalisia reaktioita (esim. kutinaa, ihottumaa).

Penisilliinin voi antaa suun kautta tai laskimoon; ihonalaista tai lihaksensisäistä antoa ei suositella. Jos ihonsisäinen testi on positiivinen, 100 yksikköä (tai mikrog)/ml injisoidaan laskimoon 50 ml:n ilmapalloon (yhteensä 5000 yksikköä) hyvin hitaasti ensimmäisellä kerralla. Jos oireita ei ilmene, antonopeutta lisätään vähitellen, kunnes ilmapallo on täysin tyhjä 20–30 minuutissa. Toimenpide toistetaan sitten 1000 tai 10 000 yksikköä/ml pitoisuudella, minkä jälkeen annetaan koko terapeuttinen annos. Jos toimenpiteen aikana ilmenee allergisia oireita, antonopeutta tulee hidastaa ja potilaalle tulee antaa asianmukaista lääkehoitoa. Jos penisilliinin pistokoe on positiivinen tai jos potilaalla on ollut vakavia allergisia reaktioita, aloitusannoksen tulee olla pienempi.

Suun kautta annettavassa siedätyshoidossa annos alkaa 100 yksiköllä (mikrog); annos kaksinkertaistetaan 15 minuutin välein 400 000 yksikköön asti (annos 13). Lääke annetaan sitten parenteraalisesti, ja jos allergisia oireita ilmenee, niitä hoidetaan sopivilla antianafylaktisilla lääkkeillä.

Trimetopriimi-sulfametoksatsolin ja vankomysiinin tapauksessa käytetään samaa tekniikkaa kuin penisilliinin tapauksessa.

Ksenogeeniselle seerumille. Jos ksenogeenisen seerumin ihotesti on positiivinen, anafylaksian riski on erittäin suuri. Jos seerumihoito on tarpeen, sitä on edeltävä siedätyshoito. Ihotestien avulla määritetään sopiva aloitusannos siedätyshoidolle, ja valitaan laimennussarjasta saatu pienin annos (pitoisuus, jossa reaktiota ei ole tai on hyvin vähän). 0,1 ml tätä liuosta injisoidaan ihon alle tai hitaasti laskimoon; laskimonsisäinen antoreitti, vaikkakaan ei epätavanomainen, vaatii lääkärin valvontaa, kunnes terapeuttinen pitoisuus ja antonopeus on saavutettu. Jos reaktiota ei ilmene 15 minuutin kuluessa, annos kaksinkertaistetaan 15 minuutin kuluttua, jotta saavutetaan 1 ml laimentamatonta seerumia. Tämä annos toistetaan lihaksensisäisesti, ja jos reaktiota ei ilmene seuraavien 15 minuutin kuluessa, annetaan koko annos. Jos reaktio ilmenee, hoito voi silti olla mahdollista; annosta pienennetään, antihistamiineja määrätään, kuten akuutin urtikarian hoidossa, ja sitten annosta suurennetaan hyvin vähän.

Ennuste

Ajan myötä yliherkkyys vähenee. IgE:tä esiintyy 90 %:lla potilaista vuoden kuluessa allergisesta reaktiosta ja vain 20–30 %:lla 10 vuoden kuluttua. Potilailla, joilla on ollut anafylaksia, lääkkeen vasta-aineet säilyvät pidempään. Lääkeallergioita sairastavia potilaita tulisi muistuttaa välttämään lääkkeen ottamista ja käyttämään tunnistus- tai hälytysranneketta; potilastiedot tulee aina merkitä vastaavasti.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]