X-sidonnainen hyper-IgM-oireyhtymä tyyppi 1 (HIGM1).

X-kromosomiin kytkeytynyt hyper-IgM-oireyhtymä tyyppi 1 (HIGM1) on taudin yleisin muoto ja muodostaa noin 70 % hyper-IgM-oireyhtymätapauksista.

Yli 10 vuotta sitten löydettiin geeni, jonka mutaatiot johtivat taudin HIGM1-muodon kehittymiseen. Vuonna 1993 julkaistiin viiden riippumattoman tutkimusryhmän työn tulokset, jotka osoittivat, että CD40-ligandigeenin (CD40L) mutaatiot ovat molekyylivirhe, joka on X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän taustalla. Proteiinia gp39 (CD154) - CD40L - koodaava geeni sijaitsee X-kromosomin pitkällä haaralla (Xq26-27). CD40-ligandi ilmentyy aktivoituneiden T-lymfosyyttien pinnalla.

Tähän mennessä CD40L-geenissä on löydetty yli 100 ainutlaatuista mutaatiota. Mutaatioita esiintyy koko geenissä. Jotkut mutaatiot voivat ilmentää pieniä määriä CD40L:ää, mikä aiheuttaa taudin lievemmän kliinisen fenotyypin. XHIGM-potilailla esiintyvien monenlaisten infektio-oireiden selitys on yhdistetty immuunipuutos. Vasta-aineiden muodostumisen häiriö on suora seuraus CD40-CD40L-reseptoriparin heikentyneestä vuorovaikutuksesta, mikä johtaa signaalin siirtymisen heikkenemiseen CD40 B-lymfosyyttien ja IgG-synteesin kautta. Soluhäiriö, jonka seurauksena solunsisäisiä patogeenejä vastaan kohdistunut anti-infektiivinen resistenssi heikkenee, opportunistisia infektioita kehittyy ja T-lymfosyyttien kypsyminen heikkenee, johtuu T-lymfosyyttien ja antigeenia esittelevien solujen (APC) heikentyneestä vuorovaikutuksesta. On todennäköistä, että potilaiden IgM-tasot nousevat iän myötä, erityisesti tapauksissa, joissa korvaushoito aloitetaan myöhään, mikä heijastaa kroonista antigeenistä stimulaatiota pikemminkin kuin suoraa seurausta molekyyliviasta.

X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän tyypin 1 (HIGM1) oireet

HIGM1:n ensimmäisiin kliinisiin oireisiin voivat kuulua eri paikoissa esiintyvät infektiot.

Kuten muidenkin vasta-ainetuotannon häiriöiden kohdalla, HIGMI:n kliinistä kuvaa hallitsevat toistuvat bakteeri-infektiot. Yleisimmin havaitaan keuhkoputkien ja nenän ja kurkunpään eri osien vaurioituminen. Toistuville keuhkokuumeille on ominaista taipumus pitkittyneeseen etenemiseen ja riittämätön vaste tavanomaiselle bakteerilääkitykselle.

Lisäksi tartuntakirjoon kuuluvat Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria eli soluvaurioille tyypilliset opportunistiset infektiot. Myös virus- ja sieni-infektioita havaitaan. Noin kolmanneksella hyper-IgM-potilaista diagnosoidaan immuunipuutos, kun potilaalle kehittyy pneumokystis-keuhkokuume 1 vuoden iässä.

XHIGM-oireyhtymälle on ominaista ruoansulatuskanavan osallisuus infektioprosessissa, johon liittyy haavaumia sen eri osissa. Ripuli, jota esiintyy 50 %:lla potilaista, voi olla sekä akuuttia että kroonista, ja sen aiheuttaa usein kryptosporidioosi-infektio. Tähän infektioon liittyy myös korkea sklerosoivan sappitietulehduksen esiintyvyys, joka on X-kromosomiin kytkeytyneen ginep-IgM-oireyhtymän vakava ja usein kuolemaan johtava komplikaatio. Myös maksa- ja sappitiekasvainten korkea esiintyvyys on XHIGM-potilaille tyypillistä. Normaalisti sappiepiteeli ei ilmennä CD40:tä, ja sen ilmentyminen tapahtuu tulehduksen ja infektion aikana. Sappiepiteelisolujen CD40-sitoutumisen puuttuminen CD40-ligandiin johtaa niiden hallitsemattomaan lisääntymiseen. Maksavaurio tässä potilasryhmässä voidaan tunnistaa yhdeksi vakavimmista komplikaatioista, jotka määräävät taudin kulun ja ennusteen.

Hyper-IgM-oireyhtymää sairastavilla potilailla esiintyvistä keskushermostoinfektioista havaitaan enterovirusten ja toksoplasman aiheuttamaa meningoenkefaliittia.

Taudin yleisin ei-tarttuva ilmentymä on neutropenia. Neutropeniaa, johon liittyy toistuva stomatiitti, esiintyy 50 %:lla X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän tapauksista. Joillakin potilailla neutropenian kulku on vaikea ja uusiutumisia on usein, kun taas toisilla se on ajoittaista. Neutropenian synty XH1GM-potilailla ei ole täysin selvä, neutrofiilien vasta-aineita ei havaita, eikä CD40-ligandigeenin mutaatiovariantin ja neutropenian kehittymisen välillä ole selkeää korrelaatiota. Neutropeniaa havaitaan myös B19-parvovirusinfektion saaneilla potilailla. B-lymfosyytit, kateenkorvan epiteelisolut ja mahdollisesti muut (luuytimen mikroympäristön solut) erittävät granulosyyttikasvutekijää vasteena CD40-reseptorin stimulaatioon, mutta tämä ei selitä neutropenian puuttumista muilla CD40-ligandipuutospotilailla.

Autoimmuunisairaudet ovat hyper-IgM-oireyhtymän tyypillinen ilmentymä. Autoimmuunikomplikaatioista epäspesifisen haavaisen paksusuolitulehduksen ja sklerosoivan sappitietulehduksen esiintyvyys on korkea. Immuuniperäiset sytopeniat, seronegatiivinen niveltulehdus, nefriitti,

X-kromosomiin kytkeytyneelle HI-IgM-oireyhtymälle on ominaista lymfadenopatia, joissakin tapauksissa merkittävä hepatosplenomegalia. CD40L-puutosta sairastavien potilaiden imusolmukkeille on ominaista rakenteelliset häiriöt, germinaalikeskusten alikehittyminen tai puuttuminen, mikä selittyy tehottomalla CD40-CD40L-vuorovaikutuksella eksgrafollikulaarisilla alueilla ja sen seurauksena terminaalikeskuksen progenitorisolujen rekrytoinnin heikkenemisellä.

X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän tyypin 1 (HIGM1) diagnoosi

Immunologisesti CD40L-mutaatioita sairastaville potilaille on ominaista seerumin IgG-, IgA- ja IgE-pitoisuuksien jyrkkä lasku normaalin tai korkean IgM-pitoisuuden kanssa.

Verenkierrossa olevien B-lymfosyyttien ja tärkeimpien lymfosyyttien alaryhmien määrä on normaali, vaikka näillä potilailla IgDCD27+ -muisti-B-lymfosyyttien populaatio on merkittävästi vähentynyt. Useimmissa tapauksissa proliferatiivinen vaste anti-CD3-vasta-aineille ja FHA:lle ei ole heikentynyt, ihotestit bakteeri- ja sieniantigeeneillä ovat positiivisia. B-lymfosyyttien CD40-reseptorin toiminta X-kromosomiin kytketyssä hyper-IgM-muodossa säilyy, mikä osoitetaan in vitro perifeerisen veren lymfosyyttien kyvyllä tuottaa IgG:tä ja IgE:tä inkuboitaessa anti-CD40-vasta-aineiden tai liukoisen CD40L:n kanssa sytokiinien läsnä ollessa. X-kromosomiin kytkeytyneessä muodossa olevilla potilailla CD40L:n ilmentyminen aktivoituneissa CD4+-lymfosyyteissä puuttuu tai on jyrkästi vähentynyt (harvoin), mikä on diagnostinen kriteeri X-kromosomiin kytketylle hyper-IgM-muodolle.

X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän tyypin 1 (HIGM1) hoito

Jos potilas on alle 8-vuotias, vakavia infektio-oireita ei ole ja luovuttaja on optimaalinen, luuytimen kantasolusiirto on ensisijainen hoitomuoto. XHIGM:n konservatiivinen hoito koostuu profylaktisesta korvaavasta hoidosta laskimonsisäisillä immunoglobuliinivalmisteilla (DIGI) annoksina 400–600 mg/kg kuukaudessa.

Potilaiden verensiirtoa edeltävä IgG-taso tulee pitää 500 mg/dl:ssa. Infektioiden hallinta saavutetaan ylläpitämällä normaalit seerumin IgG-tasot ja antibakteerisella hoidolla. Pienet lapset ovat erityisen alttiita Pneumocystis-keuhkokuumeelle ja keuhkokuumeen kehittymiselle, ja siksi heidän tulisi saada estohoitoa trimetpriimilla/sulfametoksatsolilla (Biseptol). Neutropeniapotilaille määrätään rakeita sisältäviä pesäkekasvutekijävalmisteita (Granocyte, Neurogen). Vakavissa autoimmuunikomplikaatioissa hoitoon sisällytetään glukokortikosteroideja, immunosuppressiivisia lääkkeitä ja suuriannoksinen immunoglobuliini (1-5 g/kg) laskimoon. Maksa- ja sappitievaurioiden kehittymisen estämiseksi potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti, mukaan lukien säännöllinen ultraäänitutkimus ja tarvittaessa maksaanibiopsia. Koska kroonisen sappitietulehduksen kehittyminen näillä potilailla liittyy kryptosporidioosiin, on tarpeen sulkea pois mahdolliset infektiolähteet eli juoda keitettyä tai suodatettua vettä.

X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän tyypin 1 (HIGM1) ennuste

XHIGM:n pitkän aikavälin ennuste on edelleen huono. Eurooppalainen monikeskustutkimus osoitti, että vain 20 % potilaista selviää 25 ikävuoteen asti. Kuolinsyitä ovat varhain alkavat infektiot, maksasairaudet ja kasvaimet. Siksi optimaalinen hoito näille potilaille on luuydinsiirto HLA-yhteensopivalta sisarukselta, identtiseltä, ei-toiselta luovuttajalta tai osittain yhteensopivalta napanuoravereltä. Vaikka varhaiset raportit luuydinsiirroista näillä potilailla olivat erittäin rohkaisevia, eurooppalaisissa keskuksissa siirron tehneillä XHIM-potilailla tehdyn äskettäisen tutkimuksen tulokset osoittivat vain 68 %:n eloonjäämisasteen.