Touretten oireyhtymä - Mistä on kyse?

Touretten oireyhtymän patogeneesi

Genetiikka

Touretten oireyhtymän uskotaan periytyvän monogeenisenä autosomaalisesti dominanttina häiriönä, jolla on korkea (mutta ei täydellinen) penetranssi ja patologisen geenin vaihteleva ilmentyvyys. Tämä ilmenee paitsi Touretten oireyhtymän, myös mahdollisesti pakko-oireisen häiriön, kroonisten tic-oireiden (XT) ja ohimenevien tic-oireiden (TT) kehittymisenä. Geenianalyysi osoittaa, että XT (ja mahdollisesti TT) voivat olla saman geneettisen vian ilmentymä kuin Touretten oireyhtymä. Kaksosilla tehty tutkimus on osoittanut, että konkordanssiaste on korkeampi monotsygoottisilla pareilla (77–100 % kaikilla tic-varianteilla) kuin dizygoottisilla pareilla – 23 %. Samaan aikaan identtisillä kaksosilla havaitaan merkittäviä eroja tic-oireiden vaikeusasteessa. Geneettisen kytkennän analyysi on parhaillaan käynnissä mahdollisen Touretten oireyhtymägeenin kromosomaalisen lokalisaation selvittämiseksi.

Tyvitumakkeiden toimintahäiriö

Uskotaan, että tyvitumakkeet ovat ensisijaisesti osallisina Touretten oireyhtymän patologisessa prosessissa. Liikehäiriöt, kuten Parkinsonin tauti ja Huntingtonin korea, liittyvät tyvitumakkeiden toimintahäiriöön. Neurokuvantamistutkimuksista kertyy jatkuvasti tietoa, joka viittaa rakenteellisiin tai toiminnallisiin muutoksiin tyvitumakkeissa Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla. Esimerkiksi vasemman puolen tyvitumakkeiden (erityisesti liikettä säätelevän lentiformisen tumakkeen) tilavuus Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla oli hieman pienempi kuin kontrolliryhmässä. Lisäksi monilla Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla normaalisti havaittu tyvitumakkeiden epäsymmetria puuttuu tai on päinvastainen. Toisessa tutkimuksessa havaittiin merkittävä aktiivisuuden lasku oikean puolen tyvitumakkeissa 5:llä kuudesta Touretten oireyhtymää sairastavasta potilaasta, mutta ei kenelläkään terveistä verrokeista. 50 Touretten oireyhtymää sairastavan potilaan tutkimuksessa havaittiin hypoperfuusio vasemmassa häntätumakkeessa, anteriorisessa cingulaatissa ja dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa vasemmalla.

Kvantitatiivisessa MRI-tutkimuksessa, jossa tutkittiin tic-oireiden vaikeusasteen suhteen ristiriitaisia monotsygoottisia pareja, vakavampaa sairautta sairastavilla kaksosilla oli suhteellinen pienentynyt oikean häntätumakkeen ja vasemman sivukammion tilavuus. Myös sivukammioiden normaalin asymmetrian puuttuminen todettiin. Muiden aivorakenteiden tilavuudet ja niiden asymmetrian aste eivät eronneet kaksosparien välillä, mutta kaikilta kätisyyden suhteen ristiriitaisilta kaksosilta puuttui häntätumakkeiden normaali asymmetria. Touretten oireyhtymän vaikeusasteen suhteen ristiriitaisia monotsygoottisia pareja koskevassa tutkimuksessa radioaktiivisen lääkkeen, jodobenamidin, sitoutumisaste vakavampia oireita omaavien kaksosten häntätumakkeessa oli merkittävästi korkeampi kuin lieviä oireita omaavilla kaksosilla. Tämä antoi meille mahdollisuuden olettaa, että tic-oireiden vaikeusaste riippuu dopamiini D2 -reseptorien yliherkkyydestä. Toisaalta vastaavat kaksosilla tehdyt tutkimukset osoittavat ympäristötekijöiden merkityksen Touretten oireyhtymän fenotyyppiseen ilmentymiseen vaikuttavilla tekijöillä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurokemialliset hypoteesit

Dopaminergisen toimintahäiriön roolia Touretten oireyhtymän patogeneesissä tukee oireiden lievittyminen dopamiinireseptorin salpaajien vaikutuksesta ja niiden voimistuminen keskushermoston monoaminergisten järjestelmien aktiivisuutta tehostavien aineiden (L-DOPA, psykostimulantit) vaikutuksesta. Ruumiinavauksessa tehdyt tutkimukset osoittavat joko itse dopaminergisten neuronien tai presynaptisten dopamiinin takaisinottoalueiden määrän lisääntymistä häntätumakkeessa ja putamenissa. Näitä havaintoja tukee tutkimus, joka osoitti 37 %:n kasvun presynaptiseen dopamiinikuljettajaan spesifisesti sitoutuvan ligandin kertymisessä striatumissa. Toinen tulos, joka myös vahvistaa dopaminergisten järjestelmien osallisuuden, on homovanilliinihapon pitoisuuden lasku aivo-selkäydinnesteessä, mikä voi heijastaa dopamiinin kierron vähenemistä keskushermostossa.

Noradrenergisten järjestelmien mahdollista toimintahäiriötä viittaavat a2-adrenergisten reseptorien agonistien terapeuttinen vaikutus ja muut neurokemialliset tutkimukset. Touretten oireyhtymää sairastavilla lapsilla ja aikuisilla kasvuhormonin erityskäyrä on litistynyt klonidiinin vaikutuksesta. Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla on myös kohonneet NA:n ja sen päämetaboliitin 3-metoksi-4-hydroksifenyyliglykolin (MHPG) pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä verrattuna kontrolliryhmiin ja pakko-oirehäiriöistä kärsiviin potilaisiin. Lisäksi plasman adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) pitoisuudet ennen lannepunktiota ja sen jälkeen sekä NA:n erittyminen virtsaan Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla olivat normaalia korkeammat. Virtsan NA-pitoisuudet korreloivat tic-oireiden vaikeusastepisteiden kanssa.

Tutkijat ovat löytäneet merkittävästi suurempia kortikotropiinia vapauttavan tekijän (CRF) pitoisuuksia Touretten oireyhtymää sairastavien potilaiden aivo-selkäydinnesteessä - verrattuna normaaliin ja vastaaviin indikaattoreihin pakko-oireisesta häiriöstä kärsivillä potilailla. CRF:n ja NA:n välinen vuorovaikutus stressivasteen kehittymisessä voi selittää tic-oireiden lisääntymisen lisääntyneen ahdistuksen ja stressin myötä.

Opioidijärjestelmän osallistuminen Touretten oireyhtymän patogeneesiin on mahdollista vaurioittamalla endogeenisiä opioidien projektioita striatumista pallidumiin ja mustatumakkeeseen. Tätä näkemystä tukevat tiedot, jotka osoittavat dynorfiinin (endogeeninen opioidi) ilmentymistä striatumin GAM-ergisissä projektioneuroneissa, sekä prodynorfiinigeenin induktion mahdollisuuden D1-tyyppisten dopamiinireseptorien kautta. Toisaalta preproenkefaliinia koodaava geeni on dopamiini D1 -reseptorien toonisen estävän vaikutuksen alaisena. Dynorfiinipitoisuuden muutoksia on havaittu Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla. Myös muut välittäjäainejärjestelmät ovat mukana Touretten oireyhtymän patogeneesissä: serotonergiset, kolinergiset sekä eksitatoriset ja inhiboivat reitit aminohappovälittäjien kanssa.

Ulkoiset tekijät

Touretten oireyhtymän oireiden vaikeusasteen suhteen ristiriitaisten monotsygoottisten kaksosten tutkimus osoitti, että vakavammin oireilevalla kaksosella oli pienempi syntymäpaino kuin lievemmin oireilevalla kaksosella. Myös muut ulkoiset tekijät, erityisesti perinataalikaudella vaikuttavat tekijät (mukaan lukien myrkylliset aineet, äidin lääkkeet, äidin stressi), sekä ylikuumeneminen, kokaiini, psykostimulantit tai anaboliset steroidit, voivat vaikuttaa Touretten oireyhtymän fenotyyppiseen ilmentymiseen. Infektiot, erityisesti A-ryhmän beetahemolyyttinen streptokokki, voivat myös vaikuttaa oireisiin.

Jotkut tiedemiehet uskovat, että autoimmuuni neuropsykiatrinen häiriö voi olla osittainen ilmentymä Sydenhamin koreasta, joka ilmenee ulkoisesti Touretten oireyhtymänä. Tämän häiriön piirteitä ovat: taudin äkillinen puhkeaminen ja pakko-oireisen häiriön oireiden kehittyminen, liialliset liikkeet ja/tai hyperaktiivisuus, aaltoileva kulku vuorotellen pahenemisvaiheisiin ja remissioihin, anamnestisten tai kliinisten oireiden esiintyminen äskettäisestä ylähengitysteiden streptokokki-infektiosta. Akuutin vaiheen aikana neurologisessa tutkimuksessa voi ilmetä lihashypotoniaa, dysartriaa ja korealaisia liikkeitä. Havainnot ovat paljastaneet lisääntynyttä neuronaalisten vasta-aineiden määrää häntätumakkeessa Touretten oireyhtymää sairastavilla potilailla, mikä on yhdenmukaista Husbyn löydöksen kanssa lisääntyneestä neuronaalisten vasta-aineiden määrästä Sydenhamin koreassa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että joillakin pakko-oireisesta häiriöstä ja lapsuudessa alkaneista tic-oireista kärsivillä potilailla on aiemmin reumassa havaittu B-solumerkkiaine.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]