Touretten oireyhtymä - hoito

Ensinnäkin lääkärin on päätettävä, onko Touretten oireyhtymän hoito aiheellista oireiden vaikeusasteen huomioon ottaen. Touretten oireyhtymän lääketutkimuksia vaikeuttaa aaltoileva kulku pahenemisvaiheineen ja remissioineen, jotka eivät välttämättä tapahdu lääkkeiden vaikutuksen alaisena. Lyhytaikaiset oireiden vaikeusasteen vaihtelut eivät välttämättä vaadi välittömiä muutoksia Touretten oireyhtymän hoidossa. Hoidon yleisenä tavoitteena on lievittää oireita osittain: tic-oireiden täydellinen lääkkeiden poistaminen on epätodennäköistä ja siihen liittyy sivuvaikutusten esiintymistä.

Potilaalle, hänen perheelleen ja koulun henkilökunnalle tarvitaan erityisiä koulutusohjelmia sairauden ymmärtämisen ja oireiden sietokyvyn kehittymisen edistämiseksi. Komorbiditeettihäiriöt voivat olla epämukavuuden ja heikentyneen sosiaalisen sopeutumisen pääasiallinen syy. Samanaikaisen ADHD:n, pakko-oireisen häiriön, ahdistuksen ja masennuksen asianmukainen hoito joskus vähentää tic-oireiden vaikeusastetta, luultavasti potilaan psykologisen tilan paranemisen ja stressin lievittymisen ansiosta.

Neuroleptit ja muut antidopaminergiset aineet

Lähes kolmen vuosikymmenen ajan dopamiini D2 -reseptorin antagonistit, kuten haloperidoli ja pimotsidi, ovat olleet Touretten oireyhtymän pääasiallinen hoitomuoto. Noin 70 prosentilla potilaista nämä lääkkeet tuottavat aluksi kliinisesti merkittävää tic-oireiden suppressiota. Pitkäaikaisseuranta kuitenkin osoittaa, että vain vähemmistöllä on pysyvää paranemista. Haloperidoli oli monien vuosien ajan Touretten oireyhtymän ensisijainen hoitomuoto, osittain siksi, että se oli lääke, joka oli osoittautunut tehokkaaksi Touretten oireyhtymässä, ja myös siksi, että sitä pidettiin turvallisempana kuin pimotsidia.

Touretten oireyhtymää hoidetaan myös muilla tehokkailla antidopaminergisillä aineilla, kuten flufenatsiinilla ja sulpiridilla, risperidonilla ja tetrabenatsiinilla. Rohkaisevia tuloksia on saatu avoimissa tutkimuksissa flufenatsiinilla, fentiatsiini-neuroleptillä. Sulytiridin, selektiivisen dopamiini D2 -reseptorin antagonistin, joka on rakenteellisesti sukua metoklopramidille, on myös raportoitu olevan tehokas tic-oireiden hoidossa. Lisääntyneeseen prolaktiinin tuotantoon liittyvät sivuvaikutukset voivat kuitenkin olla merkittävä ongelma lääkettä käytettäessä. Epäselviä tuloksia on saatu hoidettaessa Touretten oireyhtymää sairastavia lapsia ja nuoria tiapridilla, joka on rakenteellisesti sukua sulpiridille. Tetrabenatsiini, joka kuluttaa presynaptisia monoamiinivarastoja, oli kohtalaisen tehokas Touretten oireyhtymässä avoimessa tutkimuksessa. Sen käytössä on kuitenkin havaittu merkittäviä sivuvaikutuksia: parkinsonismia 28,5 %:ssa tapauksista ja masennusta 15 %:ssa tapauksista.

Mielenterveysongelmien hoitoon on viime aikoina otettu käyttöön uuden sukupolven neuroleptejä. Tähän ryhmään kuuluvat klotsapiini, risperidoni, olantsapiini, ketiapiini ja tsiprasidoni. Touretten oireyhtymän hoito klotsapiinilla on osoittautunut tehottomaksi, mutta useissa avoimissa risperidonitutkimuksissa on saatu rohkaisevia tuloksia. Risperidonin affiniteetti dopamiini D2 -reseptoreihin on noin 50 kertaa suurempi kuin klotsapiinilla. Ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten ja tardiivin dyskinesian esiintyvyys risperidonin käytön yhteydessä on pienempi kuin tyypillisillä neurolepteillä. Risperidonin ja muiden neuroleptien tehokkuutta vertailevaa tutkimusta ei kuitenkaan ole tehty. Näin ollen risperidonin tärkein etu on tällä hetkellä sen parempi siedettävyys ja suurempi turvallisuus.

Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti olantsapiini-isiprasidonin tehon Touretten oireyhtymässä. Ketiapiinin tehosta Touretten oireyhtymässä ei ole tällä hetkellä tutkimuksia, vaikka jotkut lääkärit ovat raportoineet sen tehosta. Näiden epätyypillisten antipsykoottien yleinen rooli Touretten oireyhtymän hoidossa on kuitenkin edelleen epäselvä.

Vaikutusmekanismi

Vaikka antipsykooteilla on monimutkaisia vaikutuksia monenlaisiin reseptoreihin, jotka kuuluvat eri välittäjäainejärjestelmiin, niiden ensisijainen vaikutusmekanismi Touretten oireyhtymässä liittyy todennäköisesti dopamiini D2 -reseptorien salpautumiseen aivoissa. Tämä kyky on luontainen kaikille tic-oireita estäville antipsykooteille. Pimotsidi ja flufenatsiini estävät myös kalsiumkanavia – tämä voi olla syynä näillä lääkkeillä hoidettaessa havaittuihin EKG-muutoksiin. Risperidonilla on kaksi kertaa pienempi affiniteetti dopamiini D2 -reseptoreihin, mutta se on 500 kertaa tehokkaampi serotoniini 5-HT2 -reseptorien salpaaja kuin haloperidoli. Tetrabenatsiini vähentää dopamiinivarastoja presynaptisissa vesikkeleissä.

Sivuvaikutukset

Sivuvaikutukset rajoittavat usein neuroleptien terapeuttista potentiaalia ja ovat syynä potilaiden alhaiseen hoitomyöntyvyyteen ja hoidon keskeyttämiseen. Sivuvaikutukset, kuten väsymys, älyllinen tylsyys ja muistinmenetys, voivat olla syynä alhaiseen suoriutumiseen ja heikkoon koulumenestykseen. Painonnousu lisää potilaan tyytymättömyyttä ulkonäköönsä (sairauden itsensä aiheuttamien ongelmien lisäksi). Risperidonia käyttävillä nuorilla miehillä on äskettäin raportoitu maksan toimintahäiriöitä, jotka kehittyivät ylipainon alkamisen jälkeen. Ultraäänitutkimuksessa havaittiin merkkejä rasvamaksasta. Ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset liittyvät ilmeisesti dopamiini D2 -reseptorien salpautumiseen häntätumakkeessa ja mustatumakkeessa, ja niitä ovat akatia, parkinsonismi ja lihasdystonia. Aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia havaittiin suhteellisen harvoin, kun taas lapsilla havaittiin lisääntynyt dystopian riski. Prolaktiinin eritys on dopaminergisen järjestelmän inhibitorisen toonisen säätelyn alaisena, ja sitä tehostetaan dopamiinireseptorien salpaajien käytön myötä. Kohonneet prolaktiinitasot voivat aiheuttaa rintojen turvotusta, galaktorreaa, amenorreaa ja seksuaalista toimintahäiriötä. Prolaktiinitasot voivat olla hyödyllinen opas pimotsidihoidossa: ne mahdollistavat lääkeannoksen oikea-aikaisen rajoittamisen ja ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten ehkäisyn. Kun neuroleptejä käytetään yli vuoden ajan, tardiivia dyskinesiaa kehittyy 10–20 %:lla potilaista. Sen riski on suurempi lapsilla, iäkkäillä naisilla, afroamerikkalaisilla ja potilailla, joilla on mielialahäiriöitä. Tardiivia dyskinesiaa voi olla vaikea tunnistaa tic-oireiden taustalla. Koulukammoa lapsilla on kuvattu neuroleptihoidon aloittamisen jälkeen. Dysforia on neuroleptien yleinen sivuvaikutus, mutta todellinen masennus on merkittävä ongelma vain tetrabenatsiinia käytettäessä. Pimotsidia käytettäessä on havaittu EKG-muutoksia (QTc-ajan pidentyminen). Tämä on johtanut siihen, että asiantuntijat suosittelevat säännöllistä EKG-seurantaa ja lääkkeen vuorokausiannoksen rajoittamista enintään 10 mg:aan. Lisäksi, kun pimotsidia käytetään yli 20 mg/vrk, epileptisten kohtausten riski kasvaa.

Vasta-aiheet

Neuroleptit ovat vasta-aiheisia Parkinsonin taudissa, keskushermostolamaisessa oireyhtymässä ja lääkeaineyliherkkyydessä. Neuroleptien käyttöä raskauden ja imetyksen aikana ei suositella – näissä olosuhteissa lääkkeitä voidaan käyttää vain erittäin vakavien tic-oireiden hoitoon, kun niiden tukahduttamisesta saatavat hyödyt voivat olla suuremmat kuin lapselle aiheutuvat riskit. Pimotsidi ja mahdollisesti flufenatsiini voivat aiheuttaa sydän- ja verisuonihäiriöitä kalsiumkanavan salpauksen vuoksi. Pimotsidi on vasta-aiheinen synnynnäisessä pitkän QT-ajan oireyhtymässä ja sydämen rytmihäiriöissä. Sitä ei voida käyttää yhdessä makrolidiantibioottien (klaritromysiini, erytromysiini, atsitromysiini, diritromysiini) tai muiden QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa.

Myrkyllinen vaikutus

Neuroleptien yliannostus voi johtaa epileptisiin kohtauksiin, sydämen rytmihäiriöihin ja muihin hengenvaarallisiin tiloihin. Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä on harvinainen, mutta vakava ja voi kehittyä jopa normaaleilla terapeuttisilla lääkeannoksilla. Myös verenpaineen lasku, sedaatio ja vakavat ekstrapyramidaaliset komplikaatiot, kuten akuutti dystonia ja jäykkyys, ovat mahdollisia. Skitsofreniapotilailla on raportoitu äkillisiä kuolemia, kun pimoeidia on käytetty suurina annoksina (80 mg/vrk).

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenergisten reseptorien agonistit

Klonidiinia ja guanfasiinia käytetään ensisijaisesti verenpainelääkkeinä. Klonidiinia on kuitenkin käytetty jo useiden vuosien ajan tic-oireiden ja ADHD:n hoitoon. Monet lääkärit pitävät klonidiinia ensisijaisena lääkkeenä, koska se ei aiheuta vakavia neurologisia komplikaatioita, kuten varhaisia ekstrapyramidaalioireyhtymiä tai tardiivia dyskinesiaa. Lumekontrolloidut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että se on tehoton tai vain osittain tehokas joillakin potilailla. Klonidiinilla on suurin vaikutus motorisiin tic-oireisiin. Klonidiinin vaikutus on usein viivästynyt eikä tule näkyviin ennen 3–6 viikkoa. Klonidiinin tärkein hyöty on kuitenkin siihen liittyvien käytöshäiriöiden, kuten hyperaktiivisuuden, lisääntyneen haavoittuvuuden, unihäiriöiden ja aggressiivisuuden, paraneminen, jotka ovat yleisiä Touretten oireyhtymää ja ADHD:ta sairastavilla potilailla. Monet potilaat eivät kuitenkaan siedä klonidiinia sen rauhoittavan vaikutuksen ja ortostaattisen hypotension vuoksi. Erityisen huolestuttavaa on vakavien oireiden kehittymisen mahdollisuus, jos lääke lopetetaan äkillisesti (esim. huonon potilasmyöntyvyyden vuoksi), sekä viimeaikaiset raportit klonidiinia käyttävien lasten äkillisistä kuolemista.

Äskettäin on osoitettu, että Touretten oireyhtymän ja ADHD:n hoito guanfasiinilla voi olla tehokkaampaa ja aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia kuin klonidiini. Guanfasiinin kyky vähentää niihin liittyviä käytöshäiriöitä on osoitettu paitsi avoimissa myös lumekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Vaikutusmekanismi

Pieninä annoksina klonidiinilla on stimuloiva vaikutus presynaptisiin alfa2-adrenoreseptoreihin, jotka toimivat autoreseptoreina. Suurempina annoksina se stimuloi myös postsynaptisia reseptoreita. Lääkkeen vaikutusmekanismi liittyy kykyyn estää noradrenaliinin vapautumista. Noradrenergiseen järjestelmään kohdistuvan vaikutuksen lisäksi sillä on todennäköisesti epäsuora vaikutus dopaminergisten järjestelmien aktiivisuuteen, kuten homovanilliinihapon (HMA) pitoisuuden tutkimukset osoittavat.

Sivuvaikutukset

Klonidiinin tärkeimmät haittavaikutukset ovat uneliaisuus, huimaus, bradykardia, ummetus, suun kuivuminen ja painonnousu. Ärtyneisyyttä ja dysforiaa esiintyy joskus lapsilla pian hoidon aloittamisen jälkeen. Masennuksen ilmenemistä tai pahenemista on raportoitu. Klonidiinihoidon äkillinen lopettaminen voi aiheuttaa verenpaineen nousua, takykardiaa, psykomotorista agitaatiota, lihaskipua, lisääntynyttä hikoilua, syljeneritystä ja mahdollisesti maanisen tilan. On kuvattu tapauksia tic-oireiden jyrkästä lisääntymisestä klonidiinihoidon lopettamisen jälkeen, ja tämä lisääntyminen jatkui pitkään klonidiinihoidon uudelleen aloittamisesta huolimatta. Muutamia äkillisiä kuolemia lapsilla on raportoitu klonidiinin käytön aikana tai sen jälkeen. Useimmissa näistä tapauksista kuolemaan ovat kuitenkin saattaneet vaikuttaa muut tekijät, ja klonidiinin rooli on edelleen epäselvä.

Vasta-aiheet

Klonidiinia tulee välttää potilailla, joilla on sydänlihas- tai läppäsairaus (erityisesti vasemman kammion minuuttitilavuusrajoitus), pyörtyminen ja bradykardia. Munuaissairaus (lisääntyneen sydän- ja verisuonisairauksien riskin vuoksi) on suhteellinen vasta-aihe. Sydän- ja verisuonisairauksien huolellinen tutkiminen on välttämätöntä ennen hoitoa, ja hoidon aikana suositellaan säännöllistä pulssin, verenpaineen ja EKG:n seurantaa.

Myrkyllinen vaikutus

Klonidiinin äkillinen lopettaminen tai yliannostuksen yhteydessä voi esiintyä vakavia sivuvaikutuksia. Lapset voivat olla erityisen vaarassa näissä tilanteissa. Vieroitusoireyhtymä ilmenee usein, kun vanhemmat eivät ymmärrä lääkärin ohjeiden tarkan noudattamisen tärkeyttä ja lapsi unohtaa ottaa useita lääkeannoksia. Yliannostus voi tapahtua, kun klonidiinitabletit sekoitetaan toisen lääkkeen, kuten metyylifenidaatin, tabletteihin, jolloin lapsi ottaa kolme tablettia yhden sijasta. Jopa pienillä klonidiiniannoksilla (esim. 0,1 mg) voi olla toksinen vaikutus lapsilla. Yliannostuksen oireita ovat bradykardia, keskushermostolama, hypertensio, joka vuorottelee hypotension kanssa, hengityslama ja hypotermia.

[ 3 ], [ 4 ]

Touretten oireyhtymän hoito muilla lääkkeillä

Vaikka trisykliset masennuslääkkeet vähentävät tic-oireita vain hieman, ne ovat hyödyllisiä lievien tic-oireiden hoidossa potilailla, joilla on myös VHD, masennus tai ahdistuneisuus. Trisyklisiä masennuslääkkeitä suositellaan myös, kun tic-oireisiin liittyy yöllistä kastelua tai unihäiriöitä. Niiden käyttö voi aiheuttaa takykardiaa ja EKG-muutoksia (pidentyneet QRS-, PR- ja QTc-ajat), joihin liittyy mahdollinen kardiotoksisuuden riski. Siksi EKG:n, plasman lääkepitoisuuksien ja elintoimintojen säännöllinen seuranta on tarpeen. Myös trisyklisten masennuslääkkeiden ja muiden lääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus on otettava huomioon. Seitsemän äkillisen kuoleman tapausta, jotka mahdollisesti liittyvät desipramiinin ja imipramiinin käyttöön, on raportoitu. Selegiliini voi olla hyödyllinen myös tic-oireiden ja VHD:n yhdistelmähoidossa.

Avoimet tutkimukset ovat osoittaneet, että nikotiini voi voimistaa neuroleptien vaikutusta motorisiin ja äänellisiin tic-oireisiin Touretten oireyhtymässä. Tutkijat havaitsivat tic-oireiden vaikeusasteen merkittävän vähenemisen 24 tunnin käytön jälkeen. Parannus kesti keskimäärin 11 päivää (jos Touretten oireyhtymän hoitoa ei keskeytetty). Muissa avoimissa tutkimuksissa saatiin samanlaisia tuloksia käyttämällä nikotiinilaastaria monoterapiana Touretten oireyhtymässä. Nikotiinin tiedetään vaikuttavan moniin välittäjäainejärjestelmiin. Stimuloimalla nikotiiniasetyylikoliinireseptoreita se lisää beeta-endorfiinin, dopamiinin, serotoniinin, noradrenaliinin, asetyylikoliinin ja kortikosteroidien vapautumista. Mekanismi, jolla nikotiini voimistaa neuroleptien vaikutusta Touretten oireyhtymässä, on kuitenkin edelleen epäselvä. Nikotiinireseptorin antagonisti mekamyyliamiini voi estää nikotiinin voimistavan vaikutuksen.

Touretten oireyhtymän hoito bentsodiatsepiinilääkkeillä on tehokkainta klonatsepaamia käytettäessä. Klonatsepaamia voidaan käyttää:

1. monoterapiana tic-oireiden, erityisesti motoristen, tukahduttamiseksi;
2. samanaikaisten ahdistuneisuushäiriöiden, mukaan lukien paniikkikohtausten, hoitoon;
3. keinona tehostaa neuroleptien vaikutusta.

Useiden muiden lääkkeiden on myös osoitettu olevan hyödyllisiä Touretten oireyhtymässä avoimissa tutkimuksissa: naloksoni, antiandrogeenit, kalsiumkanavan salpaajat, litium ja karbamatsepiini. Baklofeenin ja dopamiinireseptoriagonistin pergolidin on osoitettu olevan kohtalaisen tehokkaita kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Botuliinitoksiini-injektioita on käytetty muutamien vaikean koprolaliatapausten hoitoon.