Systeeminen tulehdusvasteoireyhtymä ja sepsis

Tulehdus on tyypillinen suojaava reaktio paikallisiin vaurioihin. Näkemysten kehitys tulehduksen luonteesta heijastaa suurelta osin yleisten biologisten käsitteiden kehittymistä elimistön reaktiosta vahingollisten tekijöiden vaikutuksiin. Uusien tietojen yleistäminen on mahdollistanut laadullisesti uuden ymmärryksen tason tulehduksesta yleisenä patologisena prosessina, joka on monien kriittisten tilojen, kuten sepsiksen, vakavien palovammojen ja mekaanisten vammojen, tuhoisan haimatulehduksen jne., patogeneesin taustalla.

Nykyaikaisten tulehduskäsitteiden pääsisältö

Tulehduksella on adaptiivinen luonne, joka johtuu kehon puolustusmekanismien reaktiosta paikallisiin vaurioihin. Paikallisen tulehduksen klassisia oireita - hyperemia, paikallinen lämpötilan nousu, turvotus, kipu - liittyvät:

• postkapillaaristen venulien endoteelisolujen morfo-funktionaalinen uudelleenjärjestely,
• veren hyytyminen postkapillaarisissa venuleissa,
• leukosyyttien adheesio ja transendoteliaalinen migraatio,
• komplementin aktivaatio,
• kininogeneesi
• valtimoiden laajeneminen,
• mastosolujen degranulaatio.

Tulehduksen välittäjäaineiden joukossa erityisellä paikalla on sytokiiniverkosto, joka säätelee immuuni- ja tulehdusreaktiivisuuden toteutumisprosesseja. Sytokiinien pääasiallisia tuottajia ovat T-solut ja aktivoidut makrofagit, sekä vaihtelevassa määrin muut leukosyytit, postkapillaaristen venulien endoteelisyytit, trombosyytit ja erityyppiset stroomasolut. Sytokiinit vaikuttavat ensisijaisesti tulehduspesäkkeessä ja reagoivissa imukudoselimissä, ja niillä on lopulta useita suojaavia tehtäviä.

Pieninä määrinä välittäjäaineet kykenevät aktivoimaan makrofageja ja verihiutaleita, stimuloimaan adheesiomolekyylien vapautumista endoteelista ja kasvuhormonin tuotantoa. Kehittynyttä akuutin vaiheen reaktiota säätelevät tulehdusta edistävät välittäjäaineet interleukiinit IL-1, IL-6, IL-8, TNF, sekä niiden endogeeniset antagonistit, kuten IL-4, IL-10, IL-13, TNF:n liukoiset reseptorit, joita kutsutaan tulehdusta estäviksi välittäjäaineiksi. Normaaliolosuhteissa tasapainon ylläpitäminen tulehdusta edistävien ja estävien välittäjäaineiden välillä luo edellytykset haavan paranemiselle, patogeenisten mikro-organismien tuhoamiselle ja homeostaasin ylläpitämiselle. Systeemisiä adaptiivisia muutoksia akuutissa tulehduksessa ovat:

• neuroendokriinisen järjestelmän stressireaktiivisuus,
• kuume,
• neutrofiilien vapautuminen verenkiertoon verisuoni- ja luuytimen varastoista,
• lisääntynyt leukopoieesi luuytimessä,
• akuutin vaiheen proteiinien liikatuotanto maksassa,
• yleistyneiden immuunivasteen muotojen kehittyminen.

Keskeisten tulehdusta edistävien sytokiinien normaali pitoisuus veressä ei yleensä ylitä 5–10 pg/ml. Vakavassa paikallisessa tulehduksessa tai sen kulkua rajoittavien mekanismien pettämisessä jotkut sytokiineista – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF – voivat päästä systeemiseen verenkiertoon ja aiheuttaa kauaskantoisia vaikutuksia primaarisen tulehduksen lisäksi. Näissä tapauksissa niiden pitoisuus veressä voi ylittää normaaliarvot kymmeniä ja jopa satoja kertoja. Kun säätelyjärjestelmät eivät pysty ylläpitämään homeostaasia, sytokiinien ja muiden välittäjäaineiden tuhoisat vaikutukset alkavat hallita, mikä johtaa kapillaarien endoteelin läpäisevyyden ja toiminnan heikkenemiseen, DIC-oireyhtymän puhkeamiseen, systeemisen tulehduksen kaukaisten pesäkkeiden muodostumiseen ja elinten toimintahäiriöiden kehittymiseen. Systeemisen tulehduksen sekundaarisiin humoraalisiin tekijöihin kuuluvat käytännössä kaikki tunnetut endogeeniset biologisesti aktiiviset aineet: entsyymit, hormonit, aineenvaihduntatuotteet ja säätelijät (yhteensä yli 200 biologisesti aktiivista ainetta).

Välittäjäaineiden yhteisvaikutukset muodostavat systeemisen tulehdusreaktio-oireyhtymän (SIRS).

Sen kehityksessä alkoi erottua kolme päävaihetta.

Vaihe 1. Sytokiinien paikallinen tuotanto vasteena infektioon

Tulehduksen välittäjien joukossa erityisellä paikalla on sytokiiniverkosto, joka säätelee immuuni- ja tulehdusreaktiivisuuden toteutumisprosesseja. Sytokiinien pääasiallisia tuottajia ovat T-solut ja aktivoidut makrofagit, sekä vaihtelevassa määrin muut leukosyytit, postkapillaaristen venulien endoteelisyytit (PCV), trombosyytit ja erityyppiset stroomasolut. Sytokiinit vaikuttavat ensisijaisesti tulehduspesäkkeessä ja reagoivien imukudoselinten alueella, ja lopulta ne suorittavat useita suojaavia tehtäviä osallistumalla haavan paranemisprosesseihin ja suojaamalla kehon soluja patogeenisiltä mikro-organismeilta.

Vaihe 2: Pienten määrien sytokiinien vapautuminen systeemiseen verenkiertoon

Pienet määrät välittäjäaineita kykenevät aktivoimaan makrofageja, verihiutaleita, adheesiomolekyylien vapautumista endoteelista ja kasvuhormonin tuotantoa. Kehittynyttä akuutin vaiheen reaktiota säätelevät tulehdusta edistävät välittäjäaineet (interleukiinit IL-1, IL-6, IL-8, tuumorinekroositekijä (TNF) jne.) ja niiden endogeeniset antagonistit, kuten IL-4, IL-10, IL-13, TNF:n liukoiset reseptorit jne., joita kutsutaan tulehdusta ehkäiseviksi välittäjäaineiksi. Ylläpitämällä tasapainoa ja kontrolloituja suhteita tulehdusta edistävien ja tulehdusta ehkäisevien välittäjäaineiden välillä normaaleissa olosuhteissa luodaan edellytykset haavan paranemiselle, patogeenisten mikro-organismien tuhoamiselle ja homeostaasin ylläpitämiselle. Akuutin tulehduksen aikana tapahtuviin systeemisiin adaptiivisiin muutoksiin kuuluvat neuroendokriinisen järjestelmän stressireaktiivisuus, kuume, neutrofiilien vapautuminen verenkiertoon verisuoni- ja luuytimen varastoista, lisääntynyt leukopoieesi luuytimessä, akuutin vaiheen proteiinien liikatuotanto maksassa ja yleistyneiden immuunivasteen muotojen kehittyminen.

Vaihe 3. Tulehdusreaktion yleistyminen

Vaikeassa tulehduksessa tai sen systeemisessä vajaatoiminnassa tietyt sytokiinityypit TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, transformoiva kasvutekijä β, IFN-γ (virusinfektioissa) voivat tunkeutua systeemiseen verenkiertoon ja kertyä sinne määrinä, jotka riittävät pitkän kantaman vaikutustensa toteuttamiseen. Jos säätelyjärjestelmät eivät pysty ylläpitämään homeostaasia, sytokiinien ja muiden välittäjäaineiden tuhoisat vaikutukset alkavat hallita, mikä johtaa kapillaarien endoteelin läpäisevyyden ja toiminnan heikkenemiseen, DIC-oireyhtymän puhkeamiseen, systeemisen tulehduksen kaukaisten pesäkkeiden muodostumiseen sekä yhden ja useamman elimen toimintahäiriöiden kehittymiseen. Kaikki homeostaasin häiriöt, jotka immuunijärjestelmä voi havaita vahingollisiksi tai mahdollisesti vahingollisiksi, voivat ilmeisesti myös toimia systeemisen vaurion tekijöinä.

SVR-oireyhtymän tässä vaiheessa, pro- ja anti-inflammatoristen välittäjien vuorovaikutuksen näkökulmasta, on mahdollista erottaa ehdollisesti kaksi jaksoa.

Ensimmäinen, alkuvaihe on hyperinflammaatiojakso, jolle on ominaista erittäin suurten pitoisuuksien vapautuminen proinflammatorisia sytokiineja, typpioksidia, johon liittyy sokin kehittyminen ja monielinvaurio-oireyhtymän (MOFS) varhainen muodostuminen. Tässä vaiheessa kuitenkin jo tapahtuu tulehdusta estävien sytokiinien kompensoivaa vapautumista, niiden erittymisnopeus, pitoisuus veressä ja kudoksissa kasvaa vähitellen samalla kun tulehdusvälittäjien pitoisuus vähenee. Kehittyy kompensoiva tulehdusta estävä vaste, johon liittyy immunokompetenttien solujen toiminnallisen aktiivisuuden väheneminen - "immuunihalvauksen" jakso. Joillakin potilailla geneettisen määrityksen tai ympäristötekijöiden muuttaman reaktiivisuuden vuoksi havaitaan välittömästi stabiilin tulehdusta estävän reaktion muodostuminen.

Systeemisen tulehduksen ja "klassisen" tulehduksen väliset perustavanlaatuiset erot ilmenevät systeemisen reaktion kehittymisessä primaariseen muutokseen. Tässä tapauksessa tulehdusta edistävät mekanismit menettävät suojaavan tehtävänsä vauriotekijöiden lokalisoinnissa ja niistä itsestään tulee patologisen prosessin tärkein liikkeellepaneva voima.

Tulehdusta edistävien välittäjäaineiden kertyminen vereen ja sen mukanaan tuomat kliiniset muutokset katsotaan SIRS:ksi. Tulehduksen luonnetta koskevien käsitysten virallistaminen SIRS:n muodossa oli jossain määrin sattumanvaraista; sepsisoireyhtymän käsite otettiin käyttöön pyrittäessä määrittelemään tarkemmin sepsispotilasryhmä kliinisten tutkimusten aikana. Seuraava askel oli ratkaiseva - sepsiksen määrittelemiseksi vuonna 1991 pidetyssä American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine -konsensuskonferenssissa muotoiltiin SIRS-käsite, joka perustui tulehdusalan perustutkimukseen ja korosti sen epäspesifisyyttä.

Sepsiksen patogeneesi

Sepsiksen patogeneesin kuvaannollisen määritelmän muotoili IV Davydovsky 1930-luvulla: ”Tartuntatauti on erikoinen heijastus kaksipuolisesta toiminnasta; sillä ei ole mitään yhteistä banaalin päihtymyksen tai myrkyllisiä aineita käyttävän ”hyökkääjän” hyökkäyksen kanssa.”

Infektion syitä on etsittävä organismin fysiologiasta, ei mikrobin fysiologiasta."

2000-luvulla (2001) tämä määritelmä heijastui PIRO-konseptiin, joka ehdottaa neljää yhteyttä sepsiksen patogeneesissä. Altistus, mukaan lukien erilaiset geneettiset tekijät (Toll-tyyppisten reseptorien geneettinen polymorfismi, IL-1-, TNF-, CD14-geenien koodauksen polymorfismi jne.), samanaikaisten sairauksien esiintyminen, immunosuppressio, ikätekijät, infektio, patogeenisuustekijät, leesion lokalisointi, elimistön vaste infektioon - SVR-oireyhtymä ja elinten toimintahäiriöt.

PIRO-konsepti

Tekijä	Ominaisuus
Taipumus	Ikä, geneettiset tekijät, samanaikaiset sairaudet, immunosuppressiivinen hoito jne.
Infektio (infektio)	Infektiolähteen lokalisointi patogeenin
Vastaus	Tartuntaprosessin kliiniset ilmentymät (kuten ruumiinlämpö, syke, leukosytoosin aste, prokalsitoniinin pitoisuus, C-reaktiivinen proteiini)
Elinten toimintahäiriö	S0FA-asteikkoa käytetään elinten toimintahäiriön asteen arvioimiseen.

1900-luvun lopulla tehdyt kokeelliset tutkimukset sepsiksen kehittymisen patofysiologisista mekanismeista johtivat siihen johtopäätökseen, että sepsikseen liittyvä useiden elinten toimintahäiriö on seurausta tulehdusta edistävien sytokiinien ("liiallinen SIRS") varhaisesta ja liiallisesta tuotannosta infektion seurauksena, mutta anti-sytokiinihoidon epäonnistumiset ovat kyseenalaistaneet tämän käsitteen.

”Uusi” patofysiologinen käsite (”kaaosteoria”, J Marshall, 2000) viittaa useisiin vuorovaikutuksessa oleviin pro- ja anti-inflammatorisiin mekanismeihin. ”Systeemisen tulehdusvasteen perustana ei ole pelkästään ja ei niinkään pro- ja anti-inflammatoristen välittäjäaineiden toiminta, vaan värähtelevät monisysteemivuorovaikutukset. Sepsiksen systeeminen tulehdusvasteoireyhtymä ei ole monotoninen reaktio, vaan kaaoksen sinfonia”, ja ”sepsiksen vakavuuden määräävä tekijä on immuniteetin epätasapaino ja kaikkien endogeenisten anti-infektiivisten puolustusmekanismien heikkeneminen”.

Systeemisen tulehduksen aktivoituminen sepsiksessä alkaa makrofagien aktivoitumisesta. Makrofagien ja mikro-organismien (infektoijan) välinen välittäjäaine toimii niin kutsutuilla Toll-tyyppisillä reseptoreilla (TLR), joiden jokainen alatyyppi on vuorovaikutuksessa tietyn patogeeniryhmän patogeenisuustekijöiden kanssa (esimerkiksi TLR tyyppi 2 on vuorovaikutuksessa peptidiglykaanin, lipoteikoiinihapon, sienten soluseinän jne. kanssa, TLR tyyppi 4 - gramnegatiivisten bakteerien lipopolysakkaridin kanssa).

Gramnegatiivisen sepsiksen patogeneesi on tutkituin. Kun gramnegatiivisten bakteerien soluseinän lipopolysakkaridi (LPS) pääsee systeemiseen verenkiertoon, se sitoutuu lipopolysakkaridia sitovaan proteiiniin (LPS-BP), joka siirtää LPS:n makrofagien CD14-reseptoreihin tehostaen makrofagien vastetta LPS:lle 1000-kertaisesti. CD14-reseptori kompleksissa TLR4:n ja MD2-proteiinin kanssa useiden välittäjien kautta aktivoi ydintekijä kappa B:n (NFKB) synteesin, mikä tehostaa tulehdusta edistävien sytokiinien - TNF:n ja IL-1:n - synteesistä vastaavien geenien transkriptiota.

Samaan aikaan, kun verenkierrossa on paljon lipopolysakkaridia, LPS:n ja makrofagien väliset "proinflammatoriset" välittäjät toimivat tulehdusta edistävinä, moduloiden immuunivastetta ("kaaosteoria"). Siten LPS-SB sitoo ylimääräistä LPS:ää verenkierrossa, mikä vähentää tiedon siirtymistä makrofageille, ja liukoinen reseptori CD14 tehostaa monosyytteihin sitoutuneen LPS:n siirtymistä lipoproteiineihin, mikä vähentää tulehdusvastetta.

Systeemisen tulehduksen modulointireitit sepsiksessä ovat monimuotoisia ja käytännössä tutkimattomia, mutta jokainen "tulehdusta edistävä" linkki tietyissä tilanteissa muuttuu "tulehdusta estäväksi" linkiksi tässä "kaaoksessa".

Epäspesifinen anti-infektiivisen suojan tekijä on komplementtijärjestelmän aktivaatio. Klassisten ja vaihtoehtoisten komplementtiaktivaatioreittien lisäksi viime vuosina on tunnistettu lektiinireitti, jossa mannoosia sitova lektiini (MBL) sitoutuu mikrobisoluun kompleksissa seriiniproteaasien (MBL/MASP) kanssa, pilkkoo suoraan C3:n ja aktivoi komplementtijärjestelmän epäspesifisesti.

TNF:n ja IL-1:n pitoisuuksien nousu verenkierrossa tulee laukaisevaksi tekijäksi, joka käynnistää sepsiksen patogeneesin tärkeimpien linkkien kaskadin: indusoituvan NO-syntaasin aktivaatio typpioksidin (II) synteesin lisääntyessä, hyytymiskaskadin aktivaatio ja fibrinolyysin estyminen, keuhkojen kollageenimatriisin vaurioituminen, lisääntynyt endoteelin läpäisevyys jne.

IL-1:n, TNF:n, pitoisuuden nousu veressä aktivoi indusoituvaa NO-syntaasia, mikä johtaa typpioksidin (II) synteesin lisääntymiseen. Se on vastuussa elinten toimintahäiriöiden kehittymisestä sepsiksessä seuraavien vaikutusten vuoksi: vapaiden radikaalien vapautumisen lisääntyminen, permeabiliteetin ja shuntin lisääntyminen, entsyymiaktiivisuuden muutokset, mitokondrioiden toiminnan estyminen, apoptoosin lisääntyminen, leukosyyttien adheesion, verihiutaleiden adheesion ja aggregaation estyminen.

TNF ja IL-1 sekä kemoattraktanttien läsnäolo tulehduspesäkkeessä johtavat leukosyyttien migraatioon tulehduspesäkkeeseen, niiden adheesiotekijöiden (integriinit, selektiinit) synteesiin, proteaasien, vapaiden radikaalien, leukotrieenien, endoteliinien ja eikosanoidien eritykseen. Tämä johtaa endoteelin vaurioitumiseen, tulehdukseen ja hyperkoagulaatioon, ja nämä vaikutukset puolestaan tehostavat leukosyyttien migraatiota, niiden adheesiota ja degranulaatiota, sulkeen noidankehän.

Lymfopenia, tulehdusta edistävien T-auttajaproteiinien 1 "uudelleenerilaistuminen" tulehdusta estäviksi T-auttajaproteiineiksi 2 ja lisääntynyt apoptoosi ovat tyypillisiä veren lymfosyyttilinjan häiriöille SIRS:ssä.

Sepsiksen hemostaasijärjestelmän häiriöitä laukaisee myös TNF:n ja IL-1.6:n pitoisuuden nousu veressä, kapillaariendoteelin vaurioituminen kudostekijän IL-6:n ja kudostekijän lisääntymisen myötä, joka aktivoi ulkoisen hyytymismekanismin aktivoimalla tekijä VII:n. TNF estää luonnollisia antikoagulantteja (proteiini C, antitrombiini III jne.) ja häiritsee fibrinolyysiä [(esimerkiksi plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n (PAI-1) aktivaation vuoksi)].

Sepsiksen patogeneesissä erotetaan siis kolme keskeistä mikrokiertohäiriöiden linkkiä: tulehduksellinen vaste infektiolle (neutrofiilien tarttuminen kapillaariendoteeliin, kapillaarivuoto, endoteelivaurio), hyytymiskaskadin aktivointi ja fibrinolyysin esto.

Systeeminen tulehdusvaste ja elinten toimintahäiriöt

Paikallinen tulehdus, sepsis, vaikea sepsis ja septinen sokki ovat saman ketjun lenkkejä elimistön vasteessa bakteeri-, virus- tai sieni-infektion aiheuttamaan tulehdusreaktioon. Vaikea sepsis ja septinen sokki muodostavat merkittävän osan elimistön SIRS-reaktiosta infektioille ja kehittyvät systeemisen tulehduksen etenemisen seurauksena, jolloin elimet ja niiden järjestelmät toimivat väärin.

Yleisesti ottaen nykytiedon näkökulmasta elinten toimintahäiriöiden patogeneesi sisältää 10 peräkkäistä vaihetta.

Systeemisen tulehduksen aktivoituminen

SIRS muodostuu bakteeri-, virus- tai sieni-infektion, minkä tahansa luonteen shokin, iskemia-reperfuusion ilmiön, massiivisen kudosvaurion ja bakteerien siirtymisen taustalla suolistosta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Käynnistävien tekijöiden aktivointi

Systeemisiä aktivoivia tekijöitä ovat hyytymisproteiinit, verihiutaleet, syöttösolut, kontaktiaktivaatiojärjestelmät (bradykiniinin tuotanto) ja komplementin aktivaatio.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Muutokset mikroverenkiertojärjestelmässä

Vasodilataatio ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys. Paikallisessa tulehduksessa näiden muutosten tarkoituksena on helpottaa fagosyyttien tunkeutumista vauriokohtaan. SV-aktivaation tapauksessa havaitaan systeemisen verisuonten sävyn laskua ja verisuonten endoteelin vaurioita etäisyydellä primaarisesta pesäkkeestä.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Kemokiinien ja kemoattraktanttien tuotanto

Kemokiinien ja kemoattraktanttien tärkeimmät vaikutukset:

• neutrofiilien marginalisaatio,
• tulehdusta edistävien sytokiinien (TNF-α, IL-1, IL-6) vapautuminen monosyyteistä, lymfosyyteistä ja joistakin muista solupopulaatioista,
• tulehdusta estävän vasteen aktivoituminen (mahdollisesti)

Neutrofiilien reunus ("adheesio") endoteeliin

Paikallisessa tulehduksessa kemoattraktanttigradientti suuntaa neutrofiilit leesion keskelle, kun taas SV:n kehittyessä aktivoituneet neutrofiilit tunkeutuvat diffuusisti perivaskulaarisiin tiloihin eri elimissä ja kudoksissa.

Monosyyttien/makrofagien systeeminen aktivaatio.

Mikrokiertojärjestelmän vaurio

SV:n alkamiseen liittyy vapaiden radikaalien hapetusprosessien aktivoituminen ja endoteelin vaurioituminen verihiutaleiden paikallisen aktivoitumisen myötä vauriokohdassa.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kudosperfuusion häiriöt

Endoteelin vaurioitumisen, mikrotromboosin esiintymisen ja mikroverenkierron joillakin alueilla vähentyneen perfuusion vuoksi verenvirtaus voi pysähtyä kokonaan.

Fokusnekroosi

Verenkierron täydellinen pysähtyminen tietyillä mikrokiertoelimistön alueilla aiheuttaa paikallisen nekroosin. Erityisesti selkäydinalueen elimet ovat haavoittuvaisia.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Tulehdusta käynnistävien tekijöiden uudelleenaktivoituminen

SV:n seurauksena syntyvä kudosnekroosi puolestaan stimuloi sen uudelleenaktivoitumista. Prosessista tulee autokatalyyttinen ja se tukee itseään jopa tartuntapesäkkeen radikaalin saneerauksen, verenvuodon tyrehdyttämisen tai jonkin muun ensisijaisen vaurioittavan tekijän poistamisen olosuhteissa.

Septinen sokki syntyy liiallisen vasodilataation, lisääntyneen verisuonten läpäisevyyden ja sydänlihaksen toimintahäiriön seurauksena, jotka johtuvat sydänlihaksen beeta- ja alfa-adrenergisten reseptorien aktiivisuuden estosta (inotrooppisen ja kronotrooppisen vasteen rajoittuminen), typpioksidin lamauttavasta vaikutuksesta sydänlihassyytteihin, endogeenisten katekoliamiinien pitoisuuden lisääntymisestä, mutta tehon heikkenemisestä superoksidaasin hapettumisen vuoksi, beeta-adrenergisten reseptorien tiheyden vähenemisestä, Ca2+-kuljetuksen heikkenemisestä, myofibrillien Ca2+-herkkyyden vähenemisestä. Edetessään septinen sokki johtaa elinten ja kudosten hypoperfuusioon, multippeliskleroosiin ja kuolemaan.

Välittäjäainekaskadin epätasapaino sepsiksessä johtaa endoteelivaurioihin ja merkittäviin hemodynaamisiin häiriöihin:

• lisää sydämen minuuttitilavuutta,
• kokonaisperäisen verisuonten vastuksen lasku,
• elinten verenkierron uudelleenjakautuminen,
• sydänlihaksen supistuvuuden väheneminen.

Septinen sokki johtuu liiallisesta vasodilataatiosta, lisääntyneestä verisuonten läpäisevyydestä ja vaikeasta hypotensiosta, joka etenee elinten ja kudosten hypoperfuusioon, multippeliskleroosiin ja kuolemaan.

Tällä hetkellä ei ole olemassa yhtenäisiä, yleisesti hyväksyttyjä kriteerejä elinjärjestelmien toimintahäiriöille. Hyväksytyimmät kriteerit jokapäiväiseen kliiniseen käytäntöön ovat A Baue et al.:n ja SOFA:n kriteerit.

Sepsiksen elintoimintahäiriöiden kriteerit (2000)

Järjestelmä, elin	Kliiniset ja laboratorioparametrit
Sydän- ja verisuonijärjestelmä	Kliiniset ja laboratoriokriteerit Systolinen verenpaine <90 mmHg tai keskimääräinen verenpaine <70 mmHg tunnin ajan tai kauemmin hypovolemian korjauksesta huolimatta
Virtsatiejärjestelmä	Virtsaneritys <0,5 ml/kg/h 1 tunnin ajan riittävän nesteytyksen kanssa tai kreatiniinitaso nousee kaksinkertaiseksi normaaliarvoon verrattuna
Hengityselimet	RD/TO, <250 tai molemminpuolisia infiltraatteja röntgenkuvassa tai mekaanisen ventilaation tarve
Maksa	Bilirubiinipitoisuuden nousu yli 20 μmol/l kahden päivän ajan tai transaminaasien aktiivisuuden nousu kaksinkertaiseksi tai enemmän normaaliin verrattuna
Koagulaatiojärjestelmä	Verihiutaleiden määrä < 100 000 mm3 tai 50 %:n lasku suurimmasta arvosta 3 päivän kuluessa
Aineenvaihdunnan toimintahäiriö	PH <7,3, emäsvaje >50 mEq/l, plasman laktaattipitoisuus 1,5 kertaa normaalia korkeampi
Keskushermosto	Alle 15 pistettä Glasgow'n asteikolla

SOFA-asteikko (Sepsis organ failure assessment) mahdollistaa elinjärjestelmien häiriöiden vakavuuden kvantitatiivisen määrittämisen. Nolla-arvo SOFA-asteikolla osoittaa elintoimintojen häiriöiden puuttumista. Nykyään SOFA-asteikon informaatiomerkityksellä, jossa on mahdollisimman vähän komponenttiparametreja, on kattavin tieteellinen vahvistus, mikä mahdollistaa sen käytön useimmissa kotimaisissa lääketieteellisissä laitoksissa.

Elinjärjestelmien toimintahäiriöiden kehittymisen riskitekijät:

• vanhuus,
• vakava samanaikainen patologia,
• krooninen alkoholismi,
• APACHE-II:n yleisen tilan vakavuusindeksi yli 15 pistettä,
• geneettinen alttius systeemisen tulehduksen nopealle yleistymiselle.

Sepsiksessä patologisen vaurion ketjun alussa oleva elin on yleensä keuhkot. Vaikeassa sepsiksessä peritoniitin taustalla ALI:ta esiintyy keskimäärin 40–60 %:ssa tapauksista, ja sen vakavin muoto – ARDS – diagnosoidaan 25–42 %:ssa tapauksista. Muiden elinten/järjestelmien toiminnallinen vajaatoiminta ilmenee 83,7 %:ssa tapauksista ALI:n taustalla. Tässä suhteessa haavoittuvin elin on munuaiset; munuaisten toimintahäiriö (RD) toimii osana MOF:ia 94,8 %:lla potilaista, joilla on vaikea vatsan sepsis. Jos oliguria poistuu melko helposti 1–3 päivässä, munuaisten typen erittymistoiminnan häiriintyminen jatkuu pidempään.

Akuutti maksan toimintahäiriöoireyhtymä rekisteröidään kolmanneksella vatsan sepsispotilaista, harvemmin muissa kliinisissä sepsismuodoissa. Maksan vajaatoiminnan merkit kehittyvät lähes aina muiden elinten jo olemassa olevan toiminnallisen vajaatoiminnan taustalla, useimmiten liittyen seuraaviin monielinoireyhtymän APL + APD tai sokki + APL + APD yhdistelmiin.

Tajunnan heikkeneminen - enkefalopatiaoireyhtymä - ilmenee keskimäärin sepsiksen kehittymisen toisena päivänä ja on yleisempi iäkkäillä ja ikääntyneillä potilailla, joilla on jo olemassa oleva MODS-oireyhtymä. Toiminnallisten elinten ja homeostaasin häiriöiden vakavuus sekä valtimon hypotension ja hypoksemian kumulatiiviset vaikutukset ovat merkittäviä enkefalopatian kehittymisessä. Toisin kuin ARDS:ssä, tajunnan häiriöiden kesto ei ylitä 5-6 päivää.

Yleisimmässä muodossaan PON:n kehittymisjärjestys näyttää tältä: ALI ± SHOCK -» SPD -» Enkefalopatia -» Akuutti maksan toimintahäiriöoireyhtymä.

Vatsan sepsiksen elintoimintojen häiriöiden pääasiallinen piirre, toisin kuin muut ensisijaisen fokuksen lokalisaatiot, on monielinoireyhtymän vakavuus ja useamman elinjärjestelmän osallistuminen sen rakenteeseen. Septisen sokin riskitekijät:

• vanhuus,
• vakava samanaikainen sydän- ja verisuonijärjestelmän patologia,
• krooniset maksasairaudet,
• ARASNE-I-indeksi >17 pistettä,
• gramnegatiivisen mikro-organismin aiheuttama bakteremia.

Refraktaarinen septinen sokki ja etenevä MOD ovat tärkeimmät kuolinsyyt sepsispotilailla taudin akuutissa vaiheessa. MOD-prosessiin osallistuvien elinten määrän kasvu lisää taudin kuolemaan johtavan lopputuloksen riskiä, ja infektioprosessilla on johtava rooli elintoimintojen häiriöiden kehittymisessä. Elinten toimintahäiriön kehittyminen aiemman lisäksi lisää kuolemanriskiä 15–20 %. Keskimääräinen kuolleisuus sepsiksessä, jossa on kahden järjestelmän toimintahäiriö, on 30–40 %.

Bakteremia ja sepsis

Bakteremia on bakteeritartunnanaiheuttajan esiintyminen systeemisessä verenkierrossa, ja se on yksi mahdollisista, mutta ei pakollisista sepsiksen ilmentymistä. Edellä mainittujen sepsiskriteerien täyttyessä bakteremian puuttumisen ei pitäisi vaikuttaa diagnoosiin. Vaikka verinäytteenottotekniikkaa noudatettaisiin huolellisesti ja mikro-organismien havaitsemiseen käytettäisiin nykyaikaisia teknologioita, bakteremian esiintymistiheys vaikeimmilla potilailla ei yleensä ylitä 45 %. Mikro-organismien havaitsemista verenkierrossa ilman kliinistä ja laboratoriokokeiden perusteella vahvistettua systeemistä tulehdusoireyhtymää potilaalla tulisi pitää ohimenevänä bakteremiana.

Bakteremian havaitsemisen kliininen merkitys voi sisältää:

• tartuntaprosessin etiologian määrittäminen ja diagnoosin vahvistaminen,
• todisteita sepsiksen kehittymismekanismista (esim. katetriin liittyvä infektio),
• patologisen prosessin vakavuuden arviointi (joissakin tilanteissa, esimerkiksi K. pneumoniae, P. aeruginosa -bakteerin havaitsemisessa),
• antibakteerisen hoito-ohjelman valinnan perustelu,
• hoidon tehokkuuden arviointi.

[ 44 ], [ 45 ]

Systeemisen tulehduksen kliiniset ja laboratoriokriteerit

SIRS:n kliiniset ja laboratoriokokeiden oireet ovat epäspesifisiä, sen ilmenemismuodoille on ominaista melko yksinkertaiset diagnostiset parametrit:

• kehon hyper- tai hypotermia,
• takypnea,
• takykardia,
• leukosyyttien määrän muutos veressä.

SIRS-oireyhtymän diagnoosi perustuu vähintään kahden taulukossa luetelluista neljästä kliinisestä ja laboratorioparametrista rekisteröintiin.

Sepsiksen ja septisen shokin diagnostiset kriteerit

Patologinen prosessi	Kliiniset ja laboratorioominaisuudet
SIRS on elimistön systeeminen reaktio erilaisten voimakkaiden ärsykkeiden (infektio, trauma, leikkaus jne.) vaikutuksille.	Ominaista on kaksi tai useampi seuraavista oireista: ruumiinlämpö >38 °C tai <36 °C; syke >90/min; hengitystiheys >20/min tai hyperventilaatio (PaCO2 <32 mmHg); veren leukosyytit >12 x 109 / ml tai <4 x 109 /ml tai kehittymättömät muodot >10 %
Sepsis - SIRS mikrobien invaasiolle	Infektiopesäkkeen läsnäolo ja kaksi tai useampi systeemisen tulehdusreaktio-oireyhtymän merkki
Vaikea sepsis	Sepsis yhdistettynä elinten toimintahäiriöön, hypotensioon ja kudosperfuusiohäiriöihin. Jälkimmäisen ilmenemismuotoja ovat kohonnut laktaattipitoisuus, oliguria ja akuutti tajunnantason heikkeneminen.
Septinen sokki	Vaikea sepsis, johon liittyy merkkejä kudosten ja elinten hypoperfuusiosta, valtimoiden hypotensiosta, jota ei voida poistaa infuusiohoidolla
Usean elimen toimintahäiriö/vajaatoimintaoireyhtymä (MODS)	Kahden tai useamman järjestelmän toimintahäiriö
Refraktaarinen septinen sokki	Valtimohypotensio jatkuu riittävästä infuusiosta huolimatta; käytetään inotrooppista ja vasopressorista tukea

SIRS-kriteerien epätäydellisyydestä (alhainen spesifisyys) huolimatta niiden herkkyys saavuttaa 100%. Siksi SIRS-oireyhtymän diagnosoinnin tärkein käytännön tarkoitus on tunnistaa potilasryhmä, joka aiheuttaa huolta lääkärille, mikä edellyttää hoitotaktiikan uudelleenarviointia ja asianmukaista diagnostista hakua, joka on välttämätöntä oikea-aikaisen ja riittävän hoidon kannalta.

Yleisestä biologisesta näkökulmasta sepsis on yksi SIRS:n kliinisistä muodoista, jossa mikro-organismi toimii vaurioita käynnistävänä tekijänä. Sepsis on siis patologinen prosessi, joka perustuu elimistön reaktioon yleistyneen (systeemisen) tulehduksen muodossa eri syistä johtuvaan infektioon (bakteeri-, virus-, sieni-infektio).

Tämän sepsiksen patogeneesiä koskevan näkemyksen kliinisen tulkinnan tuloksena syntyi American College of Chest Physiciansin ja Society of Critical Care Specialistsin (ACCP/SCCS) konsensuskonferenssin ehdottama luokittelu ja diagnostiset kriteerit.

SIRS-kriteerien alhainen spesifisyys on johtanut infektioperäisen ja ei-infektioperäisen oireyhtymän erotusdiagnostiikan lähestymistapojen kehittämiseen. Tähän mennessä paras diagnostinen testi tähän tarkoitukseen on veren prokalsitoniinipitoisuuden määrittäminen suoralla mittauksella tai semikvantitatiivisella pikatestillä. Veren prokalsitoniinipitoisuus kasvaa bakteeri- tai sieniperäisen sepsiksen yhteydessä.

Sepsiksen diagnoosi

Tällä hetkellä on mahdollista diagnosoida sekundaarinen immuunipuutos ja sen aste sekä arvioida immuunijärjestelmän tilaa dynaamisesti. Lopullisia kriteerejä ei kuitenkaan ole.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Diagnostiikassa käytettävien indikaattoreiden vaatimukset

• olla käytännössä saavutettavissa,
• heijastavat objektiivisesti immuunijärjestelmän eri osien tilaa,
• reagoivat dynaamisesti potilaan kliinisen tilan muutoksiin hoidon aikana.

Kriittisesti sairaiden potilaiden immuunipuutoksen havaitsemiseksi suositellut laboratoriotestit:

• lymfosyyttien, HLA-DR-monosyyttien ja apoptoottisten lymfosyyttien absoluuttisen lukumäärän määritys,
• immunoglobuliinien M, C, A pitoisuus veressä,
• neutrofiilien fagosyyttinen aktiivisuus.

Immuunipuutoksen diagnosointikriteerit^

• absoluuttinen lymfosyyttimäärä ääreisveressä alle 1,4 x ¹⁰⁹ /l,
• HLA-DR-positiivisten monosyyttien määrä on alle 20%, apoptoottisten lymfosyyttien - yli 10%,
• veren pitoisuuden lasku yli 1,5-kertaisesti normaalista (0,7–2,1 g/l) ja alle normaalin (9–15 g/l), neutrofiilien fagosyyttinen indeksi fagosytoosin alkuvaiheessa (PI 5 min – alle 10 %).

Lymfosyyttien absoluuttisen lukumäärän laskeminen täydellisessä verenkuvassa on saatavilla jokaisessa klinikassa ja se on erittäin informatiivinen. Lymfosyyttien lasku alle 1,0x109 ^/ l osoittaa immuunipuutosta. HLA-DR-positiivisten monosyyttien ja apoptoottisten lymfosyyttien (CD 95) määrittäminen on myös informatiivinen, mutta menetelmä on vähemmän saatavilla, koska se suoritetaan virtaussytofluorometrialla. Immunoglobuliinipitoisuuden määrittäminen veressä (testimenetelmillä) ja neutrofiilien fagosyyttinen aktiivisuus (lateksitesti, mikroskopia) pidetään melko yksinkertaisena. Siten sekundaarinen immuunipuutos PON-koostumuksessa voidaan diagnosoida kolmella viidestä käytettävissä olevasta kriteeristä. Lymfosyyttien (alle 1,0x109/l) ja immunoglobuliinien (IgM 1,5 kertaa normaalin alapuolella ja IgG normaalin alapuolella) merkittävä lasku ^viittaa todennäköisimmin sekundaariseen immuunipuutokseen.

Veren seerumin sytokiinipitoisuuden määrittämistä ei käytetä laajalti kliinisessä käytännössä, koska yhtäkään tunnetuista välittäjäaineista ei voida pitää yleismaailmallisena. Lukuisat tutkimukset osoittavat, että tulehdusta edistävien välittäjäaineiden vapautuminen on erilaista. Terveiden luovuttajien veressä TNF-a:n, IL-1:n, 6:n ja 8:n pitoisuudet ovat keskimäärin 0–100 pg/ml. 3000–4000 pg/ml:n pitoisuutta pidetään tappavana. TNF-a:n pitoisuus liittyy varhaisiin tapahtumiin (sokki), IL-8:n pitoisuus myöhempiin kliinisiin oireisiin (DIC, vaikea hypoksia, kuolema). Korkea IL-6-pitoisuus on ominaista septisen sokin fulminantille kehittymiselle ja korreloi kuolleisuuden kanssa. Septisestä sokista kärsiviä potilaita ei pidetä homogeenisena ryhmänä sytokiinipitoisuuden perusteella. On raportteja jatkuvasti korkeiden TNF-, IL-1- ja interferoni-a-pitoisuuksien ja kuolleisuuden välisestä yhteydestä. Korkean sytokiinipitoisuuden ja shokin välillä ei välttämättä ole korrelaatiota. Gramnegatiivisissa ja sieni-infektioissa granulosyyttikasvutekijän pitoisuus veressä lisääntyy. Neutropeniapotilailla havaitaan korkeita pitoisuuksia, ja ne korreloivat lämpötilan nousun asteen kanssa.

Akuutin vaiheen proteiinien (prokalsitoniinin ja C-reaktiivisen proteiinin) pitoisuus liittyy tulehdusvasteen asteeseen ja sitä käytetään seurantaan hoidon aikana. C-reaktiivisen proteiinin pitoisuus (yli 50 mg/l) herkkyydellä 98,5 % ja spesifisyydellä 45 % osoittaa sepsiksen kehittymistä. Prokalsitoniinin pitoisuus 1,5 ng/ml tai enemmän mahdollistaa sepsiksen tunnistamisen herkkyydellä 100 % ja spesifisyydellä 72 %. Ruokatorven pahanlaatuista kasvainta sairastavilla potilailla havaitaan C-reaktiivisen proteiinin pitoisuuden nousu (10–20 kertaa, ennen leikkausta - <10 mg/l) ja prokalsitoniinin pitoisuuden nousu (mediaani 2,7 ng/ml, ennen leikkausta - <0,5 ng/ml) 1–3 päivää ruokatorven poiston jälkeen. Sepsistä ei diagnosoitu kenelläkään potilaalla, ja C-reaktiivisen proteiinin ja prokalsitoniinin pitoisuuden nousua pidetään elimistön reaktiona kirurgiseen traumaan. Suuresta diagnostisesta potentiaalistaan huolimatta prokalsitoniinia ei käytetä sepsiksen markkerina SIRS-potilailla. Tätä testiä käytetään sepsiksen diagnoosin poissulkemiseen ja hoidon tehokkuuden seurantaan.

Uusi tulehduksen diagnostinen markkeri saattaa olla myeloidisoluissa ilmentyvä trigger-reseptori (TREM-1). Liukoisen TREM-1:n pitoisuus bakteeri- tai sieniperäistä keuhkokuumetta sairastavien ja mekaanisesti ventiloitujen potilaiden BAL-nesteessä ylittää 5 pg/ml (herkkyys - 98 %, spesifisyys - 90 %), eivätkä prokalsitoniinin ja C-reaktiivisen proteiinin pitoisuudet keuhkokuumepotilaiden ja potilaiden välillä eroa toisistaan.

Immunoterapia sepsikseen

Kriittinen tila, vaikea infektio ja parietaalinen obstruktiivinen obstruktiivinen oireyhtymä ovat erottamattomasti yhteydessä toisiinsa. Patofysiologisia mekanismeja koskevat tiedot mahdollistavat sen, että voidaan puhua systeemistä tulehdusvastetta moduloivien ja korjaavien lääkkeiden sisällyttämisen tarkoituksenmukaisuudesta osana kompleksista hoitoa.

Traumaperäisiin immuunihäiriöihin kuuluvat tulehdusprosessien yliaktivoituminen ja soluvälitteisten immuunitoimintojen syvä heikkeneminen. Immunomodulaatio palauttaa tukahdutetun immuunivasteen lisäämättä yli-inflamaatiota. Immunomodulaation strategiana on estää parietaalisen obstruktiivisen reaktion (PON) kehittyminen estämällä tai heikentämällä SIRS:n ilmenemismuotoja. Immunomodulaatio tulisi suorittaa mahdollisimman pian vamman jälkeen. Sen tavoitteena on suojata lymfosyyttejä, makrofageja, granulosyyttejä ja endoteelisoluja yliaktivoitumiselta ja toiminnalliselta uupumukselta. Traumassa ja sepsiksessä esiintyviä immunologisia häiriöitä ei voi aiheuttaa yksittäisen sytokiinin pitoisuuden muutos. Sytokiinien vaikutus voi olla synergistinen tai antagonistinen, ja vaikutukset toistuvat toistensa kanssa.

Immunoterapia ratkaisee kaksi ongelmaa:

1. Tartuntatautien aiheuttajien ja niiden myrkyllisten tuotteiden poistaminen. Tämä vähentää tartuntatautien aiheuttajan roolia systeemisen tulehdusvasteen ylläpitämisessä.
2. Trauman ja vakavan infektion aiheuttaman systeemisen tulehdusvasteen ilmentymisen vähentäminen hemodynamiikan ja elinten toimintahäiriöiden sekä multippeliskleroosin kehittymisen ehkäisemiseksi.

Immunomodulatorisen hoidon pääkriteerit (BaM E:n, 1996 mukaan)

• makrofagien liiallisen stimulaation estäminen neutraloimalla verenkierrossa olevia ekso- ja endotoksiineja suurilla annoksilla polyvalensseja immunoglobuliineja ja liukoisia komplementtireseptoreita,
• makrofagien ja neutrofiilien tulehdusaktiivisuuden globaali lyhytaikainen (<72 h) suppressio - granulosyyttikasvutekijä, pentoksifylliini, IL-13,
• soluvälitteisen immuniteetin palauttaminen traumaperäisen toiminnallisen halvauksen estämiseksi - indometasiini, interferoni-y.

Immunokorrektion sovellusalueet:

• humoraalinen, solu-, epäspesifinen immuniteetti,
• sytokiiniverkosto,
• koagulaatiojärjestelmä.

Humoraalisessa immuniteetissa prioriteettina pidetään M- ja C-luokan immunoglobuliinien pitoisuuden lisäämistä (tartuntatautien aiheuttajien opsonisaation ja tappamisen prosesseissa, fagosytoosin aktivoinnissa ja komplementin neutraloinnissa) sekä B-lymfosyyttien stimulaatiota.

Soluimmuniteetin kannalta on välttämätöntä palauttaa normaali suhde T-auttajasolujen ja T-suppressorisolujen välillä (jolle on ominaista suppressorien hallitsevuus) ja aktivoida NK-solut.

Epäspesifinen immuniteetti on ensimmäinen este infektion tiellä. Sen tehtävinä on palauttaa neutrofiilien ja makrofagien fagosyyttinen aktiivisuus, vähentää makrofagien tulehdusta edistävien sytokiinien (TNF ja IL-1) liikatuotantoa ja neutraloida aktivoituneita, kalvoa tuhoavia komplementin komponentteja (C5-9).

Sytokiineille ominaiset ominaisuudet

• vähäinen rooli normaalissa homeostaasissa,
• syntyy vasteena ulkoisille ärsykkeille,
• syntetisoidaan monenlaisissa soluissa (lymfosyytit, neutrofiilit, makrofagit, endoteelisolut jne.),
• vahingoittaa elimistön immuunisäätely- ja aineenvaihduntatoimintoja,
• Liiallisen sytokiinien vapautumisen tukahduttaminen on välttämätöntä, mutta ei mitään muuta.

Tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF:n ja IL-1:n, liikatuotanto johtaa lisääntyneeseen verisuonten läpäisevyyteen, lymfosyyttien yliaktivoitumiseen ja hyperkatabolian muodostumiseen. IL-8 edistää granulosyyttien kulkeutumista verisuonistosta soluvälitilaan. Tulehdusta estävien sytokiinien (IL-4, IL-10, liukoinen TNF-reseptori, IL-1-reseptorin antagonisti) lisääntyneet pitoisuudet johtavat infektioherkkyyden kehittymiseen eli niin sanottuun immuunihalvaukseen. Optimaalisen tasapainon palauttaminen pro- ja tulehdusta estävien sytokiinien välillä sekä korkeiden TNF- ja IL-6-pitoisuuksien pysymisen estäminen sytokiiniverkoston korjauksen alueella on erittäin vaikeaa.

Koagulaatiojärjestelmässä on välttämätöntä saavuttaa trombin muodostumisen estäminen ja fibrinolyysin aktivointi. Samanaikaisesti endoteelisolujen apoptoosiprosessit vähenevät.

Vaikutusmekanismin mukaan hoito voi olla immunoreplacement (korvaa immuunipuutoksen) tai immunocorrective (immuuniyhteyksien modulointi - stimulaatio tai suppressio).

Potilaan kriittinen tila johtaa akuutin immuunipuutoksen kehittymiseen (immuunijärjestelmän voimakkaat muutokset korvaavat toisensa nopeasti). Kotimaisessa kirjallisuudessa havaitut tutkitut tapaukset luokitellaan kroonisiksi immuunipuutoksiksi (immuunijärjestelmän muutokset eivät ole niin merkittäviä eivätkä vaikuta potilaan yleiseen tilaan, jota ei voida kutsua kriittiseksi). Kaikkia tässä tapauksessa käytettyjä immunokorrektiivisia lääkkeitä ei kuitenkaan pidetä tehokkaina, eikä tutkimuksia pidetä asianmukaisesti suoritettuina.

Immunokorrektiossa käytettävien lääkkeiden kriteerit

• todistettu tehokkuus,
• turvallisuus,
• määrätietoinen toiminta (kohteen läsnäolo),
• toiminnan nopeus,
• annoksesta riippuva vaikutus,
• selkeät ohjausparametrit.

Vakavasti sairaalle potilaalle, joka saa tehokkaita lääkkeitä, määrättäessä lääkettä tulee olla perusteltujen indikaatioiden ja näytön perusteella sen tehokkuudesta. Tärkein vaatimus on sivuvaikutusten puuttuminen. Immunokorrektiivinen lääke ei voi vaikuttaa kaikkiin immuunijärjestelmän osiin kerralla. Sen tehokkuus saavutetaan kohdennetulla vaikutuksella tiettyyn kohteeseen patogeneesissä. Vaikutuksen nopeus ja annoksesta riippuvaisuus ovat yleisiä vaatimuksia tehohoidossa käytettäville lääkkeille. Hoidon vaikutus on tarpeen muutamassa päivässä, ei 2-3 viikkoa sen päättymisen jälkeen. Hoidon tehokkuuden indikaattorina, yleisen kliinisen tilan vaikeusasteen arvioinnin (APACHE, SOFA-asteikot jne.) lisäksi, pidetään patogeneettisen yhteyden muutoksia, jotka ovat immunokorrektiivin päävaikutus. Nämä muutokset diagnosoidaan käytettävissä olevien laboratoriotutkimusmenetelmien avulla.

Taulukossa on esitetty mahdolliset ohjeet systeemisen tulehduksen tärkeimpien patofysiologisten näkökohtien korjaamiseksi kriittisissä tiloissa ja sepsiksessä.

Mahdollisia suuntia systeemisen tulehduksen tärkeimpien patofysiologisten näkökohtien korjaamiseksi kriittisissä tiloissa ja sepsiksessä

Kohde	Agentti	Vaikutusmekanismi
Endotoksiini	Monoklonaaliset vasta-aineet endotoksiinia vastaan	Opsonisaatio
LPS-LPS:ää sitova proteiinikompleksi	L PS:n vasta-aineet	LPS:n indusoiman makrofagien aktivaation väheneminen
TNF	Monoklonaaliset vasta-aineet TNF:ää vastaan liukoinen reseptori TNF:lle	TNF:n sitoutuminen ja inaktivointi
IL-1	IL-1-reseptorin antagonisti	Kilpailee IL-1-reseptorin kanssa
Sytokiinit	Glukokortikoidit, pentoksifylliini	Sytokiinien synteesin esto
Verihiutaleita aktivoiva tekijä	Verihiutaleita aktivoivan tekijän antagonisti, fosfolipaasi A2:n estäjä, verihiutaleita aktivoivan tekijän asetyylihydrolaasi	Kilpailu PAF-reseptorin kanssa, PAF- ja leukotrieenipitoisuuden väheneminen
Tromboksaani	Ketokonatsoli	Tromboksaanin synteesin esto
NО	NO-synteesin estäjä	NO-synteesin esto
Vapaat radikaalit	Asetyylikysteiini, natriumseleniitti, C- ja E-vitamiinit, katalaasi, superoksididismutaasi	Vapaiden radikaalien päästöjen inaktivointi ja vähentäminen
Arakidonihapon metaboliitit	Indometasiini, ibuprofeeni, leukotrieenireseptorin antagonisti	Syklo- ja lipoksigenaasireittien esto, prostaglandiinireseptorien salpaus
Koagulaatiojärjestelmä	Antitrombiini III, aktivoitu proteiini C	Antikoagulaatio, verihiutaleiden aktivaation väheneminen, tulehdusta edistävien sytokiinien väheneminen, vaikutus neutrofiileihin
Sytokiiniverkoston humoraalinen immuniteetti	Interferoni-y, granulosyyttikasvutekijä, immunoglobuliini	Vasta-ainepuutoksen palautuminen, neutrofiilien aktiivisuuden palautuminen, tulehdusta edistävien sytokiinien pitoisuuden lasku

Tällä hetkellä tehdään kliinisiä tutkimuksia immunoterapian käytöstä vakavissa infektioissa ja kriittisissä tiloissa. Rikastetun immunoglobuliinin (pentaglobiini) ja aktivoidun proteiini C:n [drotrekogiini-alfa aktivoitu (zigris)] tehokkuutta pidetään todistettuna. Niiden vaikutus liittyy immuunipuutoksen korvaamiseen humoraalisessa immuniteetissa (pentaglobiini) ja hyytymisjärjestelmässä [drotrekogiini-alfa aktivoitu (zigris)] - suora immunoterapeuttinen vaikutus. Näillä lääkkeillä on myös immunomodulatorinen vaikutus sytokiiniverkostoon, epäspesifiseen ja soluimmuniteettiin. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet rikastetun immunoglobuliinin (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 päivää peräkkäin) tehokkuuden neutropeniassa, immunologisessa anergiassa, vastasyntyneen sepsiksessä ja kriittisten tilojen polyneuropatian ehkäisyssä. Aktivoitu proteiini C [24 mikrog/(kg/h), jatkuvana infuusiona, 96 tunnin ajan] on tehokas vaikeassa sepsiksessä.

Interferoni-y palauttaa makrofagien HLA-DR:n ilmentymisen ja TNF:n tuotannon. Aktivoituneen komplementin (C5a) vasta-aineiden käyttö vähentää bakteremian esiintyvyyttä, estää apoptoosia ja lisää eloonjäämistä. Makrofagien migraatiota estävän tekijän vasta-aineiden käyttö suojaa rottia peritoniitilta. Typpioksidi on endogeeninen vasodilataattori, jota KGO-syntetaasi syntetisoi L-arginiinista. Sen liikatuotanto aiheuttaa hypotensiota ja sydänlihaksen lamaantumista septisessä sokissa, ja estäjien (KT-metyyli-L-arginiini) käyttö palauttaa verenpaineen. Neutrofiilien aktivaation ja degranulaation aikana muodostuu suuri määrä vapaita radikaaleja, jotka aiheuttavat kudosvaurioita systeemisessä tulehduksessa. Endogeenisten antioksidanttien (katalaasi ja superoksididismutaasi) mahdollisuuksia neutraloida vapaita radikaaleja sepsiksessä tutkitaan parhaillaan.

Taulukossa on yhteenveto monikeskustutkimusten, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen, satunnaistettujen tutkimusten tuloksista immunokorrektiivisen hoidon tehokkuudesta sepsiksen ja MOF:n hoidossa.

Monikeskustutkimusten, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen ja satunnaistettujen tutkimusten tulokset immunokorrektiivisen hoidon tehokkuudesta sepsiksessä ja MOF:ssa

Valmistelu	Tutkimustulos	Tekijä, päivämäärä
Granulosyyttikasvutekijä (filgrastiimi)	Ei vähennä 28 päivän kuolleisuutta	Rott RK, 2003
Endotoksiinin vasta-aineet (E 5)	Ei vähennä kuolleisuutta potilailla, joilla ei ole sokkia	Luu RC, 1995
Vasta-aineet enterobakteerien kokonaisendotoksiinia vastaan	Älä vähennä kuolleisuutta	Albertson TE, 2003
Pentoksifylliini	Kuolleisuuden väheneminen - 100 vastasyntynyttä	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoidit	Käytä "pieniä annoksia" Hemodynamiikan vakauttaminen	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1-reseptorin antagonisti	Ei vähennä kuolleisuutta	Opal SM 1997
TNF-vasta-aineet	Ei vähennä 28 päivän kuolleisuutta	Abraham E. 1997, 1998
PAF-reseptorin antagonisti	Ei vähennä kuolleisuutta	Dhamaut JF 1998
COX-estäjät	Älä vähennä kuolleisuutta	Zen IF, 1997
Antitrombiini III	Ei vähennä kuolleisuutta	Warren BL 2001
Ketokonatsoli	Ei vähennä kuolleisuutta	ARDS-verkko, 2000
Immunoglobuliinit (G+M)	Vähentää merkittävästi kuolleisuutta	Alejandria MM 2002
Aktivoitu proteiini C	Vähentää kuolleisuutta	Bernard GR, 2004
Interferoni-y-vasta-aineet C5a:ta vastaan Vasta-aineet FUM-estäjiä vastaan Ei antioksidantteja	Tehokas eläinmalleissa	Hotchkiss RS 2003

Tutkimalla kriittisten tilojen patogeneesiä ja ymmärtämällä immuunijärjestelmän roolia näissä prosesseissa kehitetään kriteerit immuunipuutoksen diagnosoimiseksi PON:n yhteydessä ja ehdotetaan tehokkaita lääkkeitä sen korjaamiseksi.