Ribomustiini

Bendamustiinihydrokloridi on alkyloiva syöpälääke, jolla on bifunktionaalinen alkyloiva vaikutus.

Viitteitä ribomustiini

• Kroonisen lymfosyyttisen leukemian (binet-vaihe B ja C) ensisijainen terapia, kun yhdistelmähoito fludarabiinin kanssa on sopimatonta.
• Indolenttien ei-Hodgkin-lymfooman monoterapia sairauksien etenemiselle tai 6 kuukauden kuluttua rituksimabista tai rituksimabia sisältävästä hoidosta. Ensimmäisen linjan terapia yhdessä prednisonin kanssa monille myeloomalle (Dury-Salmon-luokittelu II etenemisen tai vaiheen III) kanssa potilaiden yli 65-vuotiaiden ikäisten kanssa, joille STEM-solujen transplantaatio on. Talidomidi tai bortetsomibi.

Farmakodynamiikka

Bendamustiinihydrokloridin antineoplastinen ja sytotoksinen vaikutus johtuu pääasiassa yksi- ja kaksijuosteisten DNA-molekyylien silloitusten muodostumisesta alkyloinnista johtuen. Seurauksena DNA: n matriisifunktio ja sen synteesi ovat heikentyneet.

Bendamustiinihydrokloridin antineoplastinen vaikutus on vahvistettu lukuisissa in vitro-tutkimuksissa erilaisissa kasvainsolulinjoissa (rintasyöpä, ei-pienisoluiset solu- ja pienisoluiset keuhkosyöpä, munasarjasyöpä ja erityyppiset leukemia) ja in vivo rauhasten kasvaimien, sarkooman, Lymfooman, leukemian ja pienen solun syövän malleissa).

Bendamustiinihydrokloridin aktiivisuusprofiili oli ilmeinen ihmisen kasvainsoluissa ja erottui muiden alkyloivien aineiden profiilista.

Bendamustiinihydrokloridi ei osoita tai vain lievää ristiresistenssiä ihmisen kasvainsolulinjoissa, joilla on erilaiset resistenssimekanismit, mikä johtuu ainakin osittain vuorovaikutuksista DNA: n kanssa, jotka kestävät pidempään verrattuna muihin alkyloiviin aineisiin. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että bendamustiinin ja antrasykliinien tai alkyloivien aineiden tai rituksimabin välillä ei ole täydellistä ristikkäitä. Pieni määrä PA: ta kuitenkin

Farmakokinetiikkaa

Jakelu

Puolielämä vaiheessa 1 (T 1/2) laskimonsisäisen 30 minuutin bendamustiinin infuusion jälkeen annoksella 120 mg/m 2 rungon pinta-ala oli 28,2 min. Lääkkeen laskimonsisäisen infuusion jälkeen 30 minuutin ajan jakautumisen keskustilavuus oli 19,3 L. Lääkkeen boluksen antamisen jälkeen tasapainossa, jakauman tilavuus oli 15,8-20,5 L.

Yli 95% aktiivisesta aineesta sitoutuu veriplasmaproteiineihin (pääasiassa albumiini).

Aineenvaihdunta

Bendamustiinihydrokloridi metaboloituu pääasiassa maksassa. Bendamustiinihydrokloridin erittymisreitti kehosta on sen hydrolyysi, joka muodostaa monohydroksi- ja dihydroksibendamustiinin. Sytokromi P450-isoentsyymi CYP 1A2 on mukana N-desmetyylibendamustinin muodostumisessa ja metabolin metaboliterakkeessa. Bendamustiinin aineenvaihduntaan sisältyy sitoutuminen glutationiin. In vitro Bendamustiini ei estä CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ja CYP ZA4.

Erittyminen

Keskimääräinen kokonaispuhdistus lääkkeen 30 minuutin infuusion jälkeen 12 koehenkilölle annoksella 120 mg/m 2 oli 639,4 ml/min. Noin 20% annetusta annoksesta erittyi virtsaan 24 tunnin sisällä.

Virtsaallisesti erittynyt muuttumaton bendamustiini ja sen metaboliitit jakautuvat vähenevässä järjestyksessä seuraavasti: monohydroksibendamustine & gt; Bendamustine & gt; dihydroksibendamustine & gt; Hapetettu metaboliitti & gt; N-desmetyylibendamustiini.

Polaariset metaboliitit erittyvät pääosin sappilla.

Farmakokinetiikka maksan toimintahäiriöissä

In patients with 30-70% tumor/metastatic organ involvement and a slight decrease in liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) compared to patients with normal liver and kidney function, no significant differences in the values were observed: Bendamustine maximum plasma concentration (C mah ), time to reach maximum blood concentration (t mah ), area under the pharmacokinetic curve (AUC), beta-phase Puolielämä (T 1/2p), jakautumistilavuus, puhdistuma ja erittyminen.

Farmakokinetiikka munuaisten toimintahäiriöissä

Potilailla, joilla on kreatiniinin puhdistuma & GT; 10 ml/min (mukaan lukien dialyysipotilaat) verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali maksa- ja munuaisten toiminta, ei ollut merkittäviä eroja: beetafaasissa (T 1/2β), jakautumistilavuus ja erittymistila.

Vanhukset

Farmakokineettisiin tutkimuksiin sisältyi potilaita jopa 84-vuotiaita. BIC-tekijällä ei ole merkittävää vaikutusta bendamustiinihydrokloridin farmakokinetiikkaan.

Vasta

Yliherkkyys bendamustiinihydrokloridille ja/tai mannitolille; imetysaika; vakava maksan vajaatoiminta (bilirubiinitaso & 3,0 mg/dl); keltaisuus; Vakava luuytimen tukahduttaminen ja merkittyjä muutoksia veren muotoelementtien lukumäärässä (leukosyyttien lukumäärän lasku jopa 3 × 109 /L ja /tai verihiutaleisiin & lt; 75 × 109 /L); Kirurginen interventio alle 30 päivää ennen hoitoa; infektiot, etenkin leukopenian mukana; rokotusjakso keltakuumea vastaan

Sivuvaikutukset ribomustiini

Yleisimmät haittavaikutukset bendamustiinihydrokloridilla ovat hematologiset haittavaikutukset (leukopenia, trombosytopenia), ihon toksisuus (allergiset reaktiot), perustuslailliset oireet (kuume) ja maha-suolikanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu).

CLA /Syste-MA /Organisaatio Meddra	Hyvin usein. ≥ 1/10	Usein ≥ 1/100 - & lt; 1/10	Harvoin ≥ 1/1000 & Lt; 1/100	Harvoin ≥ 1/10 000 - & lt; 1/1000	Hyvin harvinainen & lt; 1/10000	Taajuus tuntematon (ei voida arvioida käytettävissä olevista tiedoista)
Infektiot ja tartunnat	NOS-infektio. Mukaan lukien opportunistiset infektiot (esim. Herpes zoster, sytomegalovirus, hepatiitti B)	Pneumo-cystic Keuhkokuume	Sepsis	Ensisijainen epätyypillinen keuhkokuume
Uusi muodostelma Kvalitatiivinen, pahanlaatuinen	Kasvaimen hajotusoireyhtymä	Myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti myeloidileukemia
Veri- ja imusysteemi	Leukopenia nos*, trombosytopenia, lymfopenia	Verenvuoto, anemia, Neutropenia	Pancytopenia	Voittaa Luuydin	Hemolyysi
Immuunijärjestelmä	Nos yliherkkyysreaktiot *	Anafylaktinen reaktio, anafylaktoidireaktio	Anafylaktinen shokki
Hermosto	Päänsärky	Unettomuus, Huimaus	Uneliaisuus, Afonia	Makuhäiriöt, parestesia, perifeerinen aistien neuropatia, antikolinerginen oireyhtymä, neurologiset häiriöt, ataksia, enkefaliitti
Sydämen puolella	Sydämen funktionaaliset häiriöt, kuten sydämentykytys, angina pectoris, rytmihäiriöt	Sydänkyvyn effuusio, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta	Takykardia	Eteisvärinä
Verisuoni-	Hypotensio, verenpaine.	Akuutti kierto- Verisuonten vajaatoiminta	Flebitis
Hengityselimet, rinta- ja välikarsinan elimet.	Keuhkojen toimintahäiriöt	Keuhkofibroosi
Maha-suolikanavan häiriöt	Pahoinvointi Ammunta	Ripuli, ummetus, stomatiitti	Verenvuoto esophagitis, maha-suolikanavan verenvuoto.
Iho ja ihonalainen kudos	Hiustenlähtö, Ihonhäiriöt Nas.	Punoitus, ihottuma, kutina, maculopapu-lesion-ihottuma, hyperhidroosi	Stevens-Johnson-oireyhtymä, myrkyllinen epidermaalinen nekrolyysi, Lääkereaktio eosinofilian ja systeemisten oireiden kanssa (pukeutumisoireyhtymä)*
Lisääntymisjärjestelmän häiriöt ja rintarauhaset	Amenorrea	Hedelmättömyys
Hepatobiliaariset häiriöt	Maksan vajaatoiminta
Yleiset häiriöt, häiriöt hallintopaikassa	Limakalvojen tulehdus, Heikkous, pyreksia.	Kipu, kuume, kuivuminen, anoreksia.	Polyorganin vajaatoiminta
Laboratoriotestit	Hemoglobiinin väheneminen, kreatiniinin ja urean lisääntyminen	Alaniini-amino-trans-feraasi/ Aspartaatti-amino-transferaasi, alkalinen fosfataasi, bilirubiinitaso, hypokalemia
Munuais- ja urietuuriset häiriöt	Munuaisten vajaatoiminta

NOS - ei muuten määritelty.

* Yhdistelmähoito rituksimabin kanssa.

Urtikariasta on annettu eristettyjä raportteja; paikallinen ärsytys ja tromboflebitis; pehmeän kudoksen nekroosi vahingossa tapahtuvan verisuonen antamisen jälkeen; Pancytopenia; Hepatiitti B-viruksen uudelleenaktivointi; Kasvaimen hajotusoireyhtymä ja anafylaksia.

Myelodysplastisen oireyhtymän ja akuutin myeloidileukemian riski lisääntyy potilailla, jotka saavat alkyloivia aineita (mukaan lukien bendamustiini). Toissijaisten kasvainten esiintyminen voi kehittyä useita vuosia sen jälkeen, kun kemoterapia on lopetettu.

Yliannos

Suurin siedetty annos oli 280 mg/m 2 30 minuutin ribomustiinin infuusio kerran 3 viikossa.

Luokan 2 toksisuuden yleisten kriteerien sydämen tapahtumat ilmentivät iskeemisten EKG-muutoksilla ja arvioitiin raja-annokseen liittyvinä.

Jatkotutkimuksessa, jossa oli 30 minuutin ribomustiinin infuusio päivinä 1 ja 2 kurssilla kolmen viikon välein, maksimaalinen siedetty annos oli 180 mg/m 2. Annosta rajoittava toksisuus oli luokan 4 trombosytopenia. Sydänmyrkyllisyys ei ollut annosta rajoittava toksisuus tässä hoito-ohjelmassa.

Yliannostuksen tapauksessa on mahdollista lisätä haittavaikutusten ilmenemismuotoja.

Terapeuttiset toimenpiteet

Ei ole erityistä vastalääkettä. Hematologisten sivuvaikutusten korjaamiseksi, luuytimensiirto- ja verensiirtohoito (verihiutaleet, punasolujen massa) tai hematologisten kasvutekijöiden käyttö voi olla tarpeen. Bendamustiinihydrokloridi tai sen metaboliitit poistetaan merkityksettömästi dialyysin aikana.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

In vivo-tutkimuksia ei ole suoritettu.

Ribomustiinin samanaikaisesti myelosuppressiivisten aineiden kanssa voidaan voimentaa ribomustiinin ja/tai luuytimen vaikuttavien lääkkeiden vaikutusta. Minkä tahansa hoidon antaminen, joka heikentää potilaan yleistä tilaa tai estää luuytimen toimintaa, voi lisätä ribomustiinin toksisia vaikutuksia.

Ribomustiinin samanaikainen käyttö syklosporiinin tai takrolimuusin kanssa voi johtaa merkittävään immunosuppressioon lymfoproliferaation riskillä.

Sytostatiikka voi vähentää vasta-aineiden tuotantoa rokotuksen jälkeen elävien rokotteiden kanssa ja lisätä infektioriskiä, mikä voi olla tappava. Riski lisääntyy potilailla, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä taustalla olevan sairauden seurauksena.

Bendamustiinia metaboloituu sytokromi P450 CYP 1A2-isoentsyymillä (katso farmakokinetiikkaosa). Siten CYP 1A2-estäjien, kuten fluvoksamiinin, siprofloksasiinin, asykloviiri ja cimetidiini, on potentiaalinen vuorovaikutus.

Varastointiolosuhteet

Säilytä paikasta, joka on suojattu valolta lämpötilassa, joka on enintään 25 ° с. Pidä lasten ulottumattomissa.

Erityisohjeet

Myelosuppressio

Bendamustiinia käyttävät potilaat voivat kehittää myelosuppressiota, joten on tarpeen seurata leukosyyttien, verihiutaleiden, hemoglobiinin ja neutrofiilien tasoa vähintään kerran viikossa. Ribomustiinin hoidon kulkua voidaan jatkaa, jos seuraavat indikaattorit: leukosyytit & 4 × 109 / l ja verihiutaleet & gt; 100 × 109 / l.

Infektiot

Bendamustiinilla on raportoitu infektioita, joilla on vakavia tai kohtalokkaita tuloksia, mukaan lukien bakteeri-infektiot (keuhkokuume ja sepsis) ja opportunististen mikro-organismien (opportunistiset infektiot), kuten pneumocystis-pneumonia, varicella zoster ja cytomegalovirus. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML), mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset, on raportoitu.

Käsittely bendamustiinihydrokloridilla voi johtaa pitkittyneeseen lymfosytopeniaan (& lt; 600/μl) ja vähentyneisiin CD4-positiivisiin T-soluihin (T-Helper-soluihin) (& lt; 200/μl) vähintään 7-9 kuukauden ajan hoidon valmistumisen jälkeen. Alymphosytopenia ja A-laskussa käytettyinä määrin käytettynä CD4 yhdistelmä rituksimabin kanssa. Bendamustiinin käytön aiheuttamia leukopenia- ja matala CD4-positiivisia T-solujen määrää potilaita ovat alttiimpia kehittyville (opportunistisille) infektioille. Tätä potilaita on tarkkailtava hengitysvaikeuksien oireisiin hoidon aikana. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan välittömästi uusista infektiomerkeistä, mukaan lukien kuume tai hengitysoireet. Jos on merkkejä (opportunistisista) infektioista, Bendamustiinihydrokloridihoidon lopettamista tulisi harkita.

Kun teet erilaista diagnoosia potilailla, joilla on uusia tai pahenevia neurologisia, kognitiivisia tai käyttäytymismerkkejä tai oireita, progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian läsnäolo tulisi arvioida. Jos epäillään PML: ää, asianmukaiset diagnostiset testit tulisi suorittaa ja bendamustiini on lopetettava, kunnes PML: n läsnäolo jätetään pois.

Hepatiitti B: n uudelleenaktivointi

Hepatiitti B: n uudelleenaktivointi potilailla, joilla on taudin krooninen kulku, tapahtuu bendamustiinihydrokloridin hoidon jälkeen. Joissakin tapauksissa akuuttia maksan vajaatoiminta on havaittu, mukaan lukien kuolemaan johtava tulos. Ennen hoidon aloittamista bendamustiinihydrokloridilla potilaiden on testattava HBV-infektiota varten. Ensimmäisen aloittamisen hoidon mukaan potilaat, joilla on positiivisia testituloksia hepatiitti B: lle (mukaan lukien aktiivinen sairaus), ja potilaat, joilla on positiivisia tuloksia HBV-tartuntaan hoidon aikana hoidon aikana, tulee kysyä lääkäriltä (hepatologi). Bendamustiinihydrokloridilla hoitoa tarvitsevia HBV-kantajia tulisi seurata tarkkaan HBV-tartunnan aktiivisten oireiden oireiden suhteen koko hoidon aikana ja useita kuukausia hoidon päättymisen jälkeen.

Ihoreaktiot

Ihonreaktiot, kuten ihottuma, myrkylliset ihoreaktiot ja bullous eksanthema, on raportoitu. Stevens-Johnson-oireyhtymää, myrkyllistä epidermaalista nekrolyysiä ja systeemisiä oireita (pukeutumisoireyhtymä) on raportoitu Bendamustiinihydrokloridin käytön yhteydessä, joskus kuolemaan johtavaan tulokseen.

Joitakin reaktioita on tapahtunut, kun bendamustiinihydrokloridia käytettiin yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa, joten syy-suhdetta ei voida selvästi luoda. Tapahtuneita ihoreaktioita voi edistyä jatkuvan hoidon kanssa, ja niiden oireet voivat pahentua. Jos ihoreaktiot etenevät, ribomostiini tulisi pidättää. Vakavien ihoreaktioiden tapauksessa, kun epäillään syy-suhde Bendamustiiniin, lääkkeen käyttö on lopetettava.

Sydämen häiriöt

Bendamustiinihydrokloridihoidon aikana sydänsairautta sairastavilla potilailla tulisi olla veren kaliumpitoisuutensa seurata ja käyttää kaliumvalmisteita, jos kaliumpitoisuudet & lt; 3,5 mmol/l ja elektrokardiografinen valvonta tulisi suorittaa.

Bendamustiinihoidon aikana on ilmoitettu kohtalokas sydäninfarkti ja sydämen vajaatoiminta. Potilaita, joilla on sydänsairaus tai sydänsairauksia, tulisi seurata tarkkaan.

Pahoinvointi, oksentelu

Antiemeettisiä lääkkeitä tulisi käyttää pahoinvoinnin ja oksentelun oireiden hoitoon.

Kasvaimen hajotusoireyhtymä

Kasvaimen hajotusoireyhtymä (TLS) on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Se tapahtuu yleensä 48 tunnin sisällä lääkkeen ensimmäisen annoksen jälkeen ja ilman hoitoa voi johtaa OPN: ään ja kuolemaan. Ennenhoitoa (allopurinoli ja razburikasi) käytetään ennaltaehkäisevää mittaa, kuten riittävä nesteytys, veren kemian (erityisesti kalium- ja virtsahappotasot) huolellinen seuranta ja hypourisemisten aineiden (allopurinoli ja razburikaasi) käyttöä.

Useita Stevens-Johnson-oireyhtymän ja myrkyllisen epidermaalisen nekrolyysin tapauksia on raportoitu bendamustiinin ja allopurinolin samanaikaisesti.

Anafylaksia

Infuusioreaktioita bendamustiiniin on esiintynyt usein kliinisissä tutkimuksissa. Oireet olivat yleensä lieviä ja niihin kuului kuume, vilunväristykset, kutrito ja ihottuma. Harvoin on tapahtunut vakavia anafylaktisia ja anafylaktoidisia reaktioita. Ensimmäisen hoidon syklin jälkeen potilaita on kyseenalaistettava infuusioreaktioille ominaisia oireiden historiasta. Potilaille, joilla on ollut infuusioreaktioiden historia, olisi otettava huomioon toimenpiteet, mukaan lukien antihistamiinien, antidyretiikan ja kortikosteroidien käyttö.

Potilaita, jotka ovat kokeneet luokan III tai korkeampia allergisia reaktioita, ei pidä määrätä lääkettä uudelleen.

Ei-melanooma ihosyöpä

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin lisääntynyt ei-melanooman ihosyövän (basaloma ja okasolusyöpä) riski potilailla, jotka saivat bendamustiinia sisältävää hoitoa. Kaikille potilaille suositellaan jaksollisia ihotutkimuksia, etenkin ihosyövän riskitekijöitä.

Ehkäisy

Bendamustiinihydrokloridilla on teratogeenisiä ja mutageenisia vaikutuksia. Naisten tulisi käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä raskauden estämiseksi hoidon aikana. Miespotilaita kehotetaan käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan lääkkeen käytön jälkeen. Ennen bendamustiinihydrokloridin hoitoa on suositeltavaa harkita siittiöiden säilyttämistä peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuuden vuoksi.

Ekstravasaatio

Jos ekstravasaatio tapahtuu, infuusio on lopetettava heti. Lyhyen pyrkimyksen jälkeen neula on peruutettava. Ekstravasaatioalue on jäähdytettävä; Nosta käsivarsi, jossa ekstravasaatio on tapahtunut. Kortikosteroidien ja adjuvanttihoidon käyttö ei tuota merkittävää parannusta.

Käyttää raskauden tai imetyksen aikana.

Raskaus

Ribomustiinin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Prekliinisissä tutkimuksissa bendamustiinilla on alkion/fetotoksisia, teratogeenisiä ja genotoksisia vaikutuksia. Raskaana olevia naisille ei pidä määrätä lääkettä paitsi elintärkeiden indikaatioiden käyttöä. Naiselle tulisi ilmoittaa syntymättömälle lapselle mahdollisesta riskistä. Geneettinen neuvonta vaaditaan, jos raskaus tapahtuu hoidon aikana.

Ehkäisy

On suositeltavaa käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä ennen ja aikana.

Miespotilaita kehotetaan välttämään isyyttä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan lääkkeen käytön jälkeen. Peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuuden vuoksi siittiöiden säilyttämistä suositellaan ennen bendamustiinihydrokloridin hoidon hoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, siirtyykö bendamustiini rintamaitoon, joten bendamustiinihydrokloridin antaminen imetyksen aikana on vasta-aiheinen (katso kohta "vasta-aiheet"). Jos on tarpeen käyttää bendamustiinihydrokloridia imetyksen aikana, imetys on lopetettava.

Kyky vaikuttaa reaktionopeuteen moottorin kuljettaessa tai muita mekanismeja

Ribomustinella on merkittävä vaikutus kykyyn ajaa autoa ja muita mekanismeja.

Ataksia, perifeeristä neuropatiaa ja ihastuttavuutta on raportoitu rybustiinihoidon aikana (ks. Osa "haittavaikutukset"). Potilaita tulisi varoittaa, että jos tällaisia reaktioita tapahtuu, moottorin kuljetusta ja muiden mekanismien kanssa työskentelyä tulisi välttää.

Säilyvyys

3 vuotta.