Ribomustiini

Bendamustiinihydrokloridi on alkyloiva syöpälääke, jolla on bifunktionaalinen alkyloiva vaikutus.

Viitteitä ribomustiini

• Kroonisen lymfaattisen leukemian ensilinjan hoito (Binet-vaiheet B ja C), kun yhdistelmähoito fludarabiinin kanssa ei ole sopiva.
• Indolentin non-Hodgkin-lymfooman monoterapia taudin etenemiseen rituksimabia tai rituksimabia sisältävän hoidon aikana tai 6 kuukautta sen jälkeen. - Ensilinjan hoito yhdessä prednisonin kanssa multippelin myelooman (Dury-Salmon-luokituksen vaihe II, jossa eteneminen tai vaihe III) hoitoon ylittävillä potilailla 65-vuotiaat, joille kantasolusiirto ei sovi ja joilla on kliininen neuropatia diagnoosihetkellä käyttäen talidomidia tai bortetsomibia.

Farmakodynamiikka

Bendamustiinihydrokloridin antineoplastinen ja sytotoksinen vaikutus johtuu pääasiassa yksi- ja kaksijuosteisten DNA-molekyylien ristisidosten muodostumisesta alkyloinnin seurauksena. Tämän seurauksena DNA:n matriisitoiminto ja sen synteesi heikkenevät.

Bendamustiinihydrokloridin antineoplastinen vaikutus on vahvistettu useissa tutkimuksissa vitro tutkimukset eri kasvainsolulinjoista (rintasyöpä, ei-pienisoluinen ja pienisoluinen keuhkosyöpä, munasarjasyöpä ja erilaiset leukemiatyypit) ja vivo rauhaskasvaimien, sarkooman, lymfooman, leukemian ja pienisoluisen keuhkosyövän erilaisissa kokeellisissa malleissa).

Bendamustiinihydrokloridin aktiivisuusprofiili oli ilmeinen ihmisen kasvainsoluissa ja erosi muiden alkyloivien aineiden aktiivisuusprofiilista.

Bendamustiinihydrokloridilla ei ole lainkaan tai vain lievää ristiresistenssiä ihmisen kasvainsolulinjoissa, joilla on erilaiset resistenssimekanismit, mikä johtuu ainakin osittain vuorovaikutuksista DNA:n kanssa, jotka kestävät pidempään muihin alkyloiviin aineisiin verrattuna. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että bendamustiinin ja antrasykliinien tai alkyloivien aineiden tai rituksimabin välillä ei ole täydellistä ristiresistenssiä. Kuitenkin pieni määrä pa

Farmakokinetiikkaa

Jakelu

Puoliintumisaika vaiheessa 1 (t 1/2 ) suonensisäisen 30 minuutin bendamustiini-infuusion jälkeen annoksella 120 mg/m 2 kehon pinta-ala oli 28,2 min. Lääkkeen 30 minuutin suonensisäisen infuusion jälkeen sen jakautumistilavuus oli 19,3 l. Lääkkeen tasapainotilan bolusannoksen jälkeen jakautumistilavuus oli 15,8-20,5 l.

Yli 95 % vaikuttavasta aineesta sitoutuu veriplasman proteiineihin (pääasiassa albumiiniin).

Aineenvaihdunta

Bendamustiinihydrokloridi metaboloituu pääasiassa maksassa. Bendamustiinihydrokloridin pääasiallinen erittymisreitti elimistöstä on sen hydrolyysi monohydroksi- ja dihydroksibendamustiiniksi. Sytokromi P450 isoentsyymi CYP 1A2 osallistuu N-desmetyylibendamustiinin ja metaboliitin gamma-hydroksibendamustiinin muodostumiseen maksassa. Muita merkittäviä reittejä on oltava. aineenvaihduntaan sisältyy sitoutuminen glutationiin. In vitro bendamustiini ei estä CYP 1A4:ää, CYP 2C9/10:tä, CYP 2D6:ta, CYP 2E1:tä ja CYP ZA4:ää.

Erittyminen

Keskimääräinen kokonaispuhdistuma 30 minuutin lääkkeen infuusion jälkeen 12 potilaalle annoksella 120 mg/m 2 oli 639,4 ml/min. Noin 20 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan 24 tunnin kuluessa.

Virtsaan erittynyt muuttumattomana bendamustiini ja sen metaboliitit jakautuvat alenevassa järjestyksessä seuraavasti: monohydroksibendamustiini > bendamustiini > dihydroksibendamustiini > hapettunut metaboliitti > N-desmetyylibendamustiini.

Polaariset metaboliitit erittyvät pääasiassa sapen mukana.

Farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa

Potilailla, joilla on 30–70 % kasvain/metastaattinen elin ja joiden maksan toiminta oli hieman heikentynyt (seerumin bilirubiini mah ), aika veren maksimipitoisuuden saavuttamiseen (t mah ), farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC), beetavaiheen puoliintumisaika (t 1/2β ), jakautumistilavuus, puhdistuma ja erittyminen.

Farmakokinetiikka munuaisten vajaatoiminnassa

Sisään potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma > 10 ml/min (mukaan lukien dialyysipotilaat) verrattuna potilaisiin, joiden maksa- ja munuaistoiminta oli normaali, ei havaittu merkittäviä eroja : beetavaiheessa (t 1/2β ), jakautumistilavuus ja erittyminen.

Iäkkäät potilaat

Farmakokineettisiin tutkimuksiin osallistui enintään 84-vuotiaita potilaita. Bic-tekijällä ei ole merkittävää vaikutusta bendamustiinihydrokloridin farmakokinetiikkaan.

Vasta

Yliherkkyys bendamustiinihydrokloridille ja/tai mannitolille; imetysaika; vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiinitaso > 3,0 mg/dl); keltaisuus; vaikea luuydinsuppressio ja merkittävät muutokset veren muotoelementtien määrässä (leukosyyttien määrän lasku jopa /L ja taiverihiutaleet <75×109 /L); kirurginen toimenpide alle 30 päivää ennen hoitoa; infektiot, erityisesti ne, joihin liittyy leukopenia; keltakuumerokotusjakso

Sivuvaikutukset ribomustiini

Yleisimmät bendamustiinihydrokloridin haittavaikutukset ovat hematologiset haittavaikutukset (leukopenia, trombosytopenia), ihotoksisuus (allergiset reaktiot), perusoireet (kuume) ja maha-suolikanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu).

Clas /system-ma /organisation by MedDRA	Hyvin usein. ≥ 1/10	Usein ≥ 1/100 - < 1/10	Harvoin ≥ 1/1000 < 1/100	Harvoin ≥ 1/10 000 - < 1/1000	Erittäin harvinainen < 1/10 000	Taajuus tuntematon (ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella)
Infektiot ja infektiot	NOS infektio. mukaan lukien opportunistiset infektiot (esim. herpes zoster, sytomegalovirus, hepatiitti B)		Pneumo-kystinen keuhkokuume	Sepsis	Primaarinen epätyypillinen keuhkokuume
Uusi muodostelma dobro- laadullinen, pahanlaatuinen		Tuumorilyysioireyhtymä	Myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti myelooinen leukemia
Veri ja imunestejärjestelmä	Leukopenia NOS*, trombosytopenia, lymfopenia	Verenvuoto, anemia, neutropenia	Pansytopenia	Tappio luuydintä	Hemolyysi
Immuunijärjestelmä		NOS yliherkkyysreaktiot*		Anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio	Anafylaktinen sokki
Hermosto	Päänsärky	Unettomuus, huimaus		Uneliaisuus, afonia	Makuhäiriöt, parestesia, perifeerinen sensorinen neuropatia, antikolinerginen oireyhtymä, neurologiset häiriöt, ataksia, enkefaliitti
Sydämen puolella		Sydämen toimintahäiriöt, kuten sydämentykytys, angina pectoris, rytmihäiriöt	Sydänpussieffuusio, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta		Takykardia	Eteisvärinä
Vaskulaarinen		Hypotensio, verenpainetauti.		Akuutti verenkierto- verisuonten vajaatoiminta	Flebiitti
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsinaelimet.		Keuhkojen toimintahäiriö			Keuhkofibroosi
Ruoansulatuskanavan häiriöt	Pahoinvointi, blu- akselisto	Ripuli, ummetus, stomatiitti			Hemorraginen esofagiitti, maha-suolikanavan verenvuoto.
Iho ja ihonalainen kudos		hiustenlähtö, ihohäiriöt NAS.		Eryteema, ihotulehdus, kutina, makulopapu-leesionaalinen ihottuma, liikahikoilu		Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS-oireyhtymä)*
Lisääntymisjärjestelmän ja maitorauhasten häiriöt		Amenorrea			Hedelmättömyys
Maksan ja sappien häiriöt						Maksan vajaatoiminta
Yleiset häiriöt, häiriöt antokohdassa	limakalvojen tulehdus, heikkous, kuume.	Kipu, kuume, nestehukka, anoreksia.			Monielimen vajaatoiminta
Laboratoriokokeita	Hemoglobiinin lasku, kreatiniinin ja urean nousu	alaniiniaminotransferaasin nousu/ aspartaattiaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi, bilirubiinitaso, hypokalemia
Munuaisten ja virtsaelinten häiriöt						Munuaisten vajaatoiminta

NOS - Ei muutoin määritelty.

* yhdistelmähoito rituksimabin kanssa.

Nokkosihottumaa on raportoitu yksittäisinä; paikallinen ärsytys ja tromboflebiitti; pehmytkudosnekroosi vahingossa tapahtuneen verisuonen ulkopuolisen annon jälkeen; pansytopenia; hepatiitti B -viruksen uudelleenaktivoituminen; kasvainlyysioireyhtymä ja anafylaksia.

Myelodysplastisen oireyhtymän ja akuutin myelooisen leukemian riski on lisääntynyt potilailla, jotka saavat alkyloivia aineita (mukaan lukien bendamustiini). Sekundaaristen kasvainten ilmaantuminen voi kehittyä useita vuosia kemoterapian lopettamisen jälkeen.

Yliannos

Suurin siedetty annos oli 280 mg/m 2 30 minuutin ribomustiini-infuusio 3 viikon välein.

Asteen 2 toksisuuden yleisten kriteerien mukaiset sydäntapahtumat ilmenivät iskeemisinä EKG-muutoksina ja arvioitiin annosriippuvaisina.

Lisätutkimuksessa, jossa 30 minuutin ribomustiini-infuusio kurssin päivinä 1 ja 2 kolmen viikon välein, suurin siedetty annos oli 180 mg/m 2. Annosta rajoittava toksisuus oli asteen 4 trombosytopenia. Sydäntoksisuus ei ollut annosta rajoittava toksisuus tässä hoito-ohjelmassa.

Yliannostuksen yhteydessä on mahdollista lisätä haittavaikutusten ilmenemismuotoja.

Terapeuttiset toimenpiteet

Spesifistä vastalääkettä ei ole. Hematologisten sivuvaikutusten korjaamiseksi luuydinsiirto- ja verensiirtohoito (verihiutaleet, punasolumassa) tai hematologisten kasvutekijöiden käyttö voi olla tarpeen. Bendamustiinihydrokloridi tai sen metaboliitit poistuvat merkityksettömästi dialyysin aikana.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Ei in vivo tutkimuksia on tehty.

Ribomustiinin ja myelosuppressiivisten aineiden samanaikainen käyttö voi voimistaa ribomustiinin ja/tai luuytimeen vaikuttavien lääkkeiden vaikutusta. Minkä tahansa potilaan yleistä tilaa heikentävän tai luuytimen toimintaa heikentävän hoidon antaminen voi lisätä ribomustiinin toksisia vaikutuksia.

Ribomustiinin samanaikainen käyttö siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa voi johtaa merkittävään immunosuppressioon ja lymfoproliferaatioriskiin.

Sytostaatit voivat vähentää vasta-aineiden tuotantoa elävillä rokotteilla rokotuksen jälkeen ja lisätä infektioriskiä, ​​joka voi olla kohtalokas. Riski on lisääntynyt potilailla, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt perussairauden vuoksi.

Bendamustiini metaboloituu sytokromi P450:n CYP 1A2-isoentsyymin toimesta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siten on olemassa mahdollinen yhteisvaikutus CYP 1A2:n estäjien, kuten fluvoksamiinin, siprofloksasiinin, asykloviirin ja simetidiinin, kanssa.

Varastointiolosuhteet

Säilytä valolta suojatussa paikassa enintään 25 °C:n lämpötilassa. Pitää poissa lasten ulottuvilta.

Erityisohjeet

Myelosuppressio

Bendamustiinia käyttäville potilaille saattaa kehittyä myelosuppressio, joten leukosyyttien, verihiutaleiden, hemoglobiinin ja neutrofiilien tasoa on seurattava vähintään kerran viikossa. Ribomustin-hoitoa voidaan jatkaa, jos seuraavat indikaattorit: leukosyytit >4×109 / L ja verihiutaleet > 100× 109 /L.

Infektiot

Bendamustiinin käytön yhteydessä on raportoitu vakavia tai kuolemaan johtaneita infektioita, mukaan lukien bakteeri-infektiot (keuhkokuume ja sepsis) ja opportunististen mikro-organismien aiheuttamat infektiot (opportunistiset infektiot), kuten pneumocystis-keuhkokuume, varicella zoster ja sytomegalovirus. Bendamustiinin käytön jälkeen pääasiassa yhdistelmänä Rituksimabin tai obinututsumabin käytön yhteydessä on raportoitu progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset.

Bendamustiinihydrokloridihoito voi johtaa pitkittyneeseen lymfosytopeniaan (< 600/μL) ja CD4-positiivisten T-solujen (T-auttajasolujen) vähenemiseen (< 200/μL) vähintään 7-9 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Lymfosytopenia ja CD4-positiivisten T-solujen määrän väheneminen näyttää olevan selvempi, kun bendamustiinia käytetään yhdessä rituksimabin kanssa. Potilaat, joilla on leukopenia ja bendamustiinin käytön aiheuttama alhainen CD4-positiivisten T-solujen määrä, ovat alttiimpia kehittyville (opportunistisille) infektioille. Siksi potilaita tulee tarkkailla hengitysvaikeuden oireiden varalta hoidon aikana. Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan välittömästi kaikista uusista infektioiden oireista, mukaan lukien kuume tai hengitystieoireet. Jos havaitaan merkkejä (opportunistisista) infektioista, bendamustiinihydrokloridihoidon lopettamista tulee harkita.

Tehtäessä erotusdiagnoosia potilaille, joilla on uusia tai pahenevia neurologisia, kognitiivisia tai käyttäytymiseen liittyviä merkkejä tai oireita, etenevän multifokaalisen leukoenkefalopatian esiintyminen on arvioitava. Jos PML:ää epäillään, on tehtävä asianmukaiset diagnostiset testit ja bendamustiinihoito on lopetettava, kunnes PML:n esiintyminen on suljettu pois.

Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen potilailla, joilla on krooninen sairaus, tapahtuu bendamustiinihydrokloridihoidon jälkeen. Joissakin tapauksissa on havaittu akuuttia maksan vajaatoimintaa, myös kuolemaan johtanutta. Ennen bendamustiinihydrokloridihoidon aloittamista potilaat tulee testata HBV-infektion varalta. Ennen hoidon aloittamista potilaiden, joilla on positiivinen B-hepatiittitesti (mukaan lukien ne, joilla on aktiivinen sairaus) ja potilaiden, joilla on positiivinen HBV-infektio hoidon aikana, tulee kääntyä lääkärin (hepatologin) puoleen. ). Bendamustiinihydrokloridihoitoa vaativia HBV-kantajia tulee seurata tarkasti HBV-infektion aktiivisten ilmentymien varalta koko hoitojakson ajan ja useita kuukausia hoidon päättymisen jälkeen.

Ihoreaktiot

Ihoreaktioita, kuten ihottumaa, toksisia ihoreaktioita ja rakkulaa eksanteemaa, on raportoitu. Stevens-Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä ja systeemisiä oireita (DRESS-oireyhtymä) on raportoitu bendamustiinihydrokloridin käytön yhteydessä, joskus kuolemaan johtaen.

Joitakin reaktioita on esiintynyt, kun bendamustiinihydrokloridia on käytetty yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa, joten syy-yhteyttä ei voida selkeästi määrittää. Ilmenneet ihoreaktiot voivat edetä hoidon jatkuessa ja niiden ilmenemismuodot voivat pahentua. Jos ihoreaktiot etenevät, ribomostiinia ei saa antaa. Vakavien ihoreaktioiden yhteydessä, kun epäillään syy-yhteyttä bendamustiiniin, lääkkeen käyttö on lopetettava.

Sydämen häiriöt

Bendamustiinihydrokloridihoidon aikana sydänsairautta sairastavien potilaiden veren kaliumtasoja tulee seurata ja kaliumvalmisteita tulee käyttää, jos kaliumtasot < 3,5 mmol/L, ja elektrokardiografinen seuranta tulee suorittaa.

Kuolemaan johtanutta sydäninfarktia ja sydämen vajaatoimintaa on raportoitu bendamustiinihoidon aikana. Potilaita, joilla on sydänsairaus tai joilla on ollut sydänsairaus, tulee seurata tarkasti.

Pahoinvointi oksentelu

Pahoinvoinnin ja oksentelun oireenmukaiseen hoitoon tulee käyttää antiemeettisiä lääkkeitä.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää (TLS) on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Se ilmenee yleensä 48 tunnin kuluessa ensimmäisestä lääkeannoksesta ja ilman hoitoa voi johtaa OPN:iin ja kuolemaan. Ennen hoitoa käytetään ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä, kuten riittävää nesteytystä, veren kemiallisten ominaisuuksien (erityisesti kalium- ja virtsahappopitoisuuksien) huolellista seurantaa ja hypourikeemisten aineiden käyttöä (allopurinoli ja razburikaasi).

Useita Stevens-Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin tapauksia on raportoitu, kun bendamustiinia ja allopurinolia on käytetty samanaikaisesti.

Anafylaksia

Kliinisissä tutkimuksissa bendamustiinin infuusioreaktioita on esiintynyt usein. Oireet olivat yleensä lieviä ja niihin kuuluivat kuume, vilunväristykset, kutina ja ihottuma. Harvoin on esiintynyt vaikeita anafylaktisia ja anafylaktoidisia reaktioita. Ensimmäisen hoitojakson jälkeen potilailta tulee kysyä heidän aiemmista infuusioreaktioille tyypillisistä oireistaan. Potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt infuusioreaktioita, tulee harkita toimenpiteitä tällaisten reaktioiden ehkäisemiseksi, mukaan lukien antihistamiinien, kuumetta alentavien lääkkeiden ja kortikosteroidien käyttö.

Potilaille, joilla on ollut III asteen tai korkeampia allergisia reaktioita, ei tule määrätä lääkettä uudelleen.

Ei-melanooma ihosyöpä

Kliinisissä tutkimuksissa bendamustiinia sisältävää hoitoa saavilla potilailla havaittiin lisääntynyt riski sairastua ei-melanoomaiseen ihosyövän (basalomooma ja levyepiteelisyöpä). Säännöllisiä ihotutkimuksia suositellaan kaikille potilaille, erityisesti niille, joilla on ihosyövän riskitekijöitä.

Ehkäisy

Bendamustiinihydrokloridilla on teratogeenisiä ja mutageenisia vaikutuksia. Naisten tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä raskauden ehkäisemiseksi hoidon aikana. Miespotilaita kehotetaan käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan lääkkeen käytön jälkeen. Ennen bendamustiinihydrokloridihoitoa on suositeltavaa harkita siittiöiden säilyttämistä peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuuden vuoksi.

Ekstravasaatio

Jos ekstravasaatiota tapahtuu, infuusio on lopetettava välittömästi. Lyhyen aspiraation jälkeen neula tulee vetää pois. Ekstravasaatioalue tulee jäähdyttää; nosta käsivarsi, jossa ekstravasaatio on tapahtunut. Kortikosteroidien käyttö sekä adjuvanttihoito eivät tuota merkittävää parannusta.

Käyttö raskauden tai imetyksen aikana.

Raskaus

Ribomustiinin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Prekliinisissä tutkimuksissa bendamustiinilla on alkio/sikiötoksisia, teratogeenisiä ja genotoksisia vaikutuksia. Raskaana oleville naisille ei tule määrätä lääkettä, paitsi käytettäväksi elintärkeissä indikaatioissa. Naiselle on kerrottava mahdollisista riskeistä sikiölle. Geneettistä neuvontaa tarvitaan, jos raskaus tulee hoidon aikana.

Ehkäisy

On suositeltavaa käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä ennen hoitoa ja sen aikana.

Miespotilaita kehotetaan välttämään isyyttä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan lääkkeen käytön jälkeen. Peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuuden vuoksi siittiöiden säilytystä suositellaan ennen bendamustiinihydrokloridihoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö bendamustiini äidinmaitoon, joten bendamustiinihydrokloridin antaminen imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta "Vasta-aiheet"). Jos bendamustiinihydrokloridin käyttö on välttämätöntä imetyksen aikana, imetys on lopetettava.

Kyky vaikuttaa reaktionopeuteen ajettaessa moottoriajoneuvoa tai muita mekanismeja

Ribomustiinilla on merkittävä vaikutus kykyyn ajaa autoa ja muita mekanismeja.

Rybomustine-hoidon aikana on raportoitu ataksiaa, perifeeristä neuropatiaa ja uneliaisuutta (ks. kohta "Haittavaikutukset"). Potilaita tulee varoittaa, että jos tällaisia ​​reaktioita ilmenee, moottoriajoneuvojen ajamista ja muiden mekanismien kanssa työskentelemistä tulee välttää.

Säilyvyys

3 vuotta.