Osteoporoosin kehityksen ja verisuonien valtimoiden kroonisen verenkierron

Kuolleisuuden rakenteessa kehittyneissä maissa johtava rooli kuuluu verenkiertoelinten sairauksiin. Sydän- ja verisuonitauteja (valtimonopeutta, iskeemistä sydänsairautta, sydäninfarkti), jotka perustuvat ateroskleroosiin, kutsutaan oikeutetusti XXI vuosisadan epidemiaksi.

. WHO: n mukaan kuolleiden määrä nousee 20 miljoonaan samaan aikaan, yksi johtavista syistä toiminnallinen vajaatoiminta ja työkyvyttömyyden aikuisväestöstä on osteoporoosi (OP) maailmassa vuonna sydän-ja verisuonitauteihin kuolee yli 17 miljoonaa ihmistä ja vuoteen 2015 mennessä - tunnetuin ja usein esiintyvänä luustosysteemissä maailmassa esiintyvän taudin kanssa. Osteoporoosi on luuran monifaktiivinen polygeeninen sairaus, joka on tavallisin metabolisen osteopatian muoto. Tauti on tunnusomaista luumassan väheneminen, vastaisesti niiden microarchitectonics (tuhoaminen trabekulaarisen), vähäisemmän lujuuden ja suuri riski murtumia.

Se murtuu, joista vakavin - murtumia reisiluun kaulan ja säde alemmassa kolmannessa kyynärvarren, - määritellä lääketieteellisillä ja-yhteiskunnallinen merkitys, mukaan lukien taudin lisääntynyt kuolleisuus ja siihen liittyvä merkittävä taloudellinen menetys. Osteoporoosin erityispiirteet ovat se, että tämä sairaus vaikuttaa pääasiassa ikääntyneisiin ja seniilisiin ihmisiin. Merkittävä kasvu Osteoporoosin, havaittiin jälkipuoliskolta lähtien XX vuosisadan., Luonnollisesti kuvastaa väestörakenteen muutokset tapahtuvat väestön ja väestön ikääntyminen tapahtuu kaikissa teollisuusmaissa. Lukuisat epidemiologiset tutkimukset, joita on tehty äskettäin maailmassa ja Euroopassa, osoittavat positiivisen korrelaation sydän- ja verisuonitautien ja luuston välisen patologian välillä. Samaan aikaan monet tekijät yhdistävät osteoporoosia ateroskleroosin etenemiseen, mukaan lukien alusten seinämien kalkkeutumisen. Naisilla, joilla osteoporoottisten murtumien havaittu kasvu kalkkeutumista aortan ja sepelvaltimot, jonka ekspressio korreloi vähentynyt luun mineraalitiheys (BMD).

Tutkimukset S. O. Song et al. Suhde oli löydetty selkärangan BMD: n ja proksimaalisen reisiluun vähenemisen ja sepelvaltimotien kalsiumpitoisuuden lisääntymisen välillä elektronisuihku-laskennallisen tomografian mukaan. M. Naves et ai. He havaitsivat, että naisilla vaihdevuosien jälkeiseen osteoporoosin väheneminen luun mineraalitiheys kohti keskihajonta huippu luumassan liittyy suurentunut kokonaiskuolleisuuden osalta 43% ja ennenaikaisia kuolemia sydän-ja verisuonitauteihin. Muissa tutkimuksissa on myös todettu, että potilailla, joilla on alentunut luun mineraalitiheys on useammin havaittavissa lisäystä lipidien pitoisuus veressä kehittyy ankarampaa sepelvaltimotautipotilaille, aivohalvauksen ja sydänkohtauksen kasvaa merkittävästi. Nämä tiedot viittaavat siihen, että osteoporoosin, ectopisen kalkkeuman ja ateroskleroosin esiintymistiheyden lisääntyminen samoissa potilailla on yhteinen patogeeninen perusta. Käsite, että sydän- ja verisuonitaudit ja osteoporoosi liittyvät toisiinsa markkereilla, jotka vaikuttavat samanaikaisesti verisuonis- ja luussoluihin, on vahvistettu laaja-alaisissa kokeissa.

Ehdokas rooli tunnus on äskettäin tunnistettu proteiini osteoprotegeriini (OPG), joka kuuluu perheeseen tuumorinekroositekijän reseptorin ja alue RANKL-RANK-OPG sytokiinin järjestelmä.

[1], [2]

Luun remodeling ja rankl-rank-opg-järjestelmän rooli

Osteoporoosi - sairaus, joka perustuu prosessien häiriöiden luunmuodostusyksikköjä kasvaessa luun resorption ja väheneminen luun fuusio. Sekä luun muodostuksessa liittyvät läheisesti toisiinsa ja ovat seurausta solujen vuorovaikutuksia osteoblastien (OB) ja osteoklastien (OC) peräisin esiasteista eri osteoblasteille - mesenkymaalisten kantasolujen, osteoklastien - monosyytti-makrofagi luuytimen soluja. Osteoblastit - yksitumaiset solut osallistuvat luun muodostumiseen ja mineralisaatioon luun matriisin soluihin. Osteoblastit ovat keskeisessä asemassa moduloinnissa luun ja sääntelyn metabolista aktiivisuutta muiden luun soluja. Ne erittävät erilaisia biologisesti aktiivisia aineita, joiden avulla vaikuttaa prosessin solun kypsymisen - edeltäjä osteoklastien, muuttaen sen suuri monitumaisia soluja, jotka kykenevät olla mukana luun resorptiota, eli luun resorptiota, toimivat ainoastaan mineralisoidun luun muuttamatta varsinaista luumatriisiin .. .

Kypsymisen ja osteoblastien erilaistuminen suoritetaan vaikutuksen alaisena eri vaikuttavat tekijät prosessin pro-transkription joista tärkein on Cbfal proteiini (ydin-sitova tekijä öljy; tunnetaan myös runt liittyvät transkriptiotekijän 2; RUNX2). Hiirillä, joilla Cbfal / RUNX2 vika on merkittävä hidastui luun muodostumista, ei voida jäljittää kypsymisen soluissa. Sen sijaan, antaminen rekombinanttieläimen Cbfal aiheuttaa geenien ilmentymistä soluissa neosteogennyh luontainen osteoblastien. Merkittävä rooli suoritetaan Cbfal / RUNX2 erilaistumisessa ja kypsymisessä osteoblastien näkyy myös proteiinin kyky säädellä toiminta monien geenien synteesiin liittyvät luun proteiinien: kollageeni tyyppi 1, osteopontiini (OPN), osteokalsiini ja sialoproteiini. Kasvun ja toimintakyvyn TIETOJA vaikutus parakriinisina ja / tai autokriinisen tekijät säätelemällä intranukleaarinen transkription prosessien, synteesi OPN ja osteokalsiinin. Näihin kuuluu useita solun kasvutekijöitä, sytokiinien modulaattorien, hormonaalista aktiivisia yhdisteitä. Jos oletetaan, että aktivointi ja sääntely luun on seurausta vuorovaikutuksesta osteoblastien ja osteoklastien, on vahvistettu lukuisissa tutkimuspaperit. Merkittävää edistystä ymmärtämään prosesseissa luun saavutettiin avaamalla sytokiinin RANKL-RANK-OPG järjestelmä, jolla on keskeinen rooli muodostumista, erilaistumista ja toimintaa osteoklastien. Avaaminen tämä järjestelmä on ollut kulmakivi ymmärtämiseksi patogeneesissä osteoporoosin, säätämiseen osteoklastogeneesiä ja luun resorptiota, sekä muita prosesseja paikallisen luun. Asetuksen osteoklastogeneesin suoritetaan pääasiassa kahden sytokiinien: ligandi-reseptori - aktivaattori tumatekijä-kappa B (RANKL), ja OPG taustalla salliva toiminta makrofagikasvutekijä (M-CSF).

RANKL - tuotetun glykoproteiinin solujen osteoblastic sarja, aktivoituneet T-lymfosyytit, joka kuuluu superperheen ligandeja tuumorinekroositekijän (TNF) on tärkein kannustin osteoklastien kypsymistä. Molekyylitasolla solujen väliset yhteisvaikutukset RANKL-RANK-OPG järjestelmä voidaan esittää seuraavasti: RANKL, ilmaistuna pinnalla osteoblastien, se liittyy RANK-reseptorin sijaitsee solukalvojen - lähtöaineiden OK, ja indusoi prosessi ero-tsirovki ja osteoklastien aktivoitumisen vaikutuksesta. Samaan aikaan luuytimen kantasolut ja OB-vapautuminen M-CSF. Tämä polypeptidi kasvutekijä vuorovaikutuksessa sen korkean affiniteetin transmembraanireseptori (c-fms), aktivoi solunsisäisen tyrosiinikinaasin stimuloimalla lisääntymistä ja erilaistumista solujen - osteoklastien esiaste. Proliferatiivista aktiivisuutta M-CSF lisää merkittävästi, kun se altistetaan lisäkilpirauhashormonia, D3-vitamiini, interleukiini 1 (IL-1), TNF: n ja, päinvastoin, laskee vaikutuksen alaisena estrogeenin ja OPG. Estrogeenit vuorovaikutuksessa solunsisäisten reseptorien ON, lisäävät proliferaatiota ja toiminnallinen aktiivisuus solun, samalla alentamalla toiminto osteoklastien, stimuloi osteoblastien OPG. OPG - liukoinen reseptori RANKL: n, syntetisoitiin ja vapautuu osteoblastisolujen ja stroomasoluja, verisuonten endoteelisolujen ja B-lymfosyytit. OPG toimii endogeeniseen reseptoriin-ansa RANKL, estää sen vuorovaikutus sen oma reseptorin (RANK), ja siten inhiboi kypsien monitumaisten osteoklastien soluja, häiritsevät prosessin osteoklastogeneesin ja aktiivisuuden vähentämistä luun resorptiota. Syntetisoivat ja vapauttavat soluilla RANKL on erityinen tekijä kehityksen kannalta välttämätöntä ja toimivan OK. RANKL on vuorovaikutuksessa trooppinen siihen RANK-reseptorin solukalvon - edeltäjä OK (yhteinen esiaste osteoklastien ja monosyytit / makrofagit), mikä johtaa solunsisäiseen genomisen trans-kokoonpanoissa. RANK vaikuttaa nuclear factor kappa B (NF-kB), jonka TRAF6 reseptorin proteiini, joka aktivoi ja translokiruet NF-kB sytoplasmasta tumaan.

Kertyminen aktivoitua NF-kB NFATcl lisää proteiinin ilmentymistä, joka on spesifinen laukaista, joka aloittaa prosessin transkription solunsisäisen geenien osteoklastigeneesin muokkaamiseen. Eriytetty osteoklastien ottaa tietyn aseman pinnalle luun ja kehittää erikoistuneita solun tukirangan, mikä antaa hänelle mahdollisuuden luoda yksittäinen ontelo resorptiota mikroympäristön välillä osteoklastien ja luun. OK kalvo päin soluun ontelo on muodostettu, muodostaa useita laskoksia, se hankkii aallotettu muoto, joka lisää huomattavasti resorboitunut pinta. Luonnetun resorpoitumiskohdan mikroympäristö hapotetaan elektro- nisen pumpun avulla protonien pinnalla siihen. Solunsisäisen pH: n OK tuettu johon hiilihappoanhydraasi II vaihtamalla ionit HCO 3 / antiresorptiivisen C1 solukalvon läpi. Ionisoitunut kloori kanavat anionisen aallotetun resorption kalvo läpäisee microcavity resorptiota, jolloin pH-arvoksi onteloon saavuttaa arvot 4,2-4,5. Hapan ympäristö tarjoaa edellytykset saamaan luun mineraali- vaihe, ja tuottaa optimaaliset olosuhteet hajoamista luun orgaanisen matriksin kanssa katepsiini K: n entsyymi, ja vapautuu suun kautta imeytymisen "hapan rakkuloiden" OK. RANKL-ilmentymisen kasvattaminen johtaa suoraan luun resorption aktivaatioon ja luuston luun minimiin. Johdanto D-kombinantnogo RANKL loppuun mennessä ensimmäisenä päivänä johti kehitystä hyperkalsemiatapauksen ja loppuun mennessä kolmannen - merkittävää luumassan ja vähentää luun mineraalitiheys. RANKL: n ja OPG: n välinen tasapaino itse asiassa määrää resorboituneen luun määrän ja BMD: n muutoksen asteen. Eläinkokeet osoittivat, että yli-ilmentyminen OPG hiirissä johtaa luumassan lisääntymiseen, ja osteopetroosin tunnettu siitä, pienentämällä ja aktiivisuus osteoklastien. Päinvastoin, kun sammutat OPG-geenin havaittiin BMD lasku, merkittävä määrä kasvaa kypsä, moniytimisiä osteoklastien, luukatoa ja itsestään tapahtuvia nikamamurtumien.

Subkutaaninen anto rekombinantti-OPG: n hiirille annoksella 4 mg / kg / vrk viikon aikana palautti MIC: n. Adjuvanttiniveltulehdusmallilla rotilla annettaessa OPG (2,5 ja 10 mg / kg / päivä) 9päivä alkuvaiheessa patologisen prosessin RANKL toiminta estetään ja esti luumassan ja ruston. Suoritetut kokeet osoittavat, että OPG-funktio koostuu olennaisesti RANKL: n aiheuttamien vaikutusten pienentämisestä tai merkittävästä katkaisemisesta. Nyt on käynyt ilmi, että RANKL: n ja OPG: n välisen suhteen ylläpitäminen on tärkeä edellytys resorption ja luun muodostumisen välisen tasapainon ylläpitämiselle. Näiden kahden prosessin, RANKL: n ja OPG: n suhteelliset konsentraatiot luuskudoksessa määrittävät luumassan ja lujuuden tärkeimmät determinantit. Avaamisesta lähtien järjestelmän RANKL-Ramk-OPG lopullisena tapa muodostumisen ja erilaistumisen osteoklastien monet tutkijat vahvistivat johtavaa asemaa solu- ja molekyylitason mekanismeja Osteoporoosin taudin- synnyn.

Rankl-rank-opg-sytokiinijärjestelmän rooli alusten vasodilataation prosessissa

Olettaen, että yhteensä osteoporoosin ja ateroskleroosin, patogeneettinen perusteella tietty samankaltaisuus mekanismien osteoporoosin ja verisuonten kalkkeutumista vahvistettu monissa kokeellisia ja kliinisiä havaintoja. On osoitettu, että luu- ja verisuonikudoksilla on monia identtisiä ominaisuuksia sekä solu- että molekyylitasolla. Luun ja luuytimen sisältää endoteelisolujen ja osteoklastien preosteoblastien - monosyyteissä, jotka kaikki ovat myös komponentteja normaalien solujen populaatiot verisuonen seinämään. Kuten luukudoksen ja valtimon suonen seinämän ateroskleroottisen prosessin olosuhteet käsittävät OPN, osteokalsiini, luun morfogeneettinen proteiini, matriisi Gla-proteiini, I-tyyppinen kollageeni, sekä matriisi vesikkeleinä. Patogeneesissä ateroskleroosin ja OP ovat mukana monosyyttien erilaistumisen makrofagien kanssa kuohuva sytoplasmaan sisällä verisuonen seinämän ja osteoklasteiksi luun. Verisuonen seinämään ovat soluelementtejä erilaistumaan osteoblasteiksi mukaisesti vaiheissa luun muodostumista tuottavat luun epä- orgaaninen aineosa.

Perustavan tärkeä on se, että RANKL-RANK-OPG sytokiini järjestelmä, aloitetaan osteoblasto- osteoklastogeneesiä ja luun, mukaan lukien indusoi osteoblastien erilaistuminen ja OK, ja prosessi mineralisaation verisuonen seinämän. Niistä osia tämän järjestelmän, suoraan osoittaa olemassaolon suhdetta osteoporoosi ja ateroskleroosi, OPG on herättänyt eniten huomiota tutkijoiden. On tunnettua, että OPG ilmentyy ei ainoastaan solut luukudoksen, mutta solut sydän- ja verisuonijärjestelmän: myokardiosyytit, sileän lihaksen solut valtimoiden ja laskimoiden, verisuonten endoteelisoluissa. OPG on modulaattori verisuonten kaltsfikatsii joka on vahvistettu kokeellisen työn Mogopu S. Et ai., Suoritettiin ehjä hiirillä ja eläinten, joilla on heikentynyt / puuttumisen geenin ilmentymisen säädetään OPG. On havaittu, että hiirillä, joilla on heikentynyt kyky syntetisoida OPG (OPG - / -), toisin kuin kontrolliryhmän eläinten havaittu aktivointi valtimo kalkkeutumista yhdessä osteoporoosin kehittymiseen ja useita murtumia. Päinvastoin, käyttöönotto eläinten kanssa ali-ilmentyminen OPG geenin synteesin se osaltaan sorron sekä luun hajoamista ja kalkkiutumista verisuonia.

Tulehdus on keskeinen rooli kaikissa vaiheissa ateroskleroosi, mukana huomattava kasvu plasman tulehduksen - sytokiinien (interleukiini-1, a-TNF), jotka puolestaan indusoivat luun resorptiota. Mukaan tulehduksellinen ateroskleroosin ilmentymisen ja vapauttaa verenkiertoon ja ympäröivien kudosten OPG endoteelisoluja ja sileitä lihassoluja astian seinämien suoritetaan vaikutuksen alaisena näiden tulehdusta tekijät. Sitä vastoin, stroomasolut, endoteelisolujen ja verisuonten sileän lihaskudoksen ei reagoi lisääntynyt synteesi ja vapautuminen OPG muuttaa sisältöä D3-vitamiinia tai lisäkilpirauhashormoni (PTH) veriplasmassa. OPG estää D3-vitamiinia, koska ektooppinen kalkkeutuminen verisuonissa, kun taas lisäämällä OPN sisällön perus- ei-kollageeniproteiinien luun matriksin proteiini, joka toimii inhibiittorina verisuonten mineralisaatio, ja liipaisimena synteesiä ja vapauttaa endoteeli- ja sileän lihaksen soluissa OPG: tä vastaan. OPN, muodostumisen estämiseksi hydroksiapatiitin matriisin (in vitro) ja verisuonten kalkkeutumista (in vivo), riittävän suurina pitoisuuksina syntetisoidaan ja vapautuu sileiden lihassolujen, verisuonen seinämän ja median sisäkalvon makrofageissa. OPN: n synteesi toteutetaan paikoissa, joissa verisuoniseinän pääasiallinen mineralisaatio on säädelty pro-inflammatorisilla ja osteogeenisilla tekijöillä. Yhdessä Auz integriiniin syntetisoida endoteelisolujen alalla aterogeneesin, OPN määrittää NF-kB-riippuvaista vaikutusta OPG eheyden säilyttämiseksi endoteelisolujen. Lisäten siten pitoisuus veriplasmassa ja johtosolukot OPG, havaittiin sydän- ja verisuonitaudit voivat olla seurausta aktiivisuutta endoteelisolujen vaikutuksen alaisena tulehdusmarkkereiden, ja jonka vaikutus OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mekanismi.

NF-kB makrofageissa valtimon seinämään ja OC on myös yksi tärkeimmistä mekanismeista yhdistävän osteoporoosi ja ateroskleroosi. Lisääntynyt NF-kB aktiivisuus on seurausta altistumisesta sytokiinin vapauttavat aktivoituneet T-solut intima alusten, mikä lisää kinaasiaktiivisuutta seriini / treoniini (Akt, proteiinikinaasi B), joka on tärkeä tekijä toiminnon, pääasiassa verisuonten endoteelisoluissa.

On todettu, että kasvun vuoksi proteiinin kinaasiaktiivisuuden havaitaan eNOS stimulaation ja lisätä typpioksidin (NO), mekanismin mukana eheyden säilyttämiseksi endoteelisolujen. Kuten OPG, RANKL synteesiä ja vapautumista endoteelisolujen suoritetaan vaikutuksen alaisena inflammatoristen sytokiinien, mutta ei vaikutusta D3-vitamiinin tai PTH: kykenevät pitoisuuden lisääminen RANKL stroomasoluissa tai ON.

Lisäämällä RANKL pitoisuus valtimoiden ja laskimoiden alusten suoritetaan seurauksena estäviä vaikutuksia transformoiva kasvutekijä (TGF-Pj) OPG: n ilmentyminen prosessissa, jonka sisältö on huomattavasti vähentynyt vaikutuksen alaisena tämän tekijän on monisuuntainen vaikutus sisällöstä RANKL luun ja verisuonten: luu TGF -Pj edistää OPG: tä päälle ja sen seurauksena, OPG: tä sitova RANKL, vähentää sen pitoisuus ja aktiivisuus osteoklastogeneesin. Astian seinät TGF-Pj suurentaa suhdetta RANKL / OPG, ja näin ollen, RANKL sisältöä vuorovaikutuksessa sen reseptorin RANK kalvon pintaa endoteelisolujen solunsisäinen signalointi järjestelmiä, stimuloi osteogenesis verisuonten solujen aktivoi kalkkiutumista prosessi, proliferaatio ja solujen migraatiota, remodeling matriisi. Tuloksena uusi käsite perustuu modernin ajatus solu- ja molekyylitason mekanismi luun osteoporoosin-seen ja aterosklerozirovaniya prosessi, selventää johtavaa asemaa sytokiinin RANKL-RANK-OPG järjestelmän toteuttamiseen näiden tautien, se oli synteesiä uuden sukupolven lääkkeen - denosumabi. Denosumab (Proliaa; Amgen Incorporation) - spesifinen ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joilla on korkea affiniteetti RANKL, estää tämän proteiinin toiminnan. Lukuisat laboratorio- ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että denosumabia, joilla on korkea kyky vähentää aktiivisuutta RANKL, huomattavasti hidastaa ja heikentää luun imeytymisen asteen. Nykyisin denosumab käytetään ensilinjan yhdessä bisfosfonaattien potilailla, joilla on systeeminen osteoporoosi luunmurtumien estämiseksi. Samanaikaisesti S. Helas et ai. Denosumab asettaa estävää vaikutusta RANKL: n kykyä menetelmän toteuttamiseksi verisuonten kalkkeutumista. Siten havainnot avaavat uusia mahdollisuuksia hidastaa etenemistä osteoporoosin ja verisuonten ateroskleroosia, sydän- ja verisuonitautien komplikaatioiden osteoporoosi, terveyttä ja potilaiden henkeä.

S. Sagalovsky, Richter. Osteoporoosin ja ateroskleroosin kehityksen patofysiologinen yhtenäisyys // International Medical Journal - №4 - 2012