Onkogeeniset virukset (onkovirukset)

Syövän luonteen selittämiseksi on esitetty kaksi hallitsevaa teoriaa - mutaatio- ja virusperäinen. Ensimmäisen mukaan syöpä on seurausta useiden geenien peräkkäisistä mutaatioista yhdessä solussa, eli se perustuu geenitasolla tapahtuviin muutoksiin. F. Burnet muotoili tämän teorian lopullisessa muodossaan vuonna 1974: syöpäkasvain on monoklonaalinen - se on peräisin yhdestä alkuperäisestä somaattisesta solusta, jonka mutaatiot johtuvat kemiallisista, fysikaalisista tekijöistä ja viruksista, jotka vahingoittavat DNA:ta. Tällaisten mutanttisolujen populaatiossa kertyy lisää mutaatioita, jotka lisäävät solujen kykyä lisääntyä rajattomasti. Mutaatioiden kertyminen vaatii kuitenkin tietyn ajan, joten syöpä kehittyy vähitellen, ja taudin todennäköisyys riippuu iästä.

Venäläinen tiedemies L.A. Zilber muotoili selkeimmin virusgeneettisen teorian syövästä: syövän aiheuttavat onkogeeniset virukset, ne integroituvat solun kromosomiin ja luovat syöpäfenotyypin. Virusgeneettisen teorian täyttä tunnustamista haittasi jonkin aikaa se, että monilla onkogeenisilla viruksilla on RNA-genomi, joten oli epäselvää, miten se integroituu solun kromosomiin. Kun tällaisissa viruksissa löydettiin käänteiskopioijaentsyymi, joka kykenee lisääntymään virionin RNA:sta DNA-provirusta, tämä este katosi ja virusgeneettinen teoria sai tunnustusta mutaatioteorian ohella.

Ratkaisevan panoksen syövän luonteen ymmärtämiseen antoivat pahanlaatuisen geenin, onkogeenin, löytäminen onkogeenisistä viruksista ja sen esiasteen, proto-onkogeenin, löytäminen, jota esiintyy ihmisten, nisäkkäiden ja lintujen soluissa.

Proto-onkogeenit ovat geeniperhe, joka suorittaa elintärkeitä toimintoja normaalissa solussa. Ne ovat välttämättömiä sen kasvun ja lisääntymisen säätelylle. Proto-onkogeenien tuotteita ovat erilaiset proteiinikinaasit, jotka fosforyloivat solusignaaliproteiineja, sekä transkriptiotekijät. Jälkimmäiset ovat proteiineja - proto-onkogeenien c-myc, c-fos, c-jun, c-myh ja solusuppressorigeenien tuotteita.

Onkoviruksia on kahdenlaisia:

• Onkogeenin sisältävät virukset (yksi+ virukset).
• Virukset, jotka eivät sisällä onkogeeniä (yksi virus).
• One+ -virukset voivat menettää onkogeenin, mutta tämä ei häiritse niiden normaalia toimintaa. Toisin sanoen virus itsessään ei tarvitse onkogeeniä.

Tärkein ero one+- ja one"-virusten välillä on seuraava: one+-virus tunkeuduttuaan soluun ei aiheuta sen muuttumista syöväksi tai aiheuttaa sitä hyvin harvoin. One"-virukset tunkeuduttuaan solun tumaan muuttavat sen syöväksi.

Normaalin solun muuttuminen kasvainsoluksi tapahtuu siis siksi, että onkogeeni, joka on viety solun kromosomiin, antaa sille uuden ominaisuuden, jonka ansiosta se voi lisääntyä elimistössä hallitsemattomasti muodostaen syöpäsolujen kloonin. Tämä normaalin solun muuttumismekanismi syöpäsoluksi muistuttaa bakteerien transduktiota, jossa lauhkean faagin integroituessa bakteerien kromosomiin, se antaa niille uusia ominaisuuksia. Tämä on sitäkin uskottavampaa, koska onkogeeniset virukset käyttäytyvät transposonien tavoin: ne voivat integroitua kromosomiin, siirtyä alueelta toiselle tai siirtyä kromosomista toiseen. Kysymyksen ydin on seuraava: miten proto-onkogeeni muuttuu onkogeeniksi, kun se on vuorovaikutuksessa viruksen kanssa? Ensinnäkin on huomattava tärkeä seikka, että viruksissa niiden lisääntymisnopeuden vuoksi promoottorit toimivat paljon aktiivisemmin kuin promoottorit eukaryoottisoluissa. Siksi, kun "one"-virus integroituu solun kromosomiin jonkin proto-onkogeenin viereen, se alistaa tämän geenin työn promoottorilleen. Poistuessaan kromosomista virusgenomi nappaa siitä proto-onkogeenin, josta tulee osa virusgenomia ja se muuttuu onkogeeniksi, ja virus kromosomista - "one+"-virukseksi. Integroituessaan toisen solun kromosomiin tällainen "onc"-virus samanaikaisesti siirtää onkogeenin siihen kaikkine seurauksineen. Tämä on yleisin mekanismi onkogeenisten (one+) virusten muodostumiselle ja normaalin solun muuttumisen alkamiselle kasvainsoluksi. Myös muut mekanismit proto-onkogeenin muuttumiseksi onkogeeniksi ovat mahdollisia:

• proto-onkogeenin translokaatio, jonka seurauksena proto-onkogeeni on vahvan viruspromoottorin vieressä, joka ottaa sen hallintaansa;
• proto-onkogeenin monistuminen, jonka seurauksena sen kopioiden määrä kasvaa, samoin kuin syntetisoidun tuotteen määrä;
• Proto-onkogeenin muuttuminen onkogeeniksi tapahtuu fysikaalisten ja kemiallisten mutageenien aiheuttamien mutaatioiden seurauksena.

Siten proto-onkogeenin muuttumisen onkogeeniksi tärkeimmät syyt ovat seuraavat:

• Proto-onkogeenin sisällyttäminen viruksen genomiin ja jälkimmäisen muuntaminen yksi+ -virukseksi.
• Proto-onkogeenin sisäänpääsy vahvan promoottorin säätelemänä joko viruksen integraation seurauksena tai geenilohkon translokaation seurauksena kromosomissa.
• Pistemutaatiot proto-onkogeenissä.

Proto-onkogeenien monistuminen. Kaikkien näiden tapahtumien seuraukset voivat olla:

• onkogeenin proteiinituotteen spesifisyyden tai aktiivisuuden muutos, erityisesti koska proto-onkogeenin sisällyttäminen virusgenomiin liittyy usein proto-onkogeenin mutaatioihin;
• tämän tuotteen soluspesifisen ja ajallisen säätelyn menetys;
• onkogeenin syntetisoidun proteiinituotteen määrän kasvu.

Onkogeenituotteet ovat myös proteiinikinaaseja ja transkriptiotekijöitä, joten proteiinikinaasien aktiivisuuden ja spesifisyyden häiriöitä pidetään normaalin solun muuttumisen alkutekijöinä kasvainsoluksi. Koska proto-onkogeeniperhe koostuu 20-30 geenistä, onkogeeniperheeseen kuuluu ilmeisesti enintään kolme tusinaa varianttia.

Tällaisten solujen pahanlaatuisuus ei kuitenkaan riipu pelkästään proto-onkogeenien mutaatioista, vaan myös geneettisen ympäristön vaikutuksen muutoksista geenien työhön kokonaisuutena, mikä on ominaista normaalille solulle. Tämä on syövän moderni geeniteoria.

Normaalin solun muuttumisen pahanlaatuiseksi soluksi ensisijainen syy on siis proto-onkogeenin mutaatiot tai sen joutuminen voimakkaan viruspromoottorin hallintaan. Erilaiset ulkoiset tekijät, jotka indusoivat kasvainten muodostumista (kemikaalit, ionisoiva säteily, UV-säteily, virukset jne.), vaikuttavat samaan kohteeseen - proto-onkogeeniin. Niitä on jokaisen yksilön solujen kromosomeissa. Näiden tekijöiden vaikutuksesta aktivoituu yksi tai toinen geneettinen mekanismi, joka johtaa proto-onkogeenin toiminnan muutokseen, ja tämä puolestaan aiheuttaa normaalin solun rappeutumisen pahanlaatuiseksi soluksi.

Syöpäsolu kantaa vieraita virusproteiineja tai omia modifioituja proteiinejaan. T-sytotoksiset lymfosyytit tunnistavat sen ja tuhoavat immuunijärjestelmän muiden mekanismien osallistuessa. T-sytotoksisten lymfosyyttien lisäksi syöpäsoluja tunnistavat ja tuhoavat muut tappajasolut: NK-solut, Pit-solut, B-tappajasolut ja K-solut, joiden sytotoksinen aktiivisuus riippuu vasta-aineista. Polymorfonukleaariset leukosyytit; makrofagit; monosyytit; verihiutaleet; imukudoksen mononukleaariset solut, joilta puuttuvat T- ja B-lymfosyyttien markkerit; T-lymfosyytit, joilla on IgM:n Fc-reseptoreita, voivat toimia K-soluina.

Interferoneilla ja joillakin muilla immunokompetenttien solujen muodostamilla biologisesti aktiivisilla yhdisteillä on kasvaimia estävä vaikutus. Erityisesti syöpäsolut tunnistavat ja tuhoavat useat sytokiinit, erityisesti tuumorinekroositekijä ja lymfotoksiini. Ne ovat samankaltaisia proteiineja, joilla on laaja kirjo biologista aktiivisuutta. Tuumorinekroositekijä (TNF) on yksi kehon tulehdus- ja immuunivasteiden tärkeimmistä välittäjistä. Sitä syntetisoivat useat immuunijärjestelmän solut, pääasiassa makrofagit, T-lymfosyytit ja maksan Kupfferin solut. TNFa:n löysivät vuonna 1975 E. Carswell ja työtoverit; se on polypeptidi, jonka molekyylipaino on 17 kD. Sillä on monimutkainen pleiotrooppinen vaikutus: se indusoi MHC-luokan II molekyylien ilmentymistä immunokompetenteissa soluissa; stimuloi interleukiinien IL-1:n ja IL-6:n, prostaglandiini PGE2:n tuotantoa (se toimii TNF:n eritysmekanismin negatiivisena säätelijänä); sillä on kemotaktinen vaikutus kypsiin T-lymfosyytteihin jne. TNF:n tärkein fysiologinen rooli on solujen kasvun säätely kehossa (kasvua säätelevät ja sytodifferentiaatiotoiminnot). Lisäksi se selektiivisesti estää pahanlaatuisten solujen kasvua ja aiheuttaa niiden hajoamisen. Oletetaan, että TNF:n kasvua säätelevää vaikutusta voidaan käyttää päinvastaiseen suuntaan eli stimuloimaan normaalien solujen kasvua ja tukahduttamaan pahanlaatuisten solujen kasvua.

Lymfotoksiini eli TNF-beeta on noin 80 kDa:n molekyylipainoinen proteiini, jota syntetisoivat jotkut T-lymfosyyttien alaryhmät. Sillä on myös kyky hajottaa vieraita antigeenejä kantavia kohdesoluja. Myös muut peptidit, erityisesti IgG-molekyylien fragmentteja olevat peptidit, kuten tufteiini (CH2-domeenista eristetty sytofiilinen polypeptidi), Fab- ja Fc-fragmentit, kykenevät aktivoimaan NK-solujen, K-solujen, makrofagien ja neutrofiilisten leukosyyttien toimintoja. Kasvainten vastainen immuniteetti varmistetaan vain kaikkien immunokompetenttien järjestelmien jatkuvan vuorovaikutuksen kautta.

Useimmat ihmiset eivät sairastu syöpään siksi, etteivät heille kehittyisi mutanttisyöpäsoluja, vaan siksi, että jälkimmäiset kehittyessään T-sytotoksiset lymfosyytit ja muut immuunijärjestelmän osat tunnistavat ja tuhoavat ne nopeasti ennen kuin ne ehtivät tuottaa pahanlaatuisia jälkeläisiä. Tällaisilla ihmisillä kasvaimia vastustava immuniteetti toimii luotettavasti. Päinvastoin, syöpäpotilailla immuunijärjestelmä ei tunnista tai tuhoa mutanttisoluja nopeasti, vaan ne lisääntyvät vapaasti ja hallitsemattomasti. Siksi syöpä on seurausta immuunipuutoksesta. On tarpeen selvittää, mikä osa immuunijärjestelmästä kärsii, jotta voidaan hahmotella tehokkaampia tapoja torjua tautia. Tässä suhteessa kiinnitetään paljon huomiota syöpäbioterapiamenetelmien kehittämiseen, jotka perustuvat biologisen ja immunologisen reaktiivisuuden modulaattoreiden, eli immunokompetenttien solujen syntetisoimien kemiallisten aineiden, jotka kykenevät muokkaamaan elimistön vuorovaikutusreaktioita kasvainsolujen kanssa ja tarjoamaan kasvaimia vastustavaa immuniteettia, monimutkaiseen ja johdonmukaiseen käyttöön. Tällaisten immunologisen reaktiivisuuden modifioijien avulla on mahdollista vaikuttaa sekä immuunijärjestelmään kokonaisuutena että selektiivisesti sen yksittäisiin mekanismeihin, mukaan lukien ne, jotka säätelevät aktivaatiotekijöiden muodostumista, proliferaatiota, erilaistumista, interleukiinien, tuumorinekroositekijöiden, lymfotoksiinien, interferonien jne. synteesiä, jotta voidaan poistaa syövän immuunipuutostila ja lisätä sen hoidon tehokkuutta. Tapauksia ihmisen myelooman parantamisesta lymfokiiniaktivoitujen tappajien ja interleukiini-2:n avulla on jo kuvattu. Seuraavat suuntaviivat on esitetty kokeellisessa ja kliinisessä syöpäimmunoterapiassa.

• Aktivoituneiden immuunijärjestelmän solujen vieminen kasvainkudokseen.
• Lymfo- tai (ja) monokiinien käyttö.
• Bakteeriperäisten immunomodulaattoreiden käyttö (tehokkaimpia ovat LPS ja peptidoglykaanijohdannaiset) ja niiden indusoimat tuotteet, erityisesti TNF.
• Kasvainten vasta-aineiden, mukaan lukien monoklonaalisten, käyttö.
• Eri suuntien, esimerkiksi ensimmäisen ja toisen, yhdistetty käyttö.

Immunologisen reaktiivisuuden modulaattoreiden käyttömahdollisuudet syöpäbioterapiassa ovat erittäin laajat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]