Onkogeeniset virukset (onkovirukset)

Syövän luonteen selvittämiseksi on ehdotettu kahta hallitsevaa teoriaa - mutaatiota ja virusta. Mukaisesti ensimmäisen syöpä on seurausta peräkkäisten eräiden geenien mutaatioita samassa solussa, eli. E. Se perustuu muutoksiin, jotka tapahtuvat geenin tasolla. Tämä teoria on lopullisessa muodossaan formuloitiin 1974 F. Burnette: syöpä monoklonaalinen hän tulee yhdestä alkuperäisestä somaattisten solujen mutaatioita, jotka aiheuttavat kemialliset, fysikaaliset ja virusten aineet, jotka vaurioittavat DNA: ta. Tällaisten mutanttisolujen populaatiossa lisämutaatioiden kertyminen lisää solujen kapasiteettia rajoittamattomaan lisääntymiseen. Kuitenkin mutaatioiden kertyminen vaatii tietyn ajan, syöpä kehittyy vähitellen ja taudin esiintymisen todennäköisyys riippuu iästä.

Viral-geneettinen teoria syöpä on laadittu selvimmin Venäjän tiedemies L. Zilber: aiheuttaman syövän onkogeenisten virukset, ne on integroitu kromosomiin solun ja luoda syöpäilmiasun. Täyttä tunnustamista viruksen geneettinen teoria jonkin aikaa anna sitä, että monet onkogeeniset virukset ovat RNA genomin, joten se ei ollut selvää, miten se on integroitu solun kromosomiin. Kun näitä viruksia on löydetty käänteiskopioijaentsyymin kykenee toistamaan peräisin virioni RNA-DNA provirukseksi, tämä este on poistunut ja virusten geneettinen teoria on tunnustettu yhdessä mutaatio.

Edistää merkittävästi ymmärrystä luonne syöpä on tehnyt löytö koostumus onkogeenisten virusten maligniteetin geeni - onkogeenin ja sen edeltäjä, on läsnä ihmisen soluissa, nisäkkäät ja linnut - proto-onkogeeni.

Proto-onkogeenit ovat geenien ryhmä, jotka suorittavat elintärkeitä toimintoja normaalissa solussa. Ne ovat välttämättömiä sen kasvun ja lisääntymisen säätelemiseksi. Proto-onkogeenien tuotteet ovat erilaisia proteiinikinaaseja, jotka suorittavat solu- signaaliproteiinien fosforylaatiota sekä transkriptiotekijöitä. Jälkimmäiset ovat proteiineja - proto-onkogeenien tuotteita c-myc-, c-fos-, c-jun-, c-myh- ja solunvaimennusgeenejä.

Onkoviruksia on kahdenlaisia:

• Onkogeenin (yhden + viruksen) sisältävät virukset.
• Virukset, jotka eivät sisällä onkogeenia (virukset yksi ").
• Yksi + viruksia voi menettää onkogeenin, mutta tämä ei häiritse normaalia toimintaa. Toisin sanoen virusta ei tarvita itse onkogeenia.

Suurin ero virukset ja yksi + yksi "on seuraava: + yksi virus, joka tunkeutuu soluun ilman, että aiheutetaan sen muuttumista syöpä tai on hyvin harvoin yksi virus.", Falling solun tumaan, muuntaa se syöpä.

Näin ollen, muuntaminen normaalin solun tuumoriin johtuu siitä, että onkogeeni on viemisen solun kromosomiin, se antaa uutta laatua, jonka avulla se voi hallitsemattomasti replikoitumaan elin muodostaa klooni syöpäsoluja. Mekanismia transformaation normaalin solun syövän muistuttaa transduktio bakteerit, jossa lauhkean faagin integroitu kromosomiin bakteerit, hankkii ne, joilla on uusia ominaisuuksia. Tämä on vieläkin todennäköisempää, että onkogeeniset virukset käyttäytyvät kuin transposoneihin: ne voidaan integroida kromosomiin, siirtää sen paikasta toiseen tai siirtyä yhdestä kromosomista toiseen. Ydin kysymys kuuluu: kuinka esikasvaintekijän tulee onkogeeni, kun se on vuorovaikutuksessa virus? Ensinnäkin on syytä huomata tärkeä seikka, että virus johtuen korkeasta lisääntymisen promoottorien työskennellä paljon suurempi aktiivisuus kuin vetäjät eukaryoottisoluissa. Näin ollen, kun yksi "-virus kromosomiin integroituna solun vieressä yksi proto-onkogeenejä, hän väittää hänen työnsä tämän geenin promoottori. Leikkaa pois kromosomin, viruksen genomin pätkiä hänen proto-onkogeenin, jälkimmäinen tulee osa virusgenomin ja muuntuu onkogeenin ja virus yhden -. Yhdessä + -virus kromosomiin integroituna toisen solun, tämä on ONC- "-virus samanaikaisesti transduce sen onkogeenin ja kaikkine seurauksineen. Tämä on yleisin onkogeenisiä mekanismi muodostumisen (yksi +) - viruksista ja alkaa muutos normaalin solun kasvaimeen. On olemassa myös muita mekanismeja muuntamiseksi proto-onkogeenin muuttuu onkogeeniksi:

• proto-onkogeenin translokaatio, jonka seurauksena protoon-kogeeni on vahvan viruspromoottorin läheisyydessä, joka ottaa sen hallintaansa;
• proto-onkogeenin monistus, jonka seurauksena sen kopioiden lukumäärä kasvaa sekä syntetisoidun tuotteen määrä;
• proto-onkogeenin muuntaminen onkogeeniksi johtuu fysikaalisista ja kemiallisista mutageneista johtuvien mutaatioiden vuoksi.

Täten tärkeimmät syyt proto-onkogeenin transformoimiseksi onkogeeniksi ovat seuraavat:

• Proto-onkogeenin sisällyttäminen viruksen genomiin ja jälkimmäisen muuntaminen yhdeksi + virukseksi.
• Proto-onkogeenin tulo voimakkaan promoottorin ohjauksessa, joko viruksen integraation seurauksena tai geenihallin translokaation vuoksi kromosomissa.
• Point mutaatiot protoonkogeenissa.

Proto-onkogeenien vahvistuminen. Kaikkien näiden tapahtumien seuraukset voivat olla:

• onkogeeniproteiinituotteen spesifisyyden tai aktiivisuuden muutos etenkin, koska hyvin usein protoonkogeenin sisällyttäminen viruksen genomiin liittyy protoonkogeenimutaatioiden kanssa;
• tämän tuotteen solunspesifinen ja ajallinen säätely;
• synteettisen onkogeenin proteiinituotteen määrän kasvu.

Onkogeenituotteet ovat myös proteiinikinaaseja ja transkriptiotekijöitä, joten proteiinikinaasien aktiivisuuteen ja spesifisyyteen liittyvät häiriöt katsotaan alkulähteiksi normaalin solun transformoimiseksi kasvainsoluun. Koska proto-onkogeenien perhe koostuu 20-30 geenistä, onkogeenien perheessä on ilmeisesti vain kolme tusinaa varianttia.

Tällaisten solujen pahanlaatuisuus ei kuitenkaan riipu ainoastaan proto-onkogeenien mutaatioista vaan myös muutoksista, jotka vaikuttavat geneettiseen ympäristöön kokonaisuutena, joka on tyypillistä normaalille solulle. Tämä on nykyaikainen syövän geenitekijä.

Täten ensisijainen syy normaalin solun muuttamiseen pahanlaatuiseksi on proto-onkogeenin mutaatio tai sen pääsy voimakkaan virusperäisen promoottorin kontrollointiin. Erilaiset ulkoiset tekijät, jotka aiheuttavat kasvainten muodostumista (kemialliset aineet, ionisoiva säteily, UV-säteilytys, virukset jne.). Toimivat samalla tavoin - protoonkogeeniksi. Ne löytyvät kunkin yksilön solujen kromosomeista. Näiden tekijöiden vaikutuksen alaisena sisältyy yksi tai toinen geneettinen mekanismi, joka johtaa proto-onkogeenin funktion muutokseen ja tämä vuorostaan johtaa normaalin solun degeneraatioon pahanlaatuiseksi.

Syöpäsolu harjoittaa itsensä viruksen virusproteiineja tai omia muunnettuja proteiineja. T-sytotoksiset lymfosyytit tunnistavat ja tuhotaan muiden immuunijärjestelmän mekanismien mukana. Lisäksi sytotoksisten T-lymfosyyttien syöpäsolujen tunnistetaan ja tuhotaan muilla tappajasolut: NK, Pit-solut, B-tappaja ja K soluja, joiden sytotoksinen aktiivisuus on riippuvainen vasta-aine. K-soluina polymorfonukleaariset leukosyytit voivat toimia; makrofageja; monosyytit; verihiutaleet; lymfoidikudoksen mononukleaariset solut, joissa ei ole T- ja B-lymfosyyttien merkkiaineita; T-lymfosyytit, joilla on Fc-reseptoreita IgM: lle.

Antitumoraalinen vaikutus on hallussa interferoneilla ja muilla biologisesti aktiivisilla yhdisteillä, jotka on muodostettu immunokompetenteilla soluilla. Erityisesti syöpäsolut tunnistetaan ja tuhoutuvat useilla sytokiineillä, erityisesti kasvainekroositekijällä ja lymfotoksiinilla. Ne ovat läheisiä proteiineja, joilla on laaja biologisen aktiivisuuden alue. Kasvainekroositekijä (TNF) on yksi kehon tulehduksellisten ja immuunireaktioiden tärkeimmistä välittäjistä. Se on syntetisoitu eri solujen immuunijärjestelmän, pääasiassa makrofagit, T-lymfosyytit ja maksan Kupfferin solut. TNOa löydettiin vuonna 1975 E. Karswell ja hänen työtoverit; se on polypeptidi, jonka massa on 17 kD. Se on monimutkainen pleiotrooppinen vaikutus: se indusoi MHC-luokan II molekyylien ilmentymistä immunokompetenteissa soluissa; Se stimuloi interleukiini IL-1 ja IL-6, PGE2 prostaglandiini (se toimii negatiivisena säätelijänä TNF eritysmekanismista); Se kohdistaa kemotaktista aktiivisuutta vastaan kypsissä T-lymfosyyteissä, jne. Tärkein fysiologinen rooli TNF - .. Modulaatio solukasvun organismissa (kasvua sääteleviä ja tsitodifferentsiruyuschaya toiminto). Lisäksi se inhiboi selektiivisesti pahanlaatuisten solujen kasvua ja aiheuttaa niiden hajoamista. Oletetaan, että TNF: n kasvun moduloivaa aktiivisuutta voidaan käyttää vastakkaiseen suuntaan eli stimuloimaan normaalin kasvua ja hillitsemään pahanlaatuisten solujen kasvua.

Lymfotoksiini tai TNF-beeta, - .. M m proteiinia, jolla on noin 80 kDa: n ja syntetisoidaan noin alapopulaatiot T-lymfosyyttien, on myös kyky lyysata kohdesolujen vieraita antigeenejä. Kyky aktivoida toiminnon NK-solujen, K-solut, makrofagit, neutrofiilit omaavat muut peptidit, erityisesti peptidejä, jotka ovat fragmentteja IgG-molekyylien, esim. Taftein (cytophilous polypeptidin eristetty CH2-domeenista), fragmentit Fab, Fc jne. Vain kiitos jatkuvan vuorovaikutusta immuunijärjestelmän tarjoaa kasvaimen vastaisen immuniteetin.

Useimmat ihmiset eivät ole syöpää, ei koska he eivät mutantti syöpäsolut, jotta tämä, joka syntyi ajoissa tunnustetaan ja tuhotaan sytotoksisten T-lymfosyyttien ja muiden osien immuunijärjestelmää aikaisintaan aika antaa pahanlaatuinen siemen. Tällaisissa ihmisissä antituumaantivirus toimii luotettavasti. Sitä vastoin potilailla, joilla on syöpä, mutantti soluja ei havaita ajoissa tai ei tuhonnut immuunijärjestelmää, ja vapaasti ja lisääntyä hallitsemattomasti. Näin ollen syöpä on seurausta immuunipuutos. Mikä yhteys koskemattomuuden siten kärsimyksen - on tarpeen selvittää, tunnistaa tehokkaampia tapoja torjua sairauden. Tässä suhteessa suurta huomiota kiinnitetään syövän kehittymistä biotherapy tavoista perustuu kattaviin ja johdonmukaista käyttöä modulaattoreiden biologisen ja immunologisen reaktiivisuuden eli. E. Kemialliset aineet syntetisoitiin immunokompetenteille soluja, jotka pystyvät muuntamaan välisen vuorovaikutuksen reaktio kehon kasvainsolujen ja antaa kasvaimen vastaisen immuniteetin. Tällaisia modifiointiaineita immunologinen reaktiivisuus tulee mahdolliseksi vaikuttaa yleensä immuunijärjestelmään, ja selektiivisesti sen eri mekanismeja, mukaan lukien ohjaamiseksi muodostumista aktivoivia tekijöitä, lisääntymiseen, erilaistumiseen, synteesi interleukiinit, tuumorinekroositekijä, lymfotoksiini, interferonit ja T. N . Poistaa tilan immuunivajavuustila ja syövän hoitoon sen tehokkuuden lisäämiseksi. On jo kovettunut ihmisen myelooma- käyttäen lymfokiiniaktivoiduiksi tappajasolut, ja interleukiini-2. Syövän kokeellisessa ja kliinisessä immunoterapiassa esitettiin seuraavat trendit.

• Immunijärjestelmän aktivoitujen solujen käyttöönotto kasvainkudoksiin.
• Imu- ja / tai monokiinien käyttö.
• Bakteeriperäisten immunomodulaattorien (tehokkaimmat LPS- ja peptidoglykaanijohdannaiset) ja niiden, erityisesti TNF: n, indusoimat tuotteet.
• Antitumorivasta-aineiden käyttö, mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet.
• Eri suuntien yhdistetty käyttö, esimerkiksi ensimmäinen ja toinen.

Immunologisten reaktiivisuusmodulaattorien käyttömahdollisuudet syövän bioterapiaan ovat poikkeuksellisen laajat.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]