Munasarjasyövän diagnosoinnin ja hoidon nykyaikaiset näkökohdat

Kolmannen vuosituhannen alussa munasarjasyöpä on edelleen yksi vakavimmista onkologisista sairauksista. Munasarjasyöpä on syöpäpotilaiden johtava kuolinsyy ja on kolmanneksi yleisin onkogynekologisissa sairauksissa. Onkologisen sairastuvuuden rakenteessa munasarjakasvaimet ovat 5.–7. sijalla ja muodostavat 4–6 % naisten pahanlaatuisista kasvaimista.

Kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli tutkia munasarjasyövän diagnostiikan ja hoidon nykyaikaisia näkökohtia.

Venäjän NN Blokhinin, RAMS:n, nimeämän Venäjän syöpätutkimuskeskuksen naistentautien osaston mukaan taudin vaiheen I potilaiden 5 vuoden eloonjäämisaste oli 75,2 %, vaiheen II - 41,1 %, vaiheen III - 35,0 % ja vaiheen IV - 17 %. Kansainvälisen synnytyslääkäreiden ja gynekologien liiton (1998) mukaan, joka perustuu 10 912 munasarjasyövän havaintoon 100 syöpäkeskuksesta ympäri maailmaa, 64 %:lla potilaista on jo taudin myöhäiset vaiheet perushoidon alkuun mennessä, kun taas potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste kaikissa vaiheissa ei ylitä 69 %, ja vaiheissa III-IV se vaihtelee eri maissa 5–24 %:n välillä.

Ukrainassa munasarjasyövän ilmaantuvuus on 16,4 tapausta 100 000 asukasta kohden ja kuolleisuus on 9,8 tapausta 100 000 asukasta kohden.

Munasarjasyöpään sairastuneiden ikähaarukka vaihtelee 40–60 vuoden ja sitä vanhemman välillä. Ukrainassa ilmaantuvuuden huippu on 60–64 vuoden iässä. Epiteelikasvaimet muodostavat suurimman ryhmän leesion koostumuksen ja luonteen suhteen. Näitä ovat seroosit, musinoottiset, endometrioidit, kirkassolukasvaimet, sekamuotoiset epiteelikasvaimet, luokittelemattomat epiteelikasvaimet, Brennerin kasvain ja erilaistumaton karsinooma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mikä aiheuttaa munasarjasyövän?

Ei ole enää epäilystäkään siitä, että pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien munasarjasyöpä) perustuvat terminaali- (sukupuoli-) ja somaattisten solujen geneettisen laitteen vaurioihin, jotka tekevät näistä soluista herkkiä ympäristön karsinogeenisille tekijöille, jotka voivat laukaista pahanlaatuisuuden prosessin. Riippuen siitä, missä solussa alkuperäinen mutaatio tapahtui - sukupuoli- vai somaattisessa - syöpä voi olla perinnöllinen tai satunnainen.

Munasarjasyövän perinnöllisten muotojen ja geneettisen heterogeenisyyden tunnistamiseen keskittyneitä perustavanlaatuisia teoksia olivat H. Lynchin teokset, joissa hän totesi, että noin 18 prosentilla suvussa olevista syöpäpotilaista on sukulaisia, joilla on ollut eri paikoissa, erityisesti naisen lisääntymisjärjestelmän elimissä, esiintyvää syöpää.

Yksi merkittävimmistä saavutuksista munasarja- ja rintasyövän perinnöllisten muotojen molekyyligeneettisissä tutkimuksissa oli BRCA1- (rintasyöpään liittyvä geeni) ja BRCA2-geenien löytäminen, joiden terminaaliset mutaatiot ilmeisesti määräävät perinnöllisen alttiuden näille kasvaimille. Aiemmin oletettiin, että perinnöllisen munasarjasyövän oireyhtymä on ainakin osittain seurausta resessiivisen geenin dominanttista autosomaalisesta periytymisestä, jolla on korkea penetranssi. Vuonna 1990 ensimmäinen geeni, BRCA1, kartoitettiin kromosomin 17 pitkään haaraan, jonka väitettiin olevan rinta- ja munasarjasyövän suppressorigeeni. BRCA1-geeni sijaitsee 17q21-lokuksessa. On olemassa versioita, joiden mukaan BRCA1 osallistuu solujen jakautumisen transkription säätelyyn, apoptoosin induktioon, DNA:n korjaukseen ja rekombinaatioon sekä genomin vakauden ylläpitämiseen. BRCA1:n ilmentymistä koskevat tutkimukset tukevat myös ajatusta, että tämä geeni osallistuu solujen kasvun ja/tai erilaistumisen säätelyyn.

BRCA1-geenin ilmentymisen yhteys sekä solujen lisääntymiseen että erilaistumiseen viittaa siihen, että BRCA1 osallistuu geneettisen ohjelman säätelyyn, joka varmistaa solujen terminaalisen erilaistumisen ja kyvyn ylläpitää fenotyyppiä. BRCA2-geenin periytymiseen liittyvä alue on fyysisesti sijoittunut kohtaan 13ql2-13. Heterotsygoottisten alleelien usein tapahtuvaa häviämistä on havaittu tällä kromosomin 13 alueella satunnaisissa rinta- ja munasarjasyövissä.

Sporaattisissa munasarjakasvaimissa havaittiin suuri prosenttiosuus p53-geenimutaatioita (29–79 %), epidermaalisen kasvutekijäreseptorin lisääntynyttä ilmentymistä (9–17 %), Her2/neu-geenien ilmentymistä (16–32 %) ja Kiras-geenin aktivoitumista.

Miten munasarjasyöpä diagnosoidaan?

Munasarjasyövän varhainen diagnosointi on vaikeaa, koska alkuvaiheessa taudilla ei ole patognomonisia kliinisiä oireita. Tämä johtaa siihen, että 70 %:lla potilaista tauti diagnosoidaan myöhäisessä vaiheessa. Munasarjasyövän eteneminen tapahtuu pääasiassa leviämisen kautta vatsakalvon kautta. Tämä selittää taudin vähäoireisen kulun alkuvaiheessa.

Munasarjasyöpää sairastavien potilaiden ensisijainen tutkimus suoritetaan Kansainvälisen syövän vastaisen liiton (UICC) suositusten mukaisesti munasarjasyöpäpotilaiden tarkennettua diagnosointia ja seurantaa varten.

Tällä hetkellä kasvaimeen liittyvän markkerin CA-125 (Cancer Antigen-12.5) määrittämistä munasarjakasvaimia sairastavilla potilailla käytetään laajalti kliinisessä käytössä varhaiseen ja erotusdiagnostiikkaan. Tämän antigeenin monoklonaaliset vasta-aineet saatiin ja kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1981 R. C. Bast et al. Erottelevaksi tasoksi pidetään 35 U/ml. Alkionkehityksen aikana CA-125:tä ilmentyy sikiön serooskalvojen epiteelisoluissa ja niiden johdannaisissa, ja sitä esiintyy myös vatsakalvon epiteelissä ja istukan uutteessa. Aikuisilla proteiinin ilmentyminen on merkityksetöntä sikiön serooskalvoista peräisin olevissa kudoksissa - vatsakalvon ja pleuraonteloiden mesoteelissa, sydänpussissa, kohdun limakalvolla, munanjohtimien epiteelissä ja kohdunkaulassa. Samalla tämän markkerin arvot veriseerumissa ovat lähellä nollaa.

Kohonneet CA-125-pitoisuudet veressä eivät ole tyypillisiä vain munasarjakasvaimille. Positiivisia reaktioita tälle markkerille on kuvattu potilailla, joilla on akuutti hepatiitti, haimatulehdus, peritoniitti, tuberkuloosi, erilaisista syistä johtuvat effuusiot, endometrioosi ja kuukautisten aikana.

Taudin I vaiheen potilaiden veriseerumia tutkittaessa CA-125-arvot eivät poikenneet normaalista ja olivat keskimäärin 28,8 U/ml, mikä viittaa siihen, että testin käyttö näillä potilailla varhaiseen diagnoosiin on kyseenalaista. Taudin II vaiheesta alkaen markkeritaso nousi merkittävästi ja oli keskimäärin 183,2 U/ml. Taudin pitkälle edenneissä vaiheissa markkeritaso nousee vielä enemmän, joskus saavuttaen useita tuhansia yksiköitä. Mitä korkeampi taudin vaihe ja mitä suurempi vatsakalvon etäpesäke, sitä korkeammat ovat keskimääräiset CA-125-arvot.

CA-125-merkkiainetta voidaan käyttää hoidon tehokkuuden seurantaan. Tätä varten sen taso on määritettävä jokaisen kemoterapiajakson jälkeen.

CA-125:n käyttö on mahdollista taudin uusiutumisen varhaiseen havaitsemiseen. Jos remissiossa olevalla potilaalla oli "positiivinen" CA-125-taso, se tarkoitti lähes 100 %:n todennäköisyydellä piilevän uusiutumisen olemassaoloa.

Parhaillaan on käynnissä tutkimus karsinoembryonisen antigeenin (CEA) ja CA-19-9:n käytöstä munasarjasyövän diagnosoinnissa.

Pahanlaatuisille epiteelin munasarjakasvaimille on ominaista pääasiassa implantaatiometastaasit, joita esiintyy sekä kasvainsolujen pituudella että kuoriutumalla niiden pinnalta sairastuneen munasarjakudoksen mukana vatsaontelonsisäisen nesteen virtauksen mukana.

Miten munasarjasyöpää hoidetaan?

Munasarjasyöpäpotilaiden hoidossa käytetään kolmea päämenetelmää: leikkausta, lääkitystä ja sädehoitoa.

Kirurginen toimenpide on tällä hetkellä ensisijaisen tärkeä itsenäisenä menetelmänä ja tärkeimpänä vaiheena hoitotoimenpiteiden kokonaisuudessa. Lähes kaikissa munasarjakasvaimissa tulisi suorittaa mediaanilaparotomia. Se mahdollistaa vatsaontelon elinten ja retroperitoneaalisen tilan perusteellisen tarkistamisen.

Leikkauksen radikaalisuutta arvioidaan jäännöskasvaimen koon perusteella: optimaalinen sytoreduktiivinen leikkaus - jäännöskasvainta ei ole, mutta CA-125-taso pysyy koholla, joskus havaitaan askitesta tai pleuriittia; subtotal - jäännöskasvain on suurimmassa ulottuvuudessaan enintään 2 cm tai levinnyt vähän vatsakalvoa pitkin; epäoptimaalinen - jäännöskasvain on yli 2 cm.

Elinsäilyttämisleikkauksia ei voida suorittaa, jos kasvaimen erilaistuminen on kohtalaista tai vähäistä tai jos leikkauksen aikana havaitaan taudin vaihetta muuttavia löydöksiä. Tässä tapauksessa kohdun ja sen lisäkkeiden poisto suoritetaan.

Kirjallisuustiedot osoittavat, että jopa munasarjasyöpäpotilailla, joilla on vaiheet I-II, joita lääkärit pitävät "varhaisina", eri lokalisoitujen retroperitoneaalisten imusolmukkeiden etäpesäkkeet diagnosoidaan kohdennetulla tutkimuksella. Laajan yhteistyötutkimuksen mukaan laparotomia osoittautui tarkimmaksi menetelmäksi munasarjasyövän vaiheen määrittämiseksi. Samaan aikaan 100:sta munasarjasyöpää I-II vaiheissa sairastavasta potilaasta 28 %:lla oletetaan taudin I vaiheen ja 43 %:lla oletetaan taudin II vaiheen olevan myöhemmät. Retroperitoneaalisten imusolmukkeiden etäpesäkkeiden tunnustelu ja visuaalinen diagnosointi on vaikeaa, mikä johtuu siitä, että edes kasvaimen vaikuttamat imusolmukkeet eivät ole suurentuneita, niillä on tiheä elastinen koostumus ja ne ovat vapaasti tai suhteellisen siirrettävissä. Lisäksi pelkästään paraaorttisella vyöhykkeellä on 80–120 retroperitoneaalista imusolmuketta, ja lähes jokainen niistä voi olla etäpesäkkeitä.

Jos retroperitoneaalisissa imusolmukkeissa on metastaattisia leesioita eikä vatsaontelossa ole jäännöskasvainta standardileikkauksen jälkeen, suoritetaan laajennetut leikkaukset (standarditilavuus- ja imusolmukedissektio). Tässä tapauksessa poistetaan suoliluun, paraaortan ja tarvittaessa nivusalueen imusolmukkeet.

Jos kasvain vaikuttaa naapurielimiin, suoritetaan yhdistelmäleikkaus. Munasarjasyöpäpotilaille tehtävissä yhdistelmäleikkauksissa poistetaan pääasiassa osa suolistosta, virtsateistä ja maksasta sekä perna.

On huomattava, että kirurgisen toimenpiteen standardilaajuuden laajentamista eli yhdistelmäleikkausten suorittamista pidetään monien kirjoittajien mielestä tarkoituksenmukaisena optimaalisen leikkauksen suorittamisen yhteydessä. Tapauksissa, joissa yhdistelmäleikkauksessa on yli 2 cm:n jäännöskasvain, pitkäaikaishoidon tulokset eivät parane.

Jäännöskasvaimen koosta riippuen leikkaukset jaetaan seuraaviin tyyppeihin:

1. Primaarinen sytoreduktiivinen leikkaus: kasvaimesta ja etäpesäkkeistä poistetaan mahdollisimman paljon ennen jatkohoidon aloittamista. Tavoitteena on poistaa kasvain kokonaan tai mahdollisimman paljon.
2. Välivaiheen sytoreduktiivinen leikkaus: suoritetaan potilaille lyhyen induktiokemoterapiajakson (yleensä 2–3 jaksoa) jälkeen.
3. "Toisen silmäyksen" leikkaus on diagnostinen laparotomia, joka suoritetaan jäännöskasvaimen arvioimiseksi ilman kliinisiä oireita kemoterapiajaksojen jälkeen.
4. Toissijainen sytoreduktiivinen leikkaus: Useimmat toissijaiset sytoreduktiiviset leikkaukset tehdään paikallisten uusiutumien hoitoon yhdistelmähoidon jälkeen.
5. Palliatiiviset leikkaukset: tehdään pääasiassa potilaan tilan lievittämiseksi esimerkiksi kiinnittymien tai taudin etenemisen aiheuttaman suolitukoksen yhteydessä.

Leikkaus voi nopeasti ja tehokkaasti kutistaa kasvainta, mutta se ei voi täysin poistaa kaikkia elinkelpoisia kasvainsoluja. Siksi leikkauksen biologista merkitystä ei pidä yliarvioida. Kilogramman painoisen kasvaimen kirurginen pienentäminen 1 gramman painoiseksi jäännöskasvaimen muotoon vähentää solujen määrän vain 1012:sta 109:ään. Tämä ponnistus on selvästi hyödytön ilman lisähoitoja, mutta välttämätön kemoterapian onnistuneen toteuttamisen kannalta.

Kemoterapiaa pidetään leikkauksen ohella tärkeänä osana munasarjasyöpäpotilaiden hoitoa. Useimmat lääkärit tunnustavat kemoterapian tarpeen taudin kaikissa vaiheissa.

Preoperatiivista kemoterapiaa suositellaan vatsakalvon ja suuren vatsakalvon massiivisiin kasvainleesioihin, joissa on merkkejä sisäänkasvusta vatsan etuseinämään; munasarjakasvainten infiltratiiviseen kasvuun (josta on osoituksena yhtymäkohtainen leviäminen pienen lantion vatsakalvoa pitkin, suoliston silmukoiden merkittävä siirtyminen, lantion elinten topografian muutokset, kasvaimen retroperitoneaalinen sijainti ja merkkejä sisäänkasvusta pääverisuoniin); vaikeaan tulehduskipulääkettä - pleuriitti/askites.

Kemoterapian vaikutuksen arvioinnin jälkeen suoritetaan sytoreduktiivinen leikkaus.

Munasarjasyövän sädehoitoa on käytetty 1900-luvun alusta lähtien, ja sen kehityshistoria on ollut erittäin monimutkainen. Vuosien varrella on pyritty käyttämään kaikkia saatavilla olevia sädehoidon tyyppejä ja menetelmiä pahanlaatuisten munasarjakasvainten hoidossa: syvästä röntgenhoidosta, kädessä pidettävistä koboltti- ja radiumaplikaattoreista, radioaktiivisten lääkkeiden laskimonsisäisestä ja ontelonsisäisestä antamisesta etägammahoitoon. Etäsädehoito vaihteli yksittäisten kasvainpesäkkeiden paikallisesta säteilytyksestä lantion elinten ja vatsaontelon säteilytykseen; staattisissa ja pyörivissä tiloissa; avokentissä ja elintärkeiden elinten suojauksella. Tässä tapauksessa säteilyaltistusta käytettiin erilaisissa yhdistelmissä ja sekvensseissä kirurgisen toimenpiteen ja kemoterapian kanssa potilailla, joilla oli sekä paikallisia että laajalle levinneitä kasvainprosesseja.

Munasarjasyövän sädehoitoa on perinteisesti käytetty lisähoitona potilaille, joiden kasvaimet eivät ole reagoineet kemoterapiaan, ja potilaille, joilla on uusiutunut tauti perushoidon, mukaan lukien kemoterapian ja leikkauksen, jälkeen. Sädehoito voi olla hyödyllinen myös parantumattomien potilaiden palliatiivisessa hoidossa, joilla on oireisia lantion alueen kasvaimia tai etäpesäkkeitä.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Munasarjasyövän diagnostiikan ja hoidon nykyaikaiset näkökohdat.