Nykyinen näkemys hyperurikemian patogeneettisistä mekanismeista

Kihti on systeeminen virtsatiesairaus, jolle on ominaista natriummonouraattikiteiden kertyminen eri elimiin ja kudoksiin ja siitä johtuva tulehdus henkilöillä, joilla on ympäristö- ja/tai geneettisten tekijöiden aiheuttama hyperurikemia. Kihdin patogeneesi perustuu virtsahapon (puriinin) aineenvaihdunnan häiriintymiseen ja virtsahapon (UA) pitoisuuden nousuun veressä. Virtsahapon aineenvaihdunnan perustana on sen liikatuotanto ja vähentynyt erittyminen munuaisten kautta. Samaan aikaan vain 10 prosentilla primaarista kihtiä sairastavista potilaista on häiriöitä, joissa virtsahapon muodostuminen on vain endogeenistä. Muilla potilailla hyperurikemian muodostumisen pääasiallinen tekijä on munuaisten virtsahapon erityksen häiriö.

Tuki- ja liikuntaelimistön vaurioiden lisäksi kihtiin on ominaista viskeraalisten ilmentymien esiintyminen, joista yksi on uraattinefropatia. Uraattinefropatia on kroonisen tubulointerstitiaalisen nefriitin variantti, jolle on ominaista virtsahappokiteiden kertyminen interstitiumiin ja sekundaarisen tulehdusprosessin kehittyminen siinä sekä putkimaisen laitteen epiteelin vaurioituminen, mikä heikentää sen toimintaa ja takaisinimeytymisprosesseja.

Virtsahapon kuljetus munuaisissa on neljän prosessin ketjureaktio: glomerulaarinen suodatus, suodatetun virtsahapon lähes täydellinen takaisinimeytyminen, sekreetio ja postsekretorinen takaisinimeytyminen proksimaalisessa tubuluksessa. Uraatti ei ole proteiineihin sitoutunut ja suodattuu siksi vapaasti glomeruluksissa. Tubuluksen kautta tapahtuvan erittymisen nopeus on paljon pienempi kuin tubuluksen kautta tapahtuvan takaisinimeytymisen nopeus, ja siksi erittyneen uraattipitoisuuden osuus erittyneen uraattipitoisuuden kokonaismäärästä on pieni. Lähes 98–100 % suodatetusta virtsahaposta imeytyy takaisin proksimaaliseen tubulukseen, minkä jälkeen 50 % suodatetusta uraatista erittyy uudelleen, ja sitten lähes 80 % erittyneestä uraatista imeytyy takaisin, ja lopulta noin 7–10 % suodatetusta uraatista erittyy. Takaisinimeytymis-, sekreetio- ja postsekretorinen takaisinimeytymisvaiheet tapahtuvat proksimaalisessa tubuluksessa. Takaisinimeytymis- ja sekreetioprosessit suorittavat spesifiset molekyylit (kuljettajat), jotka sijaitsevat proksimaalisten tubulusten epiteelin reunalla.

Useimmat uraattikuljettajat kuuluvat OAT-perheeseen. Uraatin tubulaarinen reabsorptio tapahtuu orgaanisen anionikuljettajan (uraattianioninvaihtajan) avulla, joka tunnistetaan nimellä URAT1 (jota koodaa SLC22A12-geeni). Tätä kuljettajaa esiintyy vain ihmisillä. Lukuisat tutkimukset, mukaan lukien tutkimukset, joissa on otettu huomioon familiaalinen hyporurikemia, osoittavat mutaation URAT1-kuljettajaa koodaavassa SLC22A12-geenissä. Havaittiin, että näillä potilailla probenesidillä ja pyridiiniamidilla (tuberkuloosilääke, jolla on antiurikosuurinen vaikutus) ei ole käytännössä mitään vaikutusta virtsahapon erittymiseen.

URAT1:n lisäksi on olemassa muita transporttereita: URATv1, SLC5A8:n koodaama natriumriippuvainen vastatransporteri, OAT-perheen orgaanisten anionien transporterit (OAT1 ja OAT3, OAT2 ja OAT4), ABCG2 (uraattitransporteri keräysputkissa), SLC2A3 (proksimaalisten tubulusten natrium/fosfaattivastatransporteri). OAT2 ja OAT4 sijaitsevat proksimaalisten tubulusten OAT1:n ja OAT3:n apikaalisella kalvolla sen basolateraalisella osalla, ja niiden päätehtävänä on orgaanisten anionien ja bikarboksylaatin vaihto, mutta samalla on tietoa niiden vaikutuksesta uraattien kuljetukseen.

SLC2A9-geenin koodaama URATv1 (OATv1), joka myöhemmin nimettiin GLUT9:ksi, on jänniteriippuvainen orgaanisten ionien, pääasiassa glukoosin ja fruktoosin, kuljettaja sekä uraattikuljettaja. Tämän geenin polymorfismi liittyy hyporikemiaan, mikä on vahvistettu geneettisissä tutkimuksissa.

Vähemmän tutkittuja ovat virtsahapon eritykseen vaikuttavat mekanismit. Erityksen heikkeneminen liittyy ATP-riippuvaisen pumpun muutoksiin, uromoduliinin muodostumista koodaavan MRP4-geenin (Tamm-Horsfall-proteiini, ABSG2-geeni) mutaatioihin. Tarkkaa mekanismia, jolla uromoduliini vaikuttaa uraattien eritykseen, ei vielä tunneta, mahdollisesti se liittyy natriumin takaisinimeytymisen lisääntymiseen proksimaalisissa tubuluksissa ja samanaikaisesti virtsahapon lisääntymiseen.

Munuaisten kuljettajaproteiinien heikentynyt toiminta ja lisääntynyt virtsahapon takaisinimeytyminen voivat johtaa hyperurikemiaan ja lopulta kihtiin. Useissa uraattikuljettajien toimintahäiriöitä koskevissa tutkimuksissa on tunnistettu geneettisiä mutaatioita, kun taas useimmat näistä tutkimuksista ovat keskittyneet geneettisten mutaatioiden esiintymiseen uraattikuljettajissa hypourikemiapotilailla, kun taas mutaatioiden esiintymistä hyperurikemiapotilailla on tutkittu vähemmän. Huomionarvoisia ovat tiedot URAT1- ja GLUT9-kuljettajaproteiinien aktivoitumisesta puriinipitoisen ruokavalion, valtimoverenpainetaudin ja paikallisen iskemian yhteydessä, mikä puolestaan aiheuttaa virtsahapon takaisinimeytymisen lisääntymistä. On näyttöä siitä, että uraattien ja natriumin apikaalisella tubulaarisella takaisinimeytymisellä URAT1:n kautta on heikentynyt, minkä seurauksena hyperurikemia kehittyy diabeettisen ketoasidoosin, etanolamiinimyrkytyksen, pyratsinamidihoidon, hyperinsulinemian ja metabolisen oireyhtymän vaikutuksesta. Täten heikentynyt virtsahapon erittyminen munuaisten kautta voi olla toissijainen prosessi, joka johtuu munuaistiehyiden vaurioista.

Kihtipotilailla putkimaisen laitteen toimintaa voidaan arvioida päivittäisen erityksen, puhdistuman, erittymisfraktion (EF), virtsahapon, kalsiumin (Ca), fosforin (P) ja ammoniakin erittymisen perusteella. Lisäksi potilaan "standardi" tutkimus ei mahdollista munuaisten toimintahäiriön merkkien tunnistamista. Yksinkertaisin ja helpoin menetelmä on arvioida virtsahapon puhdistuma ja laskea se myöhemmin uudelleen kehon pinta-alaan. Kihtipotilailla tekemämme tutkimukset osoittivat, että tämä testi sisälsi melko paljon tietoa uraattinefropatian merkkien tunnistamisessa, joten alle 7 ml/min/1,73 m2:n virtsahapon puhdistuman herkkyys on 90 % ja spesifisyys 66 %.

Sairaalahoidon laitoksen jatko-opiskelija Khalfina Tamila Nilovna. Nykyaikainen näkemys hyperurikemian patogeneettisistä mekanismeista // Käytännön lääketiede. 8 (64) Joulukuu 2012 / Nide 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]