Nivelrikon patogeneesin genetiikka ja aineenvaihdunta

Rooli mekaaniset syyt synnyssä nivelrikko on kiistaton, mutta on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että eräät muodot nivelrikko periytyvät Mendelin lakien mukaisesti. Perinnölliset osteoartropatiat voidaan jakaa:

• ensisijainen yleistynyt nivelrikko (PGOA),
• kristalliin liittyvien niveltulehdusten,
• ennenaikainen osteoartriitti, joka johtuu perinnöllisestä osteochondrodysplasiasta.

Vuonna 1803 W. Heberden kuvaili harjojen distaalisten interphaangeaalisten nivelten takapinnalla "pienen herneen koon pieniä tiheitä solmua". Tämä ominaisuus, tekijän mukaan, erottaa nivelrikko muista nivelsairauksista, mukaan lukien kihti. J. Hayagarth (1805) laajensi Geberdenin solmujen kliinistä kuvausta ja huomasi, että he ovat usein yhteydessä muiden paikallistumien nivelten. Bouchard kuvasi myös samankaltaisia solmuja käsien proksimaalisten interfaangeaalisten nivelten selän pinnalla. Käyttämällä termiä "Heberdenin ja Bushardin solmut" W. Osier jakoi "hypertrofisen niveltulehduksen" ja "muodonmuutoksen niveltulehduksen" (1909). Vuonna 1953 RM Stecher ja H. Hersh löysivät Heberdenin solmujen jakautumisen perheenjäsenten kesken ja päättivät, että heidät periytyvät autosomaalisella tavalla. RM Stecherin ja H. Hershin löytämisen jälkeen tutkimukset paljastivat Geberdenin ja Bushardin solmujen yhdistymisen muiden nivelten degeneratiivisten leesioiden kanssa. Yhteensä Nada kliininen tutkimus ja HLA-tyypitys, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et ai (1983) ehdottivat, että läsnä polygeenisen perintö, pikemminkin kuin yhden geenin vika.

Fenotyyppinen spektri perinnöllinen nivelrikko vaihtelee suuresti lieviä muotoja, jotka ilmenevät kliinisesti vasta päästyään myöhään aikuisiässä, hyvin vaikea, ilmentää lapsuudessa. Perinteisesti kaikki nämä muodot on luokiteltu toissijaiseksi nivelrutiiniksi. Nyt tiedetään, että jotkut näistä fenotyyppien on mutaatio geeneissä, jotka koodaavat nivelruston ECM makromolekyylit, joka häiritsee eheyden ruston matriisin ja kondrosyyttien proliferaatiota ja geenin ilmentymisen säätelyyn. Nämä perinnölliset taudit edustavat tiettyä nivelrikon alaryhmää, joka poikkeaa toissijaisesta nivelrikon muodostumisesta.

Erokset perinnöllisen ja toissijaisen nivelrikon välillä (Williams CJ ja Jimenez SA, 1999)

	Perinnöllinen nivelrikko	Toissijainen nivelrikko
Syyoppi	Nivelrustossa ilmaistujen geenien mutaatio	Erilaiset perinnölliset ja hankitut taudit
Synnyssä	Rintakudoksen rakenteellisten tai toiminnallisten komponenttien vaurioituminen	Taudin toissijaiset ilmenemismuodot, jotka eivät aina vaikuta vain nivelrustoon
Hoito	Mahdollinen geeniterapia geenivirheen korjaamiseksi	Taustalla olevan sairauden hoito

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - ryhmä kliinisesti heterogeenisia sairauksia, joille on ominaista nivelruston kasvu- ja kehityshäiriöt. Jotkut HD / OXD johtavat niveltulehduksen varhaiseen kehittymiseen, mikä on kliinisesti luonteenomaista vaikeaa kurssia. Niistä erotetaan seuraavat sairaudet:

• spondyloepiphysial dysplasia (SED),
• oireyhtymä Stickler,
• Knysna dysplasia
• epifyysiset dysplasiat (MED),
• metafyysinen chondrodysplasia (MHD),
• jotkut oto-spondylo-metaepiphysial dysplasias (OSMED).

Perinnöllinen dysplasia, jolle on tyypillistä osteoartriitin varhainen puhkeaminen (Williams CJ ja Jimenez SA, 1999)

Tauti	Paikka	Perintötyyppi	Mutatoitu geeni	Mutaatiotyyppi
Varhainen OA, jossa on myöhäinen SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	FROM	COL 2 A,	Substituointi, lisäys, deleetio
Sticklerin oireyhtymä (STL1)	12q13.1-q13.2	FROM	COL2A1	Korin vaihto, lisäys
Sticklerin oireyhtymä (STL2)	6r21.3	FROM	COLA	Insertion, Deletion
Sticklerin oireyhtymä	1r21	FROM	COLA	Vaihda pohja
Wagnerin oireyhtymä	12q13.1-q13.2	FROM	COUA,	Vaihda pohja
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Vaihda pohja
Marshallin oireyhtymä	1r21	FROM	COLA	Lisätä
Dysplasia Ripuli	12q13.1-q13.2	FROM	COLA	Insertion, Deletion
M3fl (EDM1)	19r13.1	FROM	COMP	Vaihda pohja
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	FROM	COLA	Lisätä
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	FROM	COLA	Substituointi emästä, deleetio
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	FROM	PTHR,	Vaihda pohja

* Sulkeissa ovat lokuksen symbolit; AD - autosomaalinen määräävä tekijä; AR on autosomaalinen resessiivinen.

Spondyloepiphysial dysplasia

Spondiloepifizialnye dysplasia (DMS) ovat heterogeeninen ryhmä sairauksia, joissa autosomaalinen dominantti perintönä tunnusomaista epänormaali kehitys luusto ja raskas muutokset epifyysit pitkien luiden, aiheuttaa usein lyhytkasvuisuus. Usein SED: n kliinisesti vaikea edetä, johon liittyy lyhentäminen kehosta ja pienemmät raajat.

SED: n muotojen, jotka ilmenevät myöhemmässä iässä, fenotyyppiä on usein vähän muutettu eikä se voi esiintyä kliinisesti ennen murrosikäistä, kun vaikea nivelrikko kehittyy. Lannerangan muodonmuutos voi ilmetä selkäydinpiirien, platipondyylin ja merkityksettömän kyphoscoliosin kaventumisen myötä. Myös epifyysien epämuodostumat ääreisliitoksissa ja niiden alkuvaiheessa degeneratiiviset muutokset. Kaikkein vakio piirre ääreisliitokset on litistyminen nivelpintojen nilkan ja polven nivelet sekä litistyminen nivelnastojenvälisen uran reisiluun. Usein on reisiluun pään ja kaulan epämuodostumia, jolloin lonkkanivelen nivelrikko kehittyy, mikä ilmenee nuoresta.

Johtuu siitä, että kollageenin tyyppi II - pääkomponentti ECM hyaliiniruston on ehdotettu, että syy EDS on koodaava geeni COL1A,. Ensimmäinen kuvaus geneettinen yhteys fenotyypin varhaisen nivelrikko liittyy myöhään manifestit SED ja prokollageenin tyypin II geeniä COL ₂ A koskee vuosien 1989 ja 1990 raportoitiin ensimmäisen mutaation COL ₂ A, sukulaisten aikaisin nivelrikko liittyy myöhään manifesteja SED , koski Arg519> Cys-emäksen korvaamista. Tähän mennessä on tunnistettu neljä perhettä, joilla on samanlaiset mutaatiot. Jäsenten muiden perheiden varhaisen OA ja helposti virtaava EDS havaitaan emäksen substituution Arg75> Cys, vaikka SED-fenotyyppiä tämän perheen jäseniä ei ole samanlainen kuin fenotyyppi perheen korvaamalla arginiinia kysteiini asemassa 519. Edustajat perheiden EDS myös havaittu muita mutaatioita COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et ai (1994), jota käytetään termiä "tyyppi 11 kollagenopatii" kuvaamaan perinnöllisten sairauksien ruston ensisijainen mutaatio tyypin II prokollageenin geenin COL1A.

Sticklerin oireyhtymän klassinen muoto

GB Stickler ja sen kirjoittajat kuvasivat sen ensimmäisen kerran vuonna 1965, ja he kutsuivat sitä perinnölliseksi arthro-oftalmopatiaksi. On kuvattu GB Stickler oireyhtymä, jolle vaurioiden elimen vision ja vakavan nivelrikon, joka esiintyy yleensä kolmannen tai neljännen vuosikymmenen elämän. Tämä on autosomaalinen hallitseva tauti, jonka esiintyvyys on noin 1 kymmenestä tuhannesta vastasyntyneestä. Psittakoosin sairauden liittyy likinäköisyys, progressiivinen kuurous, suulakihalkio, leuanalussylkirauhasen hypoplasiaan (Pierre-Robinin anomalia) ja hypoplasia kasvulevyjen. Uudistuvaan aikaan Sticklerin oireyhtymän potilaiden röntgenkuvissa on laajentuneita epifyysia, lähinnä proksimaalista reisiluun ja distaalisen sääriluun. Prosessissa kasvua kehittää dysplasian epiphysis, joka ilmenee epäsäännölliset epifyysilevyjen luutumista ja myöhemmin degeneratiivisia muutoksia.

Koska COL ₂ A on ilmaistu silmämunan nivelrustossa ja lasimaisessa rungossa, Sticklerin oireyhtymän ulkonäkö liittyi tämän geenin patologiaan. Kuitenkin, tutkimus useista perheistä, joissa Stickler oireyhtymä on osoittanut, että kaikki perheiden tautiin liittyy COL ₂ A. Tämä muodossa tauti kutsutaan tyypin I Stickler oireyhtymä (symboli STL1 lokus).

Sticklerin oireyhtymän kliinisten ilmentymien spektri vaihtelee suuresti, tällä hetkellä on tunnistettu useita fenotyyppejä. Heistä - Wagnerin oireyhtymää, jolle on tunnusomaista silmämunan tappion yleisyys; OA: ta Wagnerin oireyhtymässä ei itse asiassa kehity, vaikka COL ₂ A -geenin mutaatio (Gly67> Asp-emäksen korvaaminen) paljastuu potilaille . Ei ole selvää, miksi tällainen mutaatio COL kompromissii ainoastaan lasimaisen ruumiin tehtävän eikä vaikuta hyaliiniruhoon.

Toinen Stickler-oireyhtymän muoto on niin kutsuttu hollantilainen variantti; sille on tunnusomaista kaikki oireyhtymän klassiset ilmentymät paitsi visioelimen vahingoittuminen. HG Brunner et ai (1994) osoittivat, että Hollanti Stickler oireyhtymä liittyvän fenotyypin mutaatio COL-geenin A ₂ : hallitseva mutaatio on 54 emäsparia, jota seuraa deleetio eksonista M.Sirko-Osadsa et ai (1998) on raportoitu toisen perheen kuvattu liity aikaisempien tekijöille, joilla on samanlaiset fenotyypin ja geenin mutaatio COL, ja ₂ (poistetaan 27 emäsparia), joka tukee datan HG Brunner et ai (1994). Tätä varianttia kutsutaan Sticklerin II-tyyppiseksi oireyhtymaksi (lokuksen STL1 symboli).

Äskettäin Sticklerin oireyhtymän kolmas kohta löydettiin perheenjäsenistä, joilla on vitreoosi- ja verkkokalvon patologiat, jotka fenotyyppisesti eroavat merkittävästi muutoksista, joita havaittiin oireyhtymän "klassisessa" versiossa. Tämän perheen edustajat löysivät geenin mutaation COL2A | (korvaaminen basteilla Gly97> Val). Tietysti AJ Richardsin ja muiden kirjoittajien havaintojen vahvistamiseksi tarvitaan uusia kuvauksia tällaisen fenotyypin tapauksista ja Sticklerin oireyhtymän genotyypistä.

Jo pitkään keskusteltiin Marshallin oireyhtymän nosologisesta yhteydestä ja Sticklerin oireyhtymän klassisesta versiosta. Nyt Marshallin oireyhtymä luokitellaan erilliseksi fenotyypiksi pääasiassa kasvojen luuston voimakkaamman muodonmuutoksen vuoksi, vaikka perifeerinen nivelvaurio on samanlainen kuin tyypin I oireyhtymä. Marshallin oireyhtymässä polvinivelien ja lumbosakraalisen selkärangan nivelkipu alkaa 30 vuoden kuluttua. Syndrooman syy on COL _n A1: _n kollageeni IX -geenin mutaatio .

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Tämä fenotyyppi on kuvattu Alankomaiden perhe, jonka jäsenet degeneratiiviset muutokset nivelissä, jotka muistuttavat nivelrikko näkyy nuoruusiässä ja vaikuttaa pääasiassa, lonkka-, polvi-, kyynärpää- ja olkanivelen; havaitsi myös, erottuva kasvonpiirteet, lisääntynyt lannenotko, lisääntynyt interphalangeal nivelet, kuulon menetys, kuitenkaan, ei havaittu poikkeavuuksia elin näön (Vikkulalle M. Et ai., 1995). Tutkijat löysivät mutaation geenistä, joka koodaa _2- kollageenin II tyypin COL, A _2- ketjua .

Dysplasia Ripuli

Sille on tunnusomaista rungon ja ääripäiden lyhentäminen, nenä-, nenä- ja kasvojen taittuminen, eksophthalmot ja nivelten vakava poikkeavuus. Kninin oireyhtymässä potilaat, jotka yleensä ovat suuria syntymästä, lisääntyvät edelleen lapsuudessa ja varhaisessa murrosvaiheessa. Ne myös usein havaitsevat myopian, kuulon heikkenemisen, rystysuihkun, jalkapohjan; suurin osa potilaista kehittää varhaisia vaikeita rappeuttavia muutoksia, erityisesti ilmaantuneina polven ja lonkan nivelissä. Selkärangan roentgenogrammissa havaitaan selkärangan, platipondyylin litistyminen ja huomattava venymä. Pitkät putkimaiset luut muotoillaan käsipainona, epifyysien luhistuminen hidastuu. Käsien nivelten epiphysit ovat litistyneet ja nivelliitokset kaventuvat. Nivelrusto on pehmeää, sen kimmoisuus vähenee; Histologisesti, suuret kystat ("Sveitsiläisen juuston" oire) löytyvät siitä. Knyst-oireyhtymän syy on COb2A1-tyypin prokollageeni II -geenin mutaatio.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Useita epiphysial dysplasias (MED)

Heterogeeninen ryhmä sairauksia, joille on tunnusomaista epänormaali kehitys kasvun pitkien luiden, sekä varhainen (manifestien lapsuudessa) vaikea nivelrikko, joka vaikuttaa sekä akselin ja ääreisliitokset (yleensä polvet, lonkat, olkapäät ja nivelet käsissä). Kliinisesti DER ilmenee kipua ja nivelten jäykkyys, muutos kävelyä. Potilaat, joilla on DER myös osoittavat minimaalisia muutoksia selkärangan (eriasteisesti litistyminen nikamarunkojen), joskus selkäranka ehjä. Myös potilaiden vähäinen kasvu on tyypillistä, vaikkakin kääpiö kehittyy harvoin. Näön ei ole vaikuttanut näköyhteisöön. DER: iin sisältyy useita variantteja, esimerkiksi Ferbanksin ja Ribbingin fenotyyppi.

MED: t periytyvät autosomaaliseen dominanttiseen tyyppiin, jossa on vaihtelevia läpäisyasteita. Koska tunnusmerkki DER epäkohta pään kasvu-, on ehdotettu, että syy näiden geenien on viallinen dysplasia koodaus makromolekyylien ruston kasvua levy. Osoitettiin, että DER-fenotyypillä on vähintään kolme lokia. Tutkimus E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht ja työtoverit (1992) ulkopuolelle "syyllisiä" DER geenit kollageenityyppeihin II ja VI, ydinproteiinin proteoglykaanien ja ruston proteiinin kytkeytymistä. JT Hecht ja työtoverit (1993), R. Oehelmann et ai (1994) havaittiin assosiaatio DER ja kliinisesti lähellä siihen oireyhtymä psevdoahondroplazii ja pericentromeric kromosomin alueen 19. Myöhemmät tutkimukset ovat tunnistaneet mutaatio geenissä, joka koodaa proteiinia ruston oligomeerinen matriisin (ompH) kolmella potilaalla EDR (symboli EDM1 lokus). Koska kaikki kolme mutaatiota on tapahtunut alueella koodaavan geenin kalsiumia sitova domeeni ompH todennäköisesti on kalsiumia sitova tehtävä tämä proteiini on välttämätön normaalin kehityksen ruston kasvu levy.

MD Briggs et ai (1994) raportoivat perheen Holland, DER-fenotyyppi, joka liittyy osan kromosomista 1, joka käsittää yhden geeneistä tyypin IX kollageenin COL1A1 (EDM-lokus symboli ₂ ). On huomionarvoista, että havaittu mutaatio oli ensimmäinen todiste roolista tyypin kollageenia IX lokalisoitu pinnalle kollageenisäikeiden II, huolehtimaan siitä hyaliiniruston. Deere M. Et ai (1995) osoittivat, että fenotyypin Fairbanks geneettisesti ei liittynyt mitään lokuksen EDM ,, ei lokuksen EDM ₂, joka vahvisti heterogeenisyyttä DER.

Metafyysinen chondrodysplasia (MHD)

Heterogeeninen (kuvattu enemmän kuin 150 tyypit) ovat joukko perinnöllisiä sairauksia hyaliiniruston, joka on kliinisesti ilmenee varhain nivelrikko. MCH: lle on ominaista metafysoalisten luiden muutokset. Kliinisesti ne ilmentävät lyhytkasvuisuus, lyhyet jalat, kaarevuus säären, "ankka" kävelyä. Lisäksi potilailla, joilla MHD merkkejä osallistumisen muihin järjestelmiin (esim immuuni ja ruoansulatus). Havaittu epäjärjestyneisyyttä ruston kasvun levy, joka histologisesti ilmeistä klustereita lisääntynyt ja hypertrofinen kondrosyyttien, jota ympäröi paksunnettu septumeilla ja sekavaa matriisi, ja levinneisyys nekaltsifitsirovannogo ruston rustonalaiseen luuhun.

Jansenin, Schmidin ja McCusickin oireyhtymät ovat kaikkein hyvin tutkittu MHD. Ne ovat samanlaisia ominaisuuksia luuston poikkeavuuksia, mutta eroavat vaikeusaste (Jansen oireyhtymä McKusick oireyhtymä Schmid oireyhtymä). Yleisin on Schmid-oireyhtymä (MCDS-lokuksen symboli), jonka perimän autosomaalinen määräävä tyyppi. Radiologisesti oireyhtymä, joka ilmenee Coxa vara, lyhentäminen ja kaarevuus putkimaisen luut, muodonmuutos kupin metafyysien (ilmaistuna enemmän proksimaalisesti kuin distaalisen reisiluun). Merkittävimmät muutokset havaitaan pitkien putkimaisten luiden kasvulevyissä.

Schmid-oireyhtymässä on kuvattu ainakin 17 erilaista X-tyypin kollageenigeenin mutaatiota. Kollageeni X-tyyppi ekspressoituu kasvulevyjen hypertrofoituneissa kondrosyytteissä ja mahdollisesti osallistuu luusyöprosesseihin. Siten COb2A1-geenin kollageenin koodaavan X-tyypin mutaatio on Schmidin oireyhtymän todennäköisin syy.

Lapsilla oireyhtymä osoittavat Jansen hyperkalsemia ja kohonneet fosfaatin virtsassa, vähentynyt lisäkilpirauhashormonin (PG) ja PG-sidotun peptidin. Jälkimmäisen poikkeavuuden vuoksi luultavasti Jansenin oireyhtymän ilmaantuminen. Vuonna 1994 AS Karaplis ja yhteistyökirjat julkaisivat alkuperäisen tutkimuksen tulokset. Sen jälkeen, kun hiiren alkioiden kantasoluihin PG-sitoutuneen peptidin koodaava geeni tuhoutuu, hiiret, jotka ovat puutteellisia tälle allelille, kuolevat välittömästi synnytyksen jälkeen. Heillä oli epäsäännöllisyys subkondraalisen luun kehittymisessä, ruston kasvun rikkoutumisena ja kondrosyyttien lisääntymisen vähenemisenä. Vuonna 1995 E. Schipani ja kirjoittajat ilmoittivat PG-linkittämän peptidireseptorigeenin heterotsygoottisen mutaation Jansenin oireyhtymän potilailla. Mutaatio koostui Gys223> Arg: n emäksen korvaamisesta , joka johti cAMP: n kerääntymiseen; tämä tarkoittaa, että aminohapon histidiini asemassa 223 on ratkaiseva rooli signaalinsiirrossa. Myöhemmin Schipani E. Et ai (1996) raportoitiin kolmessa muiden potilaiden oireyhtymä Jansen, joista kaksi sai samanlainen mutaatio, ja kolmas - korvaaminen TruA10> Pro .

Ensisijainen yleistynyt nivelrikko 

Yleisin muoto perinnöllinen ensisijainen yleisen nivelrikko on nivelrikko (Afrikka kaivoskumppanuuden), joka kuvattiin ensimmäisen kerran erillisenä Nosologia JH Kellgren R. Moore ja 1952 kliinistä ensisijainen yleinen nivelrikko tyypillisen ulkonäön Bouchard solmuja ja Heberden, polyartikulaarinen vaurio. Ensisijainen yleistynyt nivelrikko on ominaista iällä nivelrikko ja nopea osoitus hänen etenemisen. Röntgenkuvin ensisijainen yleistynyt nivelrikko ei eroa ei-perinnöllinen nivelrikko. Huolimatta siitä, että kysymys etiopatologioissa primaarisesti yleistyvien nivelrikko keskustellaan edelleen, tutkimukset ovat osoittaneet tärkeän roolin geneettinen taipumus esiintymisessä ja etenemistä ensisijaisen yleistynyt nivelrikko.

Niin, JH Kellgren et ai (1963) havaitsivat, Busharai Heberden solmuja 36% miehistä sukulaisia, ja 49% naisista sukulaisia, kun taas vastaavat luvut olivat vastaavasti 17 ja 26%: iin väestöstä. Potilailla, joilla on primaarinen yleistynyt nivelrikko yhä useammin HLA-haplotyyppi A1V8 ja MZ-isoformi a1-antitrypsiini. Klassinen tutkimus kaksoset TD Spector ja kollegat (1996) suorittaa X-ray polven ja nivelet kädet 130 yhden ja 120 dizygotic erillistä naisilla läsnäolon muutosten ominaisuus nivelrikko. Todettiin, viskositeettiluku kuvantamisella todettu nivelrikko kaikkien sivustojen oli 2-kertainen monozygotic kaksoset verrattuna dizygotic ja geneettiset tekijät vaihteli 40-70%. Tutkimus nodulaarinen nivelrikko toteutettiin GD Wright et al (1997) osoitti iällä taudin vakavuudesta ja suuri negatiivinen korrelaatio iän sairauden puhkeamista iässä potilaiden ja heidän vanhempiensa hedelmöittymisen.

Kiteisiin liittyvien niveltulehdusten joukossa virtsahapon kiteiden ja kalsiumia sisältävien kiteiden kerääntyminen niveltelossa on perheen alttius.

Perinnöllinen kristalliin liittyvä niveltulehdus (Williams, C. J. Ja Jimenez SA, 1999)

Tauti	Paikka	Perintötyyppi	Mutatoitu geeni	Mutaatiotyyppi
Kihti (HPRT) *	Xq27	Liittyi X-kromosomiin	HPRT1	Substituointi emästä, deleetio
Kihti (PRPS)	Xq22-Q24	Liittyi X-kromosomiin	PRPS1	Vaihda pohja
Ensisijainen pyrofosfaattinen nivelreuma (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FROM	?	?
Pyrofosfaattinen niveltulehdus, joka liittyy 0A: n varhaiseen puhkeamiseen (CCAL2)	8q	FROM	?	?

* Sulkeissa ovat lokuksen symbolit; AD on autosomaalinen määräävä tekijä.

Vuonna 1958 D. Zintann S. Sitaj esitteli patologian kliinisiä kuvauksia, joita he kutsuivat "chondrocalcinosiksi" 27 potilaalle. Useimmat potilaista kuului viidestä perheestä, jotka osoittivat perinnöllisen osan taudin etiopatogeneesistä. Myöhemmin D. McCarty ja JL Hollander (1961) ilmoittivat kaksi potilasta, jotka epäilivät kihtiä, kun ei-pysyvien kiteiden kerääntyminen niveltelossa. Röntgentutkimus paljasti useiden nivelten hyaliinirypsin epänormaalin kalkkeutumisen.

Radiologisesti tauti pyrofosfaatti dihydraattikidemuodolle kerrostuminen kalsiumpyrofosfaatti artropatian tai muistuttaa satunnaista OA, kuitenkin, se usein vaikuttaa nivelten, ei ole tyypillinen tavanomaisissa muodoissa osteoartrozaa (esim., Metacarpophalangeal, veneluun palkki, polvilumpio-reisiluun polvi Division). Kun pyrofosfaatti nivelsairaus usein muodostettu rustonalaiseen luuhun kystat. Vaikka useimmissa tapauksissa chondrocalcinosis tapahtua ennen ilmentymä toissijaisen Nivelrikon, sairaus, joillakin henkilöillä voi alkaa, idiopaattinen nivelrikko, johon liittyy häiriöitä aineenvaihdunnan (hemokromatoosi, hyperparatyreoosi, gipomagnezemiya et ai.).

Todennäköisesti, rakenteelliset muutokset nivelruston ECM aiheuttaa laskeuman kiteiden kalsiumpyrofosfaattidihydraatti. AO Bjelle (1972, 1981) havaitsi, että keskialueelle nivelruston matriisin perheen Ruotsista pyrofosfaatin kanssa nivelsairaus lasku kollageenin pitoisuus ja pirstoutumista kollageenisäikeiden. Koska nämä alueet eivät sisältäneet kiteitä, kirjoittajat ehdottivat, että kuvattu matriisi poikkeavuus voi altistaa kehittämiseen niiden kertymistä ja degeneratiiviset muutokset nivelissä. Joka perustuu tutkimukseen satunnaisia tapauksia pyrofosfaatin artropatian K. Ishikawa et ai (1989), I. Masuda et ai (1991), pääteltiin, että syy chondrocalcinosis on mutaatio geeneissä, jotka koodaavat proteiineja ECM. CJWilliams ym (1993), AJ Reginato ym (1994) löysi heterotsygoottinen mutaatio COL ₂ A (korvaa emäkset Argl5> Kys) jäseniä suuren perheen kanssa kliinisen fenotyypin vakavia aikaisin nivelrikko kanssa ankilozirovaniya, myöhään alkava spondiloepifizialnoy dysplasia ja chondrocalcinosis hyaline ja kuituinen rustoa. Kuitenkin osoittautui, että tämän perheen jäsenillä oli toissijainen kondrokalsinoosi suhteessa OA: han.

Ehdotettiin myös, että ECM: n epäorgaaniset komponentit edistävät kiteiden muodostumista. Esimerkiksi, chondrocalcinosis gipomagnezemiya aiheuttaa kehitystä inhiboimalla pyrofosfataasin, mikä puolestaan vähentää kiteet liukenivat. Pyrofosfaattihäiriötautia sairastavilla potilailla synovial nesteessä havaittiin epäorgaanisten fosfaattien lisääntynyt pitoisuus. Tämä ja muut havainnot antoivat mahdollisuuden viitata siihen, että pyrofosfaattiveden nivelreuman hoidossa pirofosfaattien aineenvaihdunnassa esiintyy paikallisia häiriöitä. Kuvattu entsyymi nukleosiditrifosfaatin-pirofosfogidrolaza, jotka voivat osallistua pyrofosfaatin muodostumisen kiteitä vyöhykkeellä niiden talletukset videonauhurin. Satunnaisissa tapauksissa, pyrofosfaatti nivelsairaus havaittu pitoisuus on kohonnut entsyymin, mutta familiaalinen sairauden muotoja tällaisten poikkeavuus ei havaittu (Ryan LM et al., 1986). Kuitenkin, kun niitä viljellään fibroblasteissa ja lymfoblasteissa potilailla, joilla on familiaalinen pyrofosfaatin nivelsairaus havaittu kohonneita epäorgaanista fosfaattia, joka tukee myös oletusta rooli paikallisen aineenvaihdunnan häiriöiden pyrofosfaatit patogeneesissä sairauden.

Viime vuosina on yritetty määrittää geenit, "syyllinen" aiheuttamisessa familiaalinen tapauksissa pyrophosphate nivelsairaus. Niin, analyysi geneettisen materiaalin saatu jäsenten suuren perheen pyrofosfaatin kanssa nivelsairaus (Maine, USA), jossa chondrocalcinosis kehitetty toissijainen vaikea nopeasti etenevä nivelrikko nedisplasticheskomu, sulje pois yhteydessä tautilokuksen COL ₂. Kuitenkin tämän tutkimuksen tekijät Yhdistyksen välillä tutkittu fenotyyppi pyrofosfaatti nivelsairaus ja lokuksen, joka sijaitsee pitkän käsivarren kromosomin 8 (lokus symboli SSAL). AG Hughes et ai (1995) havaittiin välisen assosiaation fenotyypin ensisijaisen chondrocalcinosis perheen Britanniassa ja lokuksen CCAL1 ,, joka on paikallistettu lyhyen varren kromosomin 5 alueella 5r15. Jätetty CJ Williams et ai (1996), CCAL1 lokukseen perheenjäsenten Argentiina pyrofosfaatin kanssa nivelsairaus useita paikallistettu proksimaalisesti kuin edellisessä tapauksessa - in 5r15.1 alueella. Ranskalaisista perheenjäsenistä löytyi samanlainen genotyyppi.

Siten kuvatut tiedot osoittavat, että familiaalinen muoto pyrofosfaatin artropatian edustaa kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen mutaation aiheuttaman sairauden voidaan käyttää vähintään kolmea eri geenejä.