Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Lambert-Eatonin myasteniselle oireyhtymälle on ominaista lihasheikkous ja väsymys rasituksessa, jotka ovat voimakkaimpia proksimaalisissa alaraajoissa ja vartalossa ja joihin joskus liittyy lihaskipua. Yläraajojen ja silmän ulkopuolisten lihasten vaurioituminen on Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä harvinaisempaa kuin myasthenia graviksessa.

Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavilla potilailla voi olla erityisiä vaikeuksia nousta istuma- tai makuuasennosta. Lyhytaikainen, maksimaalinen tahdonalainen lihasjännitys parantaa kuitenkin tilapäisesti lihasten toimintaa. Vaikka hengityslihasten vaikea heikkous on harvinaista Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä, tämän komplikaation, joka on joskus oireyhtymän pääasiallinen ilmenemismuoto, tunnistaminen voi olla hengenpelastavaa. Useimmille Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastaville potilaille kehittyy autonomisen hermoston toimintahäiriö, joka ilmenee vähentyneenä syljenerityksenä, hikoiluna, pupillien valoreaktioiden menetyksenä, ortostaattisena hypotensiona ja impotenssina. Useimmilla potilailla syvät jännerefleksit heikkenevät tai puuttuvat kokonaan, mutta ne voivat palata normaaliksi lyhyen maksimaalisen lihasjännityksen jälkeen, kun refleksi herää jänteeseen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mikä aiheuttaa Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän?

Lambert-Eatonin myasteninen oireyhtymä esiintyy useammin miehillä kuin naisilla. Noin kahdella kolmasosalla potilaista, erityisesti yli 40-vuotiailla miehillä, Lambert-Eatonin myasteninen oireyhtymä ilmenee pahanlaatuisen kasvaimen taustalla. Noin 80 prosentilla heistä todetaan pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka oireet voivat olla ilmeisiä Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän diagnosointihetkellä, mutta joskus ne tulevat havaittaviksi vasta useiden vuosien kuluttua. Harvemmin Lambert-Eatonin myasteninen oireyhtymä esiintyy ilman yhteyttä pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän patogeneesi

Kokeelliset tiedot osoittavat, että Lambert-Eatonin myasteenisessa oireyhtymässä hermo-lihasvälittymisen häiriintyminen ja lihasheikkous liittyvät asetyylikoliinin vapautumisen vähenemiseen motoristen kuitujen päistä. Oletetaan, että patologisen prosessin laukaisevat autoimmuunimekanismit, ensisijaisesti vasta-aineet potentiaaliriippuvaisia kalsiumkanavia tai niihin liittyviä proteiineja vastaan, jotka muuttavat kalvon morfologiaa, kalsiumkanavien lukumäärää tai kalsiumvirtaa näiden kanavien läpi.

Immuunimekanismien rooli Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän patogeneesissä viittasi alun perin kliinisiin havaintoihin. Tähän viittasivat Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän ja autoimmuunisairauksien yleinen yhdistelmä (potilailla, joilla ei ole pahanlaatuisia kasvaimia) tai immuunimekanismien merkitys paraneoplastisten oireyhtymien patogeneesissä (potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia). Ensimmäinen suora näyttö immuunimekanismien merkityksestä saatiin siirtämällä Lambert-Eatonin myasteniselle oireyhtymälle ominainen fysiologinen puutos passiivisesti IgG:n avulla. Kun Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavalta potilaalta injektoitiin IgG:tä hiiriin, havaittiin asetyylikoliinin vapautumisen väheneminen hermopäätteistä, samalla tavalla kuin havaittiin Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavilla potilailla tehdyssä kylkiluuvälilihasbiopsiassa. Passiivisen siirron patofysiologinen vaikutus havaittiin myös, kun asetyylikoliinin vapautuminen indusoitiin sähköisellä stimulaatiolla ja kaliumin indusoimalla depolarisaatiolla. Koska postsynaptisia muutoksia ei havaittu, vaikutuksen katsottiin johtuvan presynaptisten motoristen päätteiden toiminnan häiriöstä.

LEMS:n passiivisen IgG:n siirron jälkeen solunulkoisen kalsiumpitoisuuden muutokset voivat lisätä asetyylikoliinin vapautumista motoristen hermosäikeiden päätteistä normaalitasolle. Tämä viittaa siihen, että IgG häiritsee kalsiumin virtausta tiettyjen jänniteherkkien kalsiumkanavien kautta presynaptisessa kalvossa. Koska nämä kanavat ovat osa aktiivisen vyöhykkeen hiukkasia, ei ole yllättävää, että pakkasmurtumaelektronimikroskopia paljastaa muutoksia aktiivisen vyöhykkeen hiukkasten morfologiassa LEMS-potilaiden ja passiivisesti IgG:tä siirrettyjen hiirten hermosäikeiden päätteissä. Tämä voi antaa näyttöä siitä, että jänniteherkät kalsiumkanavat ovat immuunihyökkäyksen kohteena LEMS:ssä. Lisätutkimukset ovat vahvistaneet, että LEMS IgG vähentää aktiivisen vyöhykkeen hiukkasten määrää antigeenimodulaation avulla. Lambert-Eatonin myasteeniseen oireyhtymään spesifinen IgG voi myös häiritä sympaattisen tai parasympaattisen hermovälittäjäaineiden vapautumista vaikuttamalla yhden tai useamman jänniteherkän kalsiumkanavan alatyypin toimintaan.

In vitro -kokeissa Lambert-Eatonin myasteniseen oireyhtymään spesifisten vasta-aineiden osoitettiin heikentävän kalsiumkanavien toimintaa pienisoluisissa keuhkosyöpäsoluissa, mikä vahvistaa yhteyden kalsiumkanavavasta-aineiden läsnäolon ja pienisoluisen keuhkosyövän aiheuttaman Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän välillä. Jännitteestä riippuvat kalsiumkanavat, jotka vaikuttavat asetyylikoliinin vapautumiseen nisäkkäiden presynaptisista päätteistä, ovat pääasiassa P- ja Q-tyyppiä. Vaikka Lambert-Eatonin myasteniseen oireyhtymään liittyvät IgG:t kykenevät reagoimaan erityyppisten kalsiumkanavien kanssa pienisoluisissa keuhkosyöpäsoluissa, kalsiumin vapautumisen heikentyminen presynaptisista motorisista päätteistä Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä selittyy todennäköisimmin niiden vuorovaikutuksella P-tyypin kanavien kanssa.

Käyttämällä immunosaostusmenetelmää ihmisen pikkuaivouutteella ja isotoopilla 1125 (omega-konotoksiini MVIIC) leimatulla P- ja Q-tyypin kanavien ligandilla, jänniteherkkien kalsiumkanavien vasta-aineita havaittiin 66:ssa 72 Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavien potilaiden seeruminäytteestä, kun taas N-tyypin kanavien vasta-aineita havaittiin vain 24:ssä 72 tapauksesta (33 %). Siten jänniteherkkien P- ja Q-tyypin kalsiumkanavien vasta-aineita havaitaan merkittävällä osalla Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavista potilaista, ja ne ilmeisesti välittävät hermo-lihasliitoksen häiriöitä. Leimattujen uutteiden avulla tehdyllä immunosaostuksella saatuja tuloksia voitaisiin kuitenkin tulkita myös siten, että Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän autoimmuunireaktion kohteena ovat tiukasti toisiinsa liittyvät proteiinit eivätkä itse kalsiumkanavat. Tämän oletuksen hylkäämiseksi olisi osoitettava vasta-aineiden kyky reagoida kalsiumkanavien spesifisten proteiinikomponenttien kanssa, mikä tehtiinkin. Vasta-aineita P- ja Q-tyypin kalsiumkanavien alfa2-alayksikön jommallekummalle tai molemmille synteettisille peptideille havaittiin 13:lla 30:stä Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavasta potilaasta. 30 seeruminäytteen tutkimuksessa 9 reagoi yhden epitoopin, 6 toisen ja 2 molempien epitooppien kanssa. Näin ollen on kertymässä näyttöä siitä, että jänniteherkät P- ja Q-tyypin kalsiumkanavat ovat immuunihyökkäyksen pääasiallinen kohde. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia LEMS:n patofysiologisiin muutoksiin liittyvien vasta-aineiden ja epitooppien tunnistamiseksi.

Kuten muissakin autoimmuunisairauksissa, Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä vasta-aineet voivat kohdistua useisiin proteiineihin. Näin ollen Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavilla potilailla on tunnistettu myös synaptotagmiinin vasta-aineita, joilla immunisointi voi indusoida Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän mallin rotilla. Synaptotagmiinin vasta-aineita on kuitenkin tunnistettu vain pienellä osalla Lambert-Eatonin myastenista oireyhtymää sairastavista potilaista. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, onko synaptotagmiinin vasta-aineilla mitään roolia Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän patogeneesissä ainakin tällä pienellä osalla potilaista vai onko kyseessä "antigeenien päällekkäisyyden" ilmentymä vasta-aineiden tuotannossa jänniteriippuvaisiin kalsiumkanaviin läheisesti liittyville proteiineille, joilla ei ole patogeneettistä merkitystä.

Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän oireet

Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän idiopaattinen variantti voi esiintyä missä iässä tahansa, useammin naisilla, ja se voi yhdistyä muihin autoimmuunisairauksiin, kuten kilpirauhasen sairauksiin, nuoruusiän diabetekseen ja myastheniaan. Lambert-Eatonin myasteninen oireyhtymä on yleensä helposti erotettavissa myastheniasta lihasheikkouden jakautumisen perusteella. Samaan aikaan Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän oireet voivat jäljitellä motorista polyneuropatiaa ja jopa motoneuronien sairautta. Lisätutkimusmenetelmiä tarvitaan usein diagnoosin vahvistamiseksi ja muiden neuromuskulaaristen sairauksien poissulkemiseksi.

Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän diagnoosi

EMG on erityisen hyödyllinen Lambert-Eatonin myasteenisen oireyhtymän diagnosoinnissa. Lyhytaikainen lihasvoiman lisääntyminen maksimaalisen kuormituksen jälkeen EMG:ssä vastaa M-vasteen lisääntymistä maksimaalisen tahdonalaisen ponnistelun aikana. M-vasteen amplitudi hermostimulaation aikana yksittäisillä supramaksimaalisilla ärsykkeillä on yleensä pienentynyt, mikä vastaa asetyylikoliinin vapautumisen vähenemistä, joka ei riitä tuottamaan aktiopotentiaaleja monissa neuromuskulaarisissa synapseissa. Maksimaalisen tahdonalaisen lihasjännityksen jälkeen M-vasteen amplitudi kuitenkin kasvaa 10–20 sekunnin ajan, mikä heijastaa asetyylikoliinin vapautumisen lisääntymistä. Yli 10 Hz:n taajuudella 5–10 sekunnin ajan tapahtuvalla stimulaatiolla M-vasteen amplitudi kasvaa tilapäisesti. 2–3 Hz:n taajuudella tapahtuva stimulaatio voi aiheuttaa amplitudin laskua, jolloin M-vasteen amplitudi pienenee, kun taas kuormituksen jälkeen tapahtuu palautumista ja M-vasteen amplitudi kasvaa 10–300 %. Neula-EMG tallentaa lyhytaikaisia motoristen yksiköiden potentiaaleja, joiden amplitudi on pieni, ja vaihtelevasti kohonneita polyfaasisia potentiaaleja. Yksittäisten kuitujen EMG:ssä keskimääräinen potentiaalien välinen aika voi pidentyä jopa kliinisesti ehjissä lihaksissa, mikä heijastaa heikentynyttä neuromuskulaarista signaalinsiirtoa. Maksimaalisen kuormituksen ja stimulaation jälkeiset EMG-muutokset auttavat erottamaan Lambert-Eatonin myasteenisen oireyhtymän motorisesta polyneuropatiasta, motoristen hermosolujen sairaudesta ja myastheniasta.

Lihasbiopsiatutkimus Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä on yleensä normaali, mutta epäspesifisiä muutoksia, kuten tyypin 2 lihassyiden surkastumista, havaitaan toisinaan. Vaikka saatavilla olevat tiedot viittaavat hermo-lihasvälityksen häiriöiden tärkeään rooliin, erityisesti presynaptisella tasolla, perinteinen elektronimikroskopia ei yleensä paljasta muutoksia. Vain edistynyt jäädytys-murtumaelektronimikroskopiatekniikka paljastaa spesifisiä muutoksia, mutta tätä tekniikkaa ei käytetä rutiininomaisesti kliinisissä laboratorioissa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän hoito

Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä, joka ilmenee pahanlaatuisen kasvaimen taustalla, hoidon tulisi ensisijaisesti kohdistua kasvaimen torjuntaan. Onnistunut kasvainhoito voi johtaa oireiden regressioon ja sydäninfarktiin. Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä, joka ei liity pahanlaatuisiin kasvaimiin, hoidon tulisi kohdistua immuuniprosesseihin ja kalsiumin saannin lisäämiseen. Jälkimmäinen voidaan saavuttaa estämällä kaliumin vapautumista solusta presynaptisen terminaalin tasolla. 3,4-diaminopyridiiniä voidaan käyttää tämän fysiologisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Tämän yhdisteen on osoitettu kykenevän vähentämään Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän motoristen ja vegetatiivisten ilmenemismuotojen vakavuutta. 3,4-diaminopyridiinin tehokas annos vaihtelee 15-45 mg/vrk. Lääkkeen ottaminen yli 60 mg/vrk annoksella liittyy epileptisten kohtausten kehittymisen riskiin. Pienempiä annoksia käytettäessä on mahdollista esiintyä sivuvaikutuksia, kuten parestesiaa, lisääntynyttä keuhkoputkien eritystä, ripulia ja sydämentykytys. Lääkettä ei tällä hetkellä käytetä laajalti kliinisessä käytännössä.

Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän oireiden lievitys voidaan saavuttaa myös guanidiinilla, mutta tämä lääke on erittäin myrkyllinen. Samalla on raportoitu, että pienten guanidiiniannosten (alle 1000 mg/vrk) ja pyridostigmiinin yhdistelmä on turvallinen ja voi tarjota pitkäaikaisen oireenmukaisen vaikutuksen Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä.

Pitkällä aikavälillä Lambert-Eatonin myastenisen oireyhtymän hoidon tulisi pyrkiä poistamaan kalsiumin pääsyn soluun rajoittumisen taustalla oleva syy, eli immuuniprosessit ja vasta-aineiden tuotanto presynaptisten päätteiden jänniteherkkiä kalsiumkanavia vastaan. Lambert-Eatonin myastenisessa oireyhtymässä kortikosteroidien, plasmafereesin ja laskimonsisäisen immunoglobuliinin on osoitettu olevan tehokkaita. Kokemus näistä aineista on kuitenkin rajallinen, eikä ole olemassa relevanttia tieteellistä tietoa, joka ohjaisi rationaalista hoitovalintaa tietylle potilaalle. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 8 viikon vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 9 potilaalla laskimonsisäinen immunoglobuliini (2 g/kg 2 päivän ajan) johti paranemiseen 2–4 viikon kuluessa, mutta 8 viikon loppuun mennessä terapeuttinen vaikutus hävisi vähitellen. Mielenkiintoista on, että lyhytaikainen paraneminen tapahtui samaan aikaan kun kalsiumkanavien vasta-aineiden titteri laski. Lasku havaittiin kuitenkin niin lyhyen ajan, että se johtui todennäköisesti kalsiumkanavavasta-aineiden suorasta tai epäsuorasta neutraloinnista immunoglobuliinin vaikutuksesta, mikä on saattanut olla kliinisen paranemisen syy. Idiotyyppisten vasta-aineiden viivästynyttä vaikutusta tai jotakin muuta mekanismia ei kuitenkaan voida sulkea pois. Eräässä raportissa kuukausittain laskimonsisäisesti annettu immunoglobuliini (2 g/kg viiden päivän ajan) johti pysyvään paranemiseen potilaalla, jolla oli Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä, joka kehittyi ilman ilmeistä onkologista prosessia. Kuten jo mainittiin, laskimonsisäisen immunoglobuliinin sivuvaikutukset ovat suhteellisen vähäiset. Immunoglobuliinin ja plasmafereesin käyttöä rajoittavat pääasiassa korkeat kustannukset ja vaikutuksen suhteellisen lyhyt kesto, mikä vaatii säännöllisiä toistuvia toimenpiteitä. On kuitenkin mahdollista, että suun kautta annettavien kortikosteroidien lisääminen laskimonsisäiseen immunoglobuliiniin tehostaa sen vaikutusta ja mahdollistaa kliinisen vaikutuksen ylläpitämisen ilman, että turvaudutaan usein toistuviin annoksiin.