Wegenerin granulomatoosin munuaisvaurioiden syyt ja patogeneesi

Wegenerin granulomatoosin tarkkaa syytä ei ole vahvistettu. Oletetaan, että Wegenerin granulomatoosin kehittymisen ja infektion välillä on yhteys, mitä epäsuorasti vahvistaa taudin tiheä puhkeaminen ja paheneminen talvi-kevätkaudella, pääasiassa hengitystieinfektioiden jälkeen, mikä liittyy antigeenin (mahdollisesti virus- tai bakteeriperäisen) pääsyyn hengitysteiden kautta. Staphylococcus aureuksen kantajilla tiedetään myös esiintyvän useammin taudin pahenemisvaiheita.

Viime vuosina Wegenerin granulomatoosin patogeneesissä on keskeisessä roolissa neutrofiilien vasta-aineet sytoplasmassa (ANCA). Vuonna 1985 FJ Van der Woude ym. osoittivat ensimmäisenä, että ANCA-vasta-aineita havaitaan usein Wegenerin granulomatoosia sairastavilla potilailla ja ehdottivat niiden diagnostista merkitystä tässä systeemisen vaskuliitin muodossa. Myöhemmin ANCA-vasta-aineita havaittiin myös muissa pienten verisuonten vaskuliitin muodoissa (mikroskooppinen polyangiitti ja Churg-Straussin oireyhtymä), minkä vuoksi tätä sairausryhmää alettiin kutsua ANCA-assosioituneeksi vaskuliitiksi. Näiden sairauksien lisäksi tähän ryhmään kuuluu myös ekstrakapillaarinen glomerulonefriitti puolikuumaisilla alueilla, joka ilmenee ilman munuaisten ulkopuolisia ilmenemismuotoja ja jota nykyään pidetään munuaisten verisuonten paikallisena vaskuliittina. Niiden erityispiirre on immuunikerrostumien puuttuminen tai niukkuus verisuonen seinämässä, mikä johti termin "heikkoimmuunivaskuliitti" syntymiseen.

ANCA on heterogeeninen vasta-ainepopulaatio, joka reagoi neutrofiilien primaaristen jyvästen ja monosyyttien lysosomien sisällön kanssa: proteinaasi-3, myeloperoksidaasi ja harvemmin muut entsyymit (laktoferriini, katepsiini, elastaasi). ANCAa on kahdenlaisia, jotka erotetaan toisistaan etanolilla kiinnitettyjen neutrofiilien epäsuoran immunofluoresenssin aikana tapahtuvan luminesenssin tyypin perusteella: sytoplasminen (c-ANCA) ja perinukleaarinen (p-ANCA).

Sytoplasmiset ANCA-proteiinit kohdistuvat pääasiassa proteinaasi-3:een ja niitä esiintyy useammin Wegenerin granulomatoosia sairastavilla potilailla, vaikka niitä ei pidetäkään tälle taudille spesifisinä. Perinukleaariset ANCA-proteiinit kohdistuvat myeloperoksidaasia vastaan 90 %:ssa tapauksista ja niitä havaitaan pääasiassa mikroskooppisessa polyangiitissa, vaikka niitä voidaan havaita myös Wegenerin granulomatoosissa.

Erilaisten ANCA-tyyppien havaitsemisen tiheys munuaisvaurioissa Wegenerin granulomatoosia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavilla potilailla.

Tutkimustulos	Wegenerin granulomatoosi, %	Mikroskooppinen polyangiitti, %
C-ANCA (ANCA proteinaasi-3:lle) positiivinen	65–70	35–45
Positiivinen p-ANCA (ANCA myeloperoksidaasiksi)	15–25	45–55
Negatiivinen ANCA	10–20	10–20

Tähän mennessä on kertynyt tietoa, joka osoittaa, että ANCA ei ainoastaan toimi Wegenerin granulomatoosin ja mikroskooppisen polyangiitin serologisena markkerina, vaan sillä on myös tärkeä patogeneettinen rooli.

• On todettu, että ANCA aktivoi neutrofiilejä indusoimalla niiden kiinnittymisen verisuonten endoteeliin, degranulaation proteolyyttisten entsyymien vapautumisen myötä ja erittäin aktiivisten happimetaboliittien muodostumisen, mikä johtaa verisuonen seinämän vaurioitumiseen.
• ANCA:n kyky kiihdyttää neutrofiilien apoptoosia on osoitettu, mikä yhdessä näiden solujen puutteellisen fagosyyttien suorittaman puhdistumisen kanssa voi johtaa nekroottisten muutosten etenemiseen verisuonten seinämässä.
• On ehdotettu, että ANCA saattaa olla vuorovaikutuksessa kohteidensa (proteinaasi-3 ja myeloperoksidaasi) kanssa endoteelin pinnalla, mikä myös osaltaan vaikuttaa sen vaurioihin. Tämä vuorovaikutus on mahdollinen joko ANCA-antigeenien siirtymisen seurauksena sytokiinien aktivoimista neutrofiileistä endoteelisolujen kalvolle vapautumisen jälkeen tai proteinaasi-3:n synteesin seurauksena endoteelisoluissa proinflammatoristen sytokiinien stimulaation jälkeen. Kaksi viimeistä mekanismia johtavat käytännössä ANCA:sta ja sen antigeeneistä koostuvien immuunikompleksien muodostumiseen in situ verisuonen seinämässä, mikä ensi silmäyksellä on ristiriidassa prosessin "alhaisen immuunivasteen" ajatuksen kanssa. On todennäköistä, että näiden immuunikompleksien taso on niin alhainen, ettei niitä voida havaita tavanomaisilla immunohistokemiallisilla menetelmillä, mutta se riittää vaurioittamaan verisuonen seinämää. Nyt on saatu näyttöä, joka vahvistaa tämän oletuksen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Wegenerin granulomatoosin patomorfologia

Wegenerin granulomatoosille on ominaista laajalle levinnyt nekrotisoiva panvaskuliitti mikroverenkiertoa ja lihasvaltimoita. Prosessin akuutissa vaiheessa havaitaan verisuonen seinämän segmentaalinen fibrinoidinekroosi ja neutrofiilien tunkeutuminen siihen. Usein havaitaan karyorreksis-ilmiö. Akuutin tulehduksen laantuessa neutrofiilit korvautuvat mononukleaarisilla soluilla ja nekroosi korvautuu fibroosilla. Wegenerin granulomatoosille on tyypillistä nekrotisoivien granuloomien muodostuminen pääasiassa ulkoiseen ympäristöön yhteydessä olevissa elimissä - ylähengitysteissä ja keuhkoissa. Granuloomien solukoostumus on polymorfinen: tuoreissa granuloomissa ovat vallitsevina neutrofiilit, lymfosyytit, epiteloidihistiosyytit ja Pirogov-Langhansin soluja muistuttavat jättisolut, ja kypsyvissä granuloomissa fibroblastit. Keuhkoissa olevat tuoreet granuloomit yleensä yhdistyvät ja hajoavat.

Munuaisvaurio on Wegenerin granulomatoosin kolmas pääoire, jota havaitaan 80–90 %:lla potilaista. Samaan aikaan taudin puhkeamisen yhteydessä munuaissairauden oireita esiintyy alle 20 %:lla potilaista. ANCA-assosioituneen vaskuliitin munuaisprosessin luonne määräytyy niiden patomorfologisten piirteiden perusteella: munuaisten pienten verisuonten nekrotisoiva tulehdus ilmenee nekrotisoivana glomerulonefriittina.

Taudin akuutissa vaiheessa munuaiset ovat kooltaan normaalit tai hieman suurentuneet, niiden pinnalla on usein pieniä verenvuotoja; parenkyymi on vaalea ja turvonnut. Ruumiinavauksessa havaitaan noin 20 %:ssa tapauksista papillanekroosi, jota ei ole kliinisesti diagnosoitu.

• Wegenerin granulomatoosin akuutille vaiheelle on ominaista fokaalinen segmentaalinen nekrotisoiva glomerulonefriitti, jossa on kuunsirppejä. Vakavimmissa tapauksissa lähes kaikki glomerulukset ovat vaurioituneet, ja niissä havaitaan yleensä segmentaalinen nekroosi, joka peittää yksittäisiä kapillaarisilmukoita, vaikka glomerulaaristen kapillaarien täydellinen nekroosi on myös mahdollinen. Puolikuun muotoisten glomerulusten määrä vaihtelee prosessin vakavuudesta riippuen 10:stä 100:aan. Sijaintinsa luonteen perusteella glomeruluksessa puolikuut voivat olla segmenttisiä, alle 50 % kapselin ympärysmitasta, tai pyöreitä. Eri kirjoittajien mukaan 15–50 %:lla Wegenerin granulomatoosia sairastavista munuaisvauriopotilaista biopsianäytteistä löytyy granulomatoottisia puolikuuja, jotka sisältävät lukuisia epiteelisoluja ja jättisoluja. Joillakin potilailla granulomatoottiset puolikuut yhdistyvät normaaleihin solupuolikuuihin. Patologisen prosessin kroonisessa vaiheessa havaitaan segmenttistä tai diffuusia glomeruloskleroosia ja kuituisia puolikuuja. Morfologisten muutosten nopean kehityksen vuoksi glomeruloskleroosi-ilmiöt voivat esiintyä rinnakkain aktiivisen glomeruliitin kanssa.
• Pienellä osalla potilaista Wegenerin granulomatoosin tubulointerstitiaaliset muutokset voivat ilmetä tyypillisinä interstitiaalisina granuloomina. Ruumiinavaukset paljastavat nousevan vasa rectan vaskuliitin, johon liittyy papillanekroosin kehittymistä noin 20 %:ssa tapauksista. Tätä on lähes mahdotonta havaita perkutaanisella punkto-nefrobiopsialla ja se ilmeisesti kehittyy useammin kuin diagnosoidaan. Prosessin krooniselle vaiheelle on ominaista tubulusatrofia ja interstitiaalinen fibroosi. Immunohistokemialliset tutkimukset eivät paljasta immunoglobuliinikertymiä munuaisten verisuonissa ja glomeruluksissa, mikä on tyypillistä paukiimmuunivaskuliitille ja ANCA:han (tyyppi III R. Glassockin luokituksen mukaan, 1997) liittyvälle glomerulonefriitille.