Munasarjojen fysiologia

Munasarjat suorittavat generatiivisen tehtävän eli ne ovat munasolujen ja sukupuolihormonien muodostumispaikka, joilla on laaja kirjo biologisia vaikutuksia.

Keskimääräinen koko on 3-4 cm pitkä, 2-2,5 cm leveä ja 1-1,5 cm paksu. Munasarjan koostumus on tiheä, oikea munasarja on yleensä hieman painavampi kuin vasen. Ne ovat vaaleanpunaisia, mattapintaisia. Ilman vatsakalvon peitettä munasarjoja ympäröi ulkopuolelta yksi kerros pinnallisen epiteelin kuutiomaisia soluja, joita usein kutsutaan germinaaliksi. Sen alla on proteiinikuori (t. albuginea), joka on tiheä sidekudoskapseli. Sen alla on aivokuori, joka on munasarjojen tärkein germinaali- ja hormoneja tuottava osa. Siinä, sidekudosstroomassa, sijaitsevat follikkelit. Niiden pääosa on primaarisia follikkeleita, jotka ovat munasolu, jota ympäröi yksi kerros follikkeliepiteeliä.

Elämän lisääntymisjaksolle on ominaista munasarjan sykliset muutokset: follikkelien kypsyminen, niiden repeäminen kypsän munan vapautumisen myötä, ovulaatio, corpus luteumin muodostuminen ja sen myöhempi involuutio (jos raskautta ei tapahdu).

Munasarjojen hormonaalinen toiminta on tärkeä lenkki naisen kehon hormonitoimintajärjestelmässä, josta riippuu sekä lisääntymiselinten että koko naisen kehon normaali toiminta.

Lisääntymisprosessien toiminnan erottuva piirre on niiden rytmi. Naisen sukupuolisyklien pääsisältö pelkistyy kahden lisääntymiselle optimaaliset olosuhteet määrittävän prosessin hormoniriippuvaiseen muutokseen: naisen elimistön valmiuteen yhdyntään ja munasolun hedelmöitykseen sekä hedelmöitetyn munasolun kehityksen varmistamiseen. Naisten lisääntymisprosessien syklinen luonne määräytyy suurelta osin hypotalamuksen sukupuolisen erilaistumisen perusteella naistyypin mukaan. Niiden pääasiallinen merkitys on kahden gonadotropiinien vapautumisen säätelykeskuksen (syklisen ja toonisen) läsnäolo ja aktiivinen toiminta aikuisilla naisilla.

Eri nisäkäslajien naaraiden kuukautiskiertojen kesto ja luonne vaihtelevat suuresti ja ovat geneettisesti määräytyviä. Ihmisillä kuukautiskierto on useimmiten 28 päivää pitkä; se jaetaan yleensä kahteen vaiheeseen: follikulaariseen ja luteaaliseen.

Follikulaarisessa vaiheessa tapahtuu munasarjojen pääasiallisen morfofunktionaalisen yksikön - follikkelin, joka on estrogeenin muodostumisen tärkein lähde - kasvu ja kypsyminen. Follikkelien kasvu- ja kehitysprosessi syklin ensimmäisessä vaiheessa on tarkasti määritelty ja kuvattu yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa.

Follikkelin repeäminen ja munasolun irtoaminen aiheuttavat siirtymisen munasarjasyklin seuraavaan vaiheeseen - luteaalivaiheeseen eli keltarauhasvaiheeseen. Repeytyneen follikkelin ontelo kasvaa nopeasti täyteen vakuoleja muistuttavia granulosasoluja, jotka ovat täynnä keltaista pigmenttiä - luteiinia. Muodostuu runsas kapillaariverkosto ja trabekuloita. Teca internan keltasolut tuottavat pääasiassa progestiineja ja jonkin verran estrogeeneja. Ihmisellä keltarauhasvaihe kestää noin 7 päivää. Keltarauhasen erittämä progesteroni inaktivoi tilapäisesti positiivisen takaisinkytkentämekanismin, ja gonadotropiinien eritystä säätelee vain 17beta-estradiolin negatiivinen vaikutus. Tämä johtaa gonadotropiinien tason laskuun keltarauhasvaiheen keskellä minimaalisille arvoille.

Keltarauhasen (corpus lutea) taantuminen on hyvin monimutkainen prosessi, johon vaikuttavat monet tekijät. Tutkijat kiinnittävät huomiota ensisijaisesti aivolisäkkeen hormonien alhaisiin tasoihin ja keltarauhassolujen alentuneeseen herkkyyteen niille. Tärkeä rooli annetaan kohdun toiminnalle; yksi sen tärkeimmistä luteolyysiä stimuloivista humoraalisista tekijöistä on prostaglandiinit.

Naisten munasarjasykliin liittyy muutoksia kohdussa, munanjohtimissa ja muissa kudoksissa. Luteaalivaiheen lopussa kohdun limakalvo hylkiytyy, johon liittyy verenvuotoa. Tätä prosessia kutsutaan kuukautisiksi, ja itse sykli on kuukautiskierto. Sen alkamisena pidetään verenvuodon ensimmäistä päivää. 3–5 päivän kuluttua kohdun limakalvon hylkiminen loppuu, verenvuoto lakkaa ja uusien kohdun limakalvokudoksen kerrosten uudistuminen ja lisääntyminen alkaa – kuukautiskierron proliferatiivisessa vaiheessa. Naisten yleisimmässä 28 päivän syklissä, 16.–18. päivänä, limakalvon lisääntyminen pysähtyy ja se korvautuu sekretorisella vaiheella. Sen alku osuu ajallisesti samaan aikaan keltarauhasen toiminnan alkamisen kanssa, jonka maksimaalinen aktiivisuus on 21.–23. päivänä. Jos munasolua ei hedelmöitetä ja kiinnitetä 23.–24. päivään mennessä, progesteronin erityksen taso laskee vähitellen, keltarauhanen taantuu, kohdun limakalvon eritysaktiivisuus vähenee ja 29. päivänä edellisen 28 päivän kierron alusta alkaa uusi sykli.

Naissukupuolihormonien biosynteesi, eritys, säätely, metabolia ja vaikutusmekanismi. Kemiallisen rakenteensa ja biologisen toimintansa mukaan ne eivät ole homogeenisia yhdisteitä ja ne jaetaan kahteen ryhmään: estrogeenit ja gestageenit (progestiinit). Ensin mainitun pääasiallinen edustaja on 17beeta-estradioli ja jälkimmäisen on progesteroni. Estrogeeniryhmään kuuluvat myös estroni ja estrioli. Paikallisesti 17beeta-estradiolin hydroksyyliryhmä on beeta-asemassa, kun taas progestiineissa molekyylin sivuketju on beeta-asemassa.

Sukupuolisteroidien biosynteesin lähtöyhdisteet ovat asetaatti ja kolesteroli. Estrogeenin biosynteesin ensimmäiset vaiheet ovat samanlaisia kuin androgeenien ja kortikosteroidien biosynteesi. Näiden hormonien biosynteesissä keskeisessä asemassa on pregnenoloni, joka muodostuu kolesterolin sivuketjun pilkkoutumisen seurauksena. Pregnenolonista alkaen steroidihormonien kaksi biosynteesireittiä ovat mahdollisia - nämä ovat ∆4- ^ja ∆5 ^{- reitit. Ensimmäinen tapahtuu∆4-3} -keto-yhdisteiden osallistuessa progesteronin, 17a-hydroksiprogesteronin ja androstenedionin kautta. Toinen sisältää pregnenolonin, 17beta-oksipregnenolonin, dehydroepiandrosteronin, ^∆4- androstenediolin ja testosteronin peräkkäisen muodostumisen. D-reitin uskotaan olevan tärkein steroidien muodostumisessa yleensä. Nämä kaksi reittiä päättyvät testosteronin biosynteesiin. Prosessiin osallistuu kuusi entsyymijärjestelmää: kolesterolin sivuketjun pilkkominen; 17a-hydroksylaasi; ∆ ^5-3beta -hydroksisteroididehydrogenaasi ja ∆ ⁵ -∆ ^4- isomeraasi; C17C20-lyaasi; 17beta-hydroksisteroididehydrogenaasi; ∆ ^5,4- isomeraasi. Näiden entsyymien katalysoimat reaktiot tapahtuvat pääasiassa mikrosomeissa, vaikka osa niistä voi sijaita muissa solunsisäisissä fraktioissa. Ainoa ero munasarjojen steroidogeneesin mikrosomaalisten entsyymien välillä on niiden lokalisoituminen mikrosomaalisiin alafraktioihin.

Estrogeenisynteesin viimeinen ja erottuva vaihe on Cig-steroidien aromatisaatio. Testosteronin tai ∆4-androstenedionin aromatisaation seurauksena muodostuu 17beta-estradiolia ja estronia. Tätä reaktiota katalysoi mikrosomien entsyymikompleksi (aromataasi). On osoitettu, että neutraalien steroidien aromatisaation välivaihe on hydroksylaatio 19. asemassa. Se on koko aromatisaatioprosessin nopeutta rajoittava reaktio. Jokaiselle kolmelle peräkkäiselle reaktiolle – ¹⁹ -oksianandrostenedionin, 19-ketoandrostenedionin ja estronin muodostumiselle – on todettu NADPH:n ja hapen tarve. Aromatisaatioon liittyy kolme sekatyyppistä oksidaasireaktiota ja se on riippuvainen sytokromi P-450:stä.

Kuukautiskierron aikana munasarjojen eritystoiminta siirtyy kierron follikkelivaiheen estrogeeneista progesteroniin keltarauhasvaiheessa. Kierron ensimmäisessä vaiheessa granulosasoluilla ei ole verenkiertoa, niillä on heikko 17-hydroksylaasiaktiivisuus ja C17-C20-lyaasiaktiivisuus, ja steroidisynteesi niissä on heikkoa. Tällöin teca interna -solut erittävät merkittävästi estrogeenia. On osoitettu, että ovulaation jälkeen keltarauhassolut, joilla on hyvä verenkierto, alkavat syntetisoida steroideja, jotka näiden entsyymien alhaisen aktiivisuuden vuoksi pysähtyvät progesteronivaiheeseen. On myös mahdollista, että follikkelin synteesi on vallitsevaa ∆5- ^reittiä pitkin, jossa progesteronin muodostuminen on vähäistä, ja granulosasoluissa ja keltarauhasessa havaitaan pregnenolonin muuntumisen lisääntymistä ∆4-reittiä pitkin ^eli progesteroniksi. On korostettava, että androgeenisten C19-steroidien synteesi tapahtuu strooman interstitiaalisissa soluissa.

Naisen kehossa raskauden aikana estrogeenejä tuotetaan myös istukassa. Progesteronin ja estrogeenien biosynteesillä istukassa on useita piirteitä, joista tärkein on se, että tämä elin ei pysty syntetisoimaan steroidihormoneja de novo. Lisäksi uusimmat kirjallisuustiedot osoittavat, että steroideja tuottava elin on istukka-sikiökompleksi.

Gonadotrooppiset hormonit ovat ratkaisevia estrogeenien ja progestiinien biosynteesin säätelyssä. Tiivistetyssä muodossa tämä näyttää tältä: FSH määrää follikkelien kasvun munasarjoissa ja LH niiden steroidiaktiivisuuden; syntetisoidut ja eritetyt estrogeenit stimuloivat follikkelin kasvua ja lisäävät sen herkkyyttä gonadotropiineille. Follikulaarivaiheen jälkipuoliskolla munasarjojen estrogeenieritys lisääntyy, ja tämä kasvu määräytyy gonadotropiinien pitoisuuden veressä ja syntyvien estrogeenien ja androgeenien intravaariaalisten suhteiden perusteella. Tietyn kynnysarvon saavuttamisen jälkeen estrogeenit positiivisen palautteen mekanismin avulla edistävät LH:n ovulaatiopiikkiä. Myös progesteronin synteesiä keltarauhasessa säätelee luteinisoiva hormoni. Follikkelien kasvun estyminen syklin postovulaatiovaiheessa selittyy todennäköisimmin progesteronin ja androsteenidionin korkealla intravaariaalisella pitoisuudella. Keltarauhasen regressio on seuraavan sukupuolisyklin pakollinen hetki.

Veren estrogeeni- ja progesteronipitoisuus määräytyy sukupuolisyklin vaiheen mukaan (kuva 72). Naisten kuukautiskierron alussa estradiolin pitoisuus on noin 30 pg/ml. Follikulaarivaiheen jälkipuoliskolla sen pitoisuus nousee jyrkästi ja saavuttaa 400 pg/ml. Ovulaation jälkeen estradiolitaso laskee ja luteaalivaiheen puolivälissä havaitaan pieni toissijainen nousu. Konjugoimattoman estronin ovulatiivinen nousu on keskimäärin 40 pg/ml syklin alussa ja 160 pg/ml keskellä. Kolmannen estrogeenin, estriolin, pitoisuus ei-raskaana olevien naisten plasmassa on alhainen (10–20 pg/ml) ja heijastaa estradiolin ja estronin metaboliaa eikä munasarjojen eritystä. Niiden tuotantonopeus syklin alussa on noin 100 μg/vrk kutakin steroidia kohden; luteaalivaiheessa näiden estrogeenien tuotantonopeus nousee 250 mikrogrammaan/vrk. Progesteronin pitoisuus naisten ääreisveressä kierron preovulaatiovaiheessa ei ylitä 0,3–1 ng/ml, ja sen päivittäinen tuotanto on 1–3 mg. Tänä aikana sen pääasiallinen lähde ei ole munasarja, vaan lisämunuainen. Ovulaation jälkeen progesteronin pitoisuus veressä nousee 10–15 ng/ml:aan. Sen tuotantonopeus toimivan keltarauhasen vaiheessa saavuttaa 20–30 mg/vrk.

Estrogeenin metabolia tapahtuu eri tavalla kuin muilla steroidihormoneilla. Niille on ominaista aromaattisen A-renkaan säilyminen estrogeenimetaboliiteissa, ja molekyylin hydroksylaatio on niiden tärkein transformaatiotapa. Estradiolin metabolian ensimmäinen vaihe on sen muuttuminen estroniksi. Tämä prosessi tapahtuu lähes kaikissa kudoksissa. Estrogeenien hydroksylaatio tapahtuu suuremmassa määrin maksassa, mikä johtaa 16-hydroksijohdannaisten muodostumiseen. Estrioli on tärkein estrogeeni virtsassa. Sen suurin massa veressä ja virtsassa on viiden konjugaatin muodossa: 3-sulfaatti; 3-glukuronidi; 16-glukuronidi; 3-sulfaatti, 16-glukuronidi. Tietty ryhmä estrogeenimetaboliitteja ovat niiden johdannaiset, joilla on happifunktio toisessa asemassa: 2-oksiestroni ja 2-metoksiestroni. Viime vuosina tutkijat ovat kiinnittäneet huomiota estrogeenien 15-hapettuneiden johdannaisten, erityisesti estronin ja estriolin 15a-hydroksijohdannaisten, tutkimukseen. Muita estrogeenin metaboliitteja ovat myös mahdolliset - 17α-estradioli ja 17-epistrioli. Estrogeenisten steroidien ja niiden metaboliittien tärkeimmät erittymisreitit ihmisillä ovat sappi ja munuaiset.

Progesteroni metaboloituu ∆4-3 ^- ketosteroidina. Sen perifeerisen metabolian pääasialliset reitit ovat A-renkaan pelkistyminen tai sivuketjun pelkistyminen 20-asemassa. On osoitettu, että muodostuu kahdeksan isomeeristä pregnandiolia, joista tärkein on pregnandioli.

Estrogeenien ja progesteronin vaikutusmekanismia tutkittaessa on ensisijaisesti lähdettävä naisen elimistön lisääntymistoiminnan varmistamisen näkökulmasta. Estrogeenien ja progesteronien säätelevän vaikutuksen spesifiset biokemialliset ilmentymät ovat hyvin erilaisia. Ensinnäkin estrogeenit luovat seksuaalisen kierron follikkelivaiheessa optimaaliset olosuhteet, jotka varmistavat munasolun hedelmöittymisen mahdollisuuden; ovulaation jälkeen keskeisiä ovat muutokset sukupuolielinten kudosten rakenteessa. Epiteelin merkittävää lisääntymistä ja sen ulkokerroksen keratinisaatiota tapahtuu, kohdun hypertrofiaa RNA/DNA- ja proteiini/DNA-suhteiden kasvun myötä sekä kohdun limakalvon nopeaa kasvua. Estrogeenit ylläpitävät tiettyjä sukupuolielinten luumeniin vapautuvan eritteen biokemiallisia parametreja.

Keltarauhasen progesteroni varmistaa munasolun kiinnittymisen kohtuun hedelmöityksen yhteydessä, desiduakudoksen kehityksen ja munasolun kehittymisen kiinnittymisen jälkeen. Estrogeenit ja progestiinit takaavat raskauden jatkumisen.

Kaikki edellä mainitut seikat viittaavat estrogeenien anaboliseen vaikutukseen proteiiniaineenvaihduntaan, erityisesti kohde-elimiin. Niiden solut sisältävät erityisiä reseptoriproteiineja, jotka aiheuttavat hormonien selektiivisen sitoutumisen ja kertymisen. Tämän prosessin tuloksena muodostuu spesifinen proteiini-ligandikompleksi. Saavuttuaan tumakromatiinin se voi muuttaa jälkimmäisen rakennetta, transkription tasoa ja soluproteiinien de novo -synteesin intensiteettiä. Reseptorimolekyyleille on ominaista korkea affiniteetti hormoneihin, selektiivinen sitoutuminen ja rajallinen kapasiteetti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]