Mucopolysaccharidosis tyyppi I: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Mukopolysakkaridoosi tyyppi I (Synonyymit: lysosomaalinen αL-iduronidaasin puutos, Hurlerin, Hurler-Scheien ja Scheien oireyhtymät).

Tyypin I mukopolysakkaridoosi on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, joka johtuu glykosaminoglykaanien metaboliaan osallistuvan lysosomaalisen αL-iduronidaasin aktiivisuuden vähenemisestä. Taudille on ominaista etenevät sisäelinten, luuston, psykoneurologisten ja sydän- ja keuhkosairauksien häiriöt.

ICD-10-koodi

• E76 Glykosaminoglykaanien aineenvaihdunnan häiriöt.
• E76.0 Mukopolysakkaridoosi, tyyppi I.

Epidemiologia

Mukopolysakkaridoosi I on yleistynyt tautia sairastava sairaus, jonka keskimääräinen väestöesiintyvyys on yksi 90 000 elävänä syntynyttä lasta kohden. Hurlerin oireyhtymän keskimääräinen ilmaantuvuus Kanadassa on yksi 100 000 elävänä syntynyttä lasta kohden, Hurler-Scheien oireyhtymän yksi 115 000 elävänä syntynyttä lasta kohden ja Scheien oireyhtymän yksi 500 000 elävänä syntynyttä lasta kohden.

Luokitus

Taudin kliinisten oireiden vakavuudesta riippuen erotetaan kolme mukopolysakkaridoosi I:n muotoa: Hurlerin, Hurler-Scheien ja Scheien oireyhtymät.

Mukopolysakkaridoosin tyypin I syyt

Mukopolysakkaridoosi I on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, joka johtuu lysosomaalisen alfa-L-iduronidaasin rakennegeenin mutaatioista.

Alfa-L-iduronidaasigeeni - IDUA - sijaitsee kromosomin 4 lyhyessä haarassa lokuksessa 4p16.3. IDUA-geenistä tunnetaan tällä hetkellä yli 100 erilaista mutaatiota . Suurin osa tunnetuista mutaatioista on pistemutaatioita IDUA-geenin eri eksoneissa . Kaksi yleistä mutaatiota on tyypillisiä valkoihoisille: Q70X ja W402X.

Yleisin mutaatio venäläisväestössä on Q70X-mutaatio. Sen esiintyvyys on 57 %, mikä on verrattavissa Skandinavian väestön Q70X- taajuuteen (62 %). W402X-mutaation esiintyvyys , jota esiintyy 48 %:lla mukopolysakkaridoosi I -tapauksista useissa eurooppalaisissa väestöissä, on 5,3 % venäläisväestössä.

Mukopolysakkaridoosin tyypin I patogeneesi

Entsyymi aL-iduronidaasi osallistuu kahden glykosaminoglykaanin, dermataanisulfaatin ja heparaanisulfaatin, metaboliaan. Koska iduronihappo on osa dermataanisulfaattia ja heparaanisulfaattia, tässä sairaudessa näiden glykosaminoglykaanien intralysosomaalinen hajoaminen häiriintyy, ja ne kerääntyvät lysosomeihin kaikkialle: rustoon, jänteisiin, luukalvoon, sydämen sisäkalvoon ja verisuonten seinämään, maksaan, pernaan ja hermokudokseen. Pia materin turvotus aiheuttaa lukinkalvon alaisen tilan osittaisen tukkeutumisen, mikä johtaa etenevään sisäiseen ja ulkoiseen vesipäähän.

Aivokuoren, talamuksen, rungon ja etusarvien solut vaurioituvat. Nivelten jäykkyys johtuu metafysaalisen muodonmuutoksen aiheuttamasta sairaudesta, ja nivelkapselin paksuuntuminen on seurausta glykosaminoglykaanien kertymisestä ja fibroosista. Hengitysteiden tukkeutuminen johtuu henkitorven ahtautumisesta, äänihuulten paksuuntumisesta ja ylempien hengitysteiden liiallisesta turvotuksesta.

Mukopolysakkaridoosin tyypin I oireet

Mukopolysakkaridoosi, tyyppi IH (Hurlerin oireyhtymä)

Hurlerin oireyhtymää sairastavilla potilailla taudin ensimmäiset kliiniset oireet ilmenevät ensimmäisenä elinvuotena, ja niiden ilmenemisaste on huipussaan 6–12 kuukauden iässä. Joissakin tapauksissa syntymästä lähtien havaitaan lievää maksan suurenemista, napanuora- tai nivus-kivespussityriä. Diagnoosi tehdään yleensä 6–24 kuukauden iässä. Gargoyilism-tyypille ominaiset kasvonpiirteiden muutokset tulevat ilmeisiksi ensimmäisen elinvuoden loppuun mennessä: suuri pää, ulkonevat otsakyhmyt, leveä nenänselkä, lyhyet nenäkäytävät ulospäin kääntyneillä sieraimilla, puoliavoin suu, suuri kieli, paksut huulet, ikenen liikakasvu, epäsäännölliset hampaat. Muita yleisiä oireita ovat pienten ja suurten nivelten jäykkyys, lannerangan kyfoosi (lannerangan gibbus), krooninen välikorvatulehdus ja usein esiintyvät ylähengitysteiden tartuntataudit. Lähes kaikilla Hurlerin oireyhtymää sairastavilla potilailla, samoin kuin muuntyyppisissä mukopolysakkaridoosissa, on tiheä iho kosketettaessa. Hypertrikoosi on yleinen. Yksittäisillä alle 1-vuotiailla potilailla tauti alkoi akuutin sydämen vajaatoiminnan kehittymisenä, jonka aiheutti endokardiaalinen fibroelastoosi. Taudin edetessä ilmenee oireita, jotka viittaavat sisäelinten, sydän-keuhkojärjestelmän, keskushermoston ja ääreishermoston osallisuuteen patologisessa prosessissa. Johtavia neurologisia oireita ovat älykkyyden heikkeneminen, viivästynyt puheenkehitys, lihasjänteyden muutokset, jännerefleksit, aivohermojen vauriot sekä yhdistetty konduktiivisen ja sensorineuraalisen kuulon heikkeneminen. Progressiivinen ventrikulomegalia johtaa usein kommunikoivan vesipään kehittymiseen. Ensimmäisen elinvuoden loppuun mennessä ja toisen elinvuoden alussa esiintyy sydämen sivuääniä, myöhemmin muodostuu hankittuja aortta- ja mitraaliläpän vikoja. Toisen elinvuoden loppuun mennessä havaitaan hepatosplenomegalia ja tyypillisiä luuston poikkeavuuksia, kuten multippeli dysostoosi: lyhyt kaula, kasvun hidastuminen, täydellinen platyspondylia, lannerangan gibbus, pienten ja suurten nivelten jäykkyys, lonkkadysplasia, nivelten valgus-epämuodostuma, käsien muutokset, kuten "kynsitetty tassu", sekä rintakehän epämuodostuma tynnyrin tai kellon muotoon. Usein havaitaan progressiivista sarveiskalvon samentumista, megalokorneaa, glaukoomaa, kongestiivisia näköhermon levyjä ja/tai niiden osittaista surkastumista.

Varhaisia röntgenkuvissa havaittavia löydöksiä ovat kylkiluiden (airotyyppinen) ja nikamien munanmuotoinen muodonmuutos, pitkien putkiluiden diafyysien liiallinen trabekulaatio yhdistettynä niiden vajaatoimintaan metafyysien ja epifyysien alueella. Taudin edetessä muodostuu makrokefalia, johon liittyy kallon holvin luiden paksuuntuminen, kallon lambdoid- ja sagittaalisompeleiden ennenaikainen sulkeutuminen, silmäkuopat pienenevät ja kallonkielekkeen takaosa laajenee. Potilaat kuolevat yleensä ennen 10 vuoden ikää hengitysteiden tukkeutumiseen, hengitystieinfektioihin ja sydämen vajaatoimintaan.

Mukopolysakkaridoosi, tyyppi IH/S (Hurler-Scheien oireyhtymä). Hurler-Scheien oireyhtymän kliininen fenotyyppi on Hurlerin ja Scheien oireyhtymien välimuoto, jolle on ominaista hitaasti etenevät sisäelinten ja luuston sairaudet sekä lievä kehitysvammaisuus tai sen puuttuminen. Tauti alkaa yleensä 2–4 vuoden iässä. Tärkeimmät kliiniset häiriöt ovat sydänvauriot ja obstruktiivisen ylähengitystieoireyhtymän kehittyminen. Joillakin potilailla on täydellinen spondylolisteesi, joka voi johtaa selkäytimen puristumiseen. Useimmat potilaat elävät yli kolmannelle elinvuosikymmenelleen. Pääasiallinen kuolinsyy on akuutti sydän- ja verisuonitautien ja keuhkojen vajaatoiminta.

Mukopolysakkaridoosi, tyyppi IS (Scheien oireyhtymä)

Mukopolysakkaridoosien alkuperäisessä luokittelussa, ennen Scheien oireyhtymän primaarisen biokemiallisen vian löytämistä, se luokiteltiin omaksi tyypikseen - mukopolysakkaridoosi V. Scheien oireyhtymä on taudinkulultaan lievin muiden mukopolysakkaridoosi I:n muotojen joukossa, ja sille on ominaista niveljäykkyys, aortan sydänviat, sarveiskalvon sameus ja moninkertaisen luudysostoosin merkit. Ensimmäiset oireet ilmenevät yleensä 5–15 vuoden iässä. Johtavat kliiniset oireet ovat luuston häiriöt, jotka ilmenevät niveljäykkyytenä ja rannekanavaoireyhtymän kehittymisenä. Silmäsairauksiin kuuluvat sarveiskalvon sameus, glaukooma ja verkkokalvon pigmenttirappeuma. Sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen on taudin myöhäinen komplikaatio. Ylähengitysteiden obstruktiivinen oireyhtymä johtaa usein uniapnean kehittymiseen, joka joissakin tapauksissa vaatii trakeostomian asentamisen. Kohdunkaulan myelopatia on harvinaisempi kuin Hurler-Scheien oireyhtymässä. Usein havaitaan aortan ahtaumaa, johon liittyy verenkierron vajaatoimintaa ja hepatosplenomegaliaa. Älykkyys ei kärsi tässä oireyhtymässä tai havaitaan lievää kognitiivista heikkenemistä.

Mukopolysakkaridoosin tyypin I diagnoosi

Laboratoriotutkimus

Mukopolysakkaridoosi I:n vahvistavaan biokemialliseen diagnostiikkaan kuuluu virtsan glykosaminoglykaanien erittymisen tason määrittäminen ja lysosomaalisen αL-iduronidaasin aktiivisuuden mittaaminen. Glykosaminoglykaanien kokonaiseritys virtsaan lisääntyy. Myös dermataanisulfaatin ja heparaanisulfaatin liikaerittymistä havaitaan. αL-iduronidaasin aktiivisuus mitataan leukosyyteistä tai ihon fibroblastiviljelmästä käyttämällä keinotekoisia fluorogeenisiä tai kromogeenisiä substraatteja.

Prenataalinen diagnoosi on mahdollista mittaamalla αL-iduronidaasin aktiivisuus istukkavillusbiopsiassa raskausviikolla 9–11 ja/tai määrittämällä GAG-spektri lapsivedestä raskausviikolla 20–22. Perheissä, joiden genotyyppi tunnetaan, DNA-diagnostiikka on mahdollista.

Funktionaaliset tutkimukset

Hurlerin oireyhtymää sairastavien potilaiden röntgenkuvauksessa paljastuu tyypillisiä merkkejä niin sanotusta moninkertaisesta luudysostoosista. Aivojen magneettikuvauksessa näkyy useita kystoja aivojen valkean aineen, corpus callosumin, periventrikulaarisilla alueilla ja harvemmin tyvitumakkeissa, jotka ovat merkkejä vesipäästä; harvinaisissa tapauksissa aivovaurioita, kuten lissenkefalia ja Dandy-Walkerin epämuodostuma.

Differentiaalidiagnostiikka

Differentiaalidiagnostiikka suoritetaan sekä mukopolysakkaridoosien ryhmässä että muissa lysosomaalisissa kertymäsairauksissa: mukolipidoosit, galaktosialidoosi, sialidoosi, mannosidoosi, fukosidoosi, GM1-gangliosidoosi.

Mukopolysakkaridoosin tyypin I hoito

Hurlerin oireyhtymässä luuydinsiirto on aiheellista, mikä voi muuttaa radikaalisti taudin kulkua ja parantaa sen ennustetta. Toimenpiteeseen liittyy kuitenkin monia komplikaatioita ja se suoritetaan taudin varhaisvaiheissa, pääasiassa enintään 1,5 vuoden iässä. Tällä hetkellä on kehitetty mukopolysakkaridoosi I:n entsyymikorvaushoitoon tarkoitettu lääke - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), joka on rekisteröity Euroopassa, Yhdysvalloissa ja Japanissa; sitä käytetään mukopolysakkaridoosi I:n hermoston ulkopuolisten häiriöiden hoitoon. Lääke on tarkoitettu mukopolysakkaridoosi I:n lievien muotojen (Hurler-Scheie- ja Scheie-oireyhtymät) korjaamiseen. Lääke annetaan viikoittain, laskimoon, tiputuksena, hitaasti, annoksella 100 U/kg. Hurlerin oireyhtymän, johon liittyy vakavia neurologisia komplikaatioita, hoidossa lääke on vähemmän tehokas, koska entsyymi ei läpäise veri-aivoestettä.

[ 1 ], [ 2 ]