Mikä aiheuttaa hepatosellulaarisen karsinooman?

On olemassa monia syöpäsairauden vaaraa aiheuttavia tekijöitä, jotka voivat aiheuttaa kasvaimia eläimissä kokeessa, mutta niiden rooli kasvainten kehityksessä ihmisissä ei ole todettu. Tällaisia syöpää aiheuttavia aineita ovat beeta- dimetyyliamino-atsobentseeni (keltainen maali), nitrosamiinit, aflatoksiini ja alkaloidit.

Karsinogeneesin prosessi alkaen aloitushetkestä etenemiseen ja kliinisten ilmentymien kehittymiseen on monia vaiheita. Karsinogeeninen sitoutuu DNA: han kovalenttisilla sidoksilla. Syövän kehitys riippuu isäntäsolujen kyvystä korjata DNA: ta tai suvaitsevaisuutta karsinogeneesiin.

Suhde maksakirroosiin

Kiertooireyhtymää etiologiasta riippumatta voidaan pitää ennaltaehkäisevänä sairaudena. Nodulaarinen hyperplasia etenee syöpään. Hepatosyyttinen dysplasia, joka ilmenee suurentamalla niiden kokoa, ydinmolymorfiaa ja monisoluisten solujen läsnäolo, vaikuttaa soluryhmiin tai kokonaisiin solmuihin ja voi olla kasvaimen kehityksen välivaihe. Dysplasiaa esiintyy 60%: lla potilaista, joilla on maksakirroosi, jossa on maksakirroosi, ja vain 10% potilaista, joilla on maksasyöpäkarvaus ilman kirroosia. Maksasyövillä, joilla on korkea proliferatiivista aktiivisuutta, maksakirroosiin liittyy suurempi riski sairastua maksaan. Lisäksi karsinogeneesi voi liittyä tietyn solukloonin geneettiseen puutteeseen.

Ensisijaiset maksakasvaimet

	Hyvänlaatuinen	Pahanlaatuinen
Hepatotsellyulyarnыe	Rauhaskasvain	Maksasyöpä Fibrobelamellaarinen karsinooma Hepatoblastooma
Biliarnыe	Rauhaskasvain Cystadenoma Papillomatosis	Kolangiokarsinooma Mixed hepatocholangiocellular carcinoma Kystadenokarsinoomapotilaan
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarkooma (hemangiendothelioma) Epithelioid haemangiendothelioma Sarkooma
Muut	Mesenchymal hamartoma Wen Fibroma

Primaarisen maksasyövän esiintyvyys maailmassa

Maantieteellinen alue	Taajuus 100 000 miestä vuodessa
Ryhmä 1
Mosambik	98,2
Kiina	17,0
Etelä-Afrikka	14,2
Havaiji	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Ryhmä 2
Japani	4.6
Tanska	3.4
Ryhmä 3
Englannissa ja Walesissa	3.0
Yhdysvallat	2.7
Chile	2.6
Ruotsi	2.6
Islanti	2.5
Jamaika	2,3
Puerto Rico	2.1
Kolumbia	2.0
Jugoslavia	1.9

Eräässä tutkimuksessa, johon kuului 1073 potilasta, joilla oli maksasyöpä, 658 (61,3%) oli myös maksakirroosi. Kuitenkin 30 prosentilla afrikkalaisista potilaista, joilla oli hepatiitti B: hen liittyvä maksasolukarsinooma, kirroosi puuttui. Yhdistyneessä kuningaskunnassa noin 30% potilaista, joilla oli maksasyöpä, ei ollut kirroosi; elinajanodote tässä potilasryhmässä oli suhteellisen korkea.

Maksakirroosipotilailla on merkittäviä maantieteellisiä eroja syövän esiintymisessä. Erityisen korkean taajuuden tämän yhdistelmän Etelä-Afrikassa ja Indonesiassa, jossa syöpä kehittyy yli 30%: lla potilaista, joilla on maksakirroosi, kun taas Intiassa, Isossa-Britanniassa ja Pohjois-Amerikassa, taajuus yhdistelmä maksakirroosi ja maksasyöpä on noin 10-20%.

Viestintä virusten kanssa

Virologisessa maksa-arvossa hepatosellulaarinen karsinooma kehittyy kroonisen hepatiitin ja kirroosin taustalla. Lähes kaikilla potilailla, joilla on virusperäinen maksasolusyöpä, on samanaikainen maksakirroosi. Heikkosyyttien nekroosi ja lisääntynyt mitoottinen aktiivisuus edistävät regenerointipaikkojen kehittymistä, mikä tietyin edellytyksin johtaa hepatosyyttien dysplasiaan ja syövän kehittymiseen. Vaikka useimmissa tapauksissa syöpä on edennyt solmun uudistamisella ja kirroosilla, kasvain voi myös esiintyä ilman samanaikaista kirroosia. Tällaisissa tapauksissa, analogisesti marmotien kroonisen hepatiitin kanssa (hepatiitti B -viruksen lähellä olevan hepadnavirusperheen edustajan aiheuttama) nekroosi ja tulehdus ovat välttämättömiä edellytyksiä syövän kehittymiselle.

Viestintä hepatiitti B -viruksen kanssa

Maailman tilastojen mukaan HBV-kuljetusten esiintyvyys on korreloiva maksasyövän esiintyvyyden kanssa. Maksasyöpäkasvaimista esiintyy eniten esiintyviä maissa, joissa on eniten HBV-kantajaa. Osoitettiin, että hepatosellulaarisen karsinooman vaara HBV-kantajissa on suurempi kuin väestössä. Maksasolusyövän kehittymisen myötä hepadnavirusten perheen muiden edustajien etiologinen rooli, esimerkiksi hepatiitti-marmotin virus, on todistettu. HBV-DNA: ta esiintyy hepatosellulaarisen karsinooman kudoksessa.

Karsinogeneesi on monivaiheinen prosessi, jossa viruksella ja isännän keholla on rooli. Tämän prosessin lopputuloksena on hepatosyyttien DNA: n organisointi ja uudelleenorganisointi. Hepatiitti B: ssä virus integroidaan isännän kromosomaaliseen DNA: han, mutta HBV: n karsinogeenisen vaikutuksen molekyylimekanismi on edelleen epäselvä. Integraatioon liittyy kromosomaalisia deleetioita ja translokaatioita, jotka vaikuttavat solujen kasvuun ja erilaistumiseen (insertio mutageneesi). Kuitenkin, poisto ei upottaminen vastaavat alueita virus-DNA, ja 15% syövistä virusgenomin sekvenssejä ei havaittu tuumorikudoksessa. On osoitettu, että HBV-DNA: n integraatio isäntäsolun genomiin ei liity audio- yli-ilmentävät erityistä proto-onkogeenin tai deleetioita tietyn alueen kantava genomi mahdollinen anti-onkogeenin. Isäntäsolun genomiin integroitumisen luonne ei ole vakio ja eri potilaiden viruksen genomi voi integroida kasvainsolujen DNA: n eri osiin.

X-antigeeniä HBV pidetään transaktivaattorina, joka lisää onkogeenien transkriptionopeutta.

HBV-kerroksen pre-S-proteiini voi kerääntyä myrkyllisiksi määriksi, jotka ovat riittäviä kasvaimen kehittymiselle. Pre-S-proteiinin HBV: n lisääntynyt muodostuminen siirtogeenisissä hiirissä johtaa vaikeaan maksan tulehdukseen ja regenerointiin, jota seuraa kasvainten kehittyminen. HBV-membraaniproteiinin ilmentymisen häiriintynyt säätely voi johtua integroinnista isäntäsolun DNA: han.

Integrointi HBV-DNA johtaa translokaatiota Kasvainsuppressorigeenien kromosomissa 17. Näin ollen, tuumorisuppressorigeeneille, kuten p53-onkogeeni kromosomissa 17, voi olla tärkeä rooli HBV-riippuvainen gepatokantcerogeneze. Muuntuva kasvutekijä a (TGF-a) ilmaistaan voimakkaasti 80 prosentilla potilaista, joilla on maksasolusyöpä. Ehkä hänellä on kofaktorin rooli. Histokemiallista tutkimukset ovat osoittaneet, että TGF-a on lokalisoitu samassa hepatosyyteissä, ja että HBsAg, mutta ei kasvainsoluissa.

Suurin arvo ennaltaehkäisevänä tilana on krooninen hepatiitti B, jonka tulos on kirroosi. HBV johtaa syövän kehittymiseen integraation, transaktivaation, kasvainten vaimennusgeenien mutaatioiden ja TGF-a: n tason kasvun kautta.

HDV: llä infektoitujen HBsAg-kantajien maksaentsyymit ovat harvinaisempia, mahdollisesti HDV: n estävän vaikutuksen vuoksi.

Viestintä hepatiitti C -viruksen kanssa

HCV-infektion esiintymisen ja maksasyövän esiintyvyyden välillä on selvä yhteys. Japanissa, suurin osa potilaista, joilla maksasyövän määrittää seerumista anti-HCV-vasta-aineita, ja noin puolet tapauksista on näyttöä historiaa verensiirto. Myös hepatosellulaarisen karsinooman ja HCV: n esiintyvyyden välillä havaitaan selvä yhteys Italiassa, Espanjassa, Etelä-Afrikassa ja Yhdysvalloissa. HCV: n merkitys hepatosellulaarisen karsinooman kehityksessä on pieni HBV-infektiota heikompilla alueilla, esimerkiksi Hongkongissa. Epidemiologisten tutkimusten tuloksiin vaikutti HCV-infektion tarkempien diagnoosimenetelmien käyttöönotto käytännössä kuin ensimmäisen sukupolven. Niinpä HCV-infektion esiintyvyys hepatosellulaarisessa karsinoomassa Etelä-Afrikassa ei ollut 46,1%, mutta 19,5%. USA, 43%: lla potilaista, joilla maksasolusyövän (HBsAg-negatiivinen) ilmaistaan anti-HCV-käyttäen testijärjestelmät Generation II tai HCV-RNA seerumissa ja maksassa. HCV näyttää olevan tärkeämpi etiologinen rooli hepatosellulaarisen karsinooman kehityksessä kuin HBV. Maksasolusyövän ilmaantuvuus anti-HCV-potilailla on neljä kertaa suurempi kuin HBsAg-kantajien. Maksasyöpäkasvain kehittyminen HCV-infektiossa ei riipu viruksen genotyypistä.

HCV: n hepatosellulaarisen karsinooman vähäinen ilmaantuvuus Yhdysvalloissa verrattuna Japaniin liittyy potilaiden ikä. Hepatosellulaarinen karsinooma kehittyy vain 10-29 vuotta infektion jälkeen. Japanissa HCV-infektio todennäköisesti tapahtui pääasiassa varhaislapsuudessa, kun se ruiskutettiin käyttäen ei-steriilejä ruiskuja. Amerikkalaiset saivat tartunnan pääasiassa aikuisikään (huumeriippuvuus, verensiirto), ja hepatosellulaarisella karsinoomalla ei ollut aikaa kehittää eliniänsä aikana.

Toisin kuin HBV, HCV on RNA: ta sisältävä virus, sillä ei ole käänteistranskriptaasientsyymiä eikä se kykene integroimaan isäntäsolun genomiin. Maksasyövän kehittyminen on epäselvä; ilmeisesti se ilmenee maksakirroosihoidon taustalla. Kuitenkin näiden potilaiden kasvaimessa ja ympäröivässä maksasyövissä HCV-genomi voidaan havaita.

Ehkä vuorovaikutus HBV ja HCV kehittämiseen maksasolusyövän sekä potilailla, joilla on HCV: n ja HBV-infektio (HBsAg-positiivinen) maksasyövän kehittyy useammin kuin potilailla, joilla on läsnä vain anti-HCV: lle.

HCV-kantajia sekä kantajia HBV, olisi säännöllisesti seuloa HCC ultraäänellä (US) ja tason määrittämiseksi alfa-fetoproteiini (alfa-FP) veriseerumissa.

Yhteys alkoholin käyttöön

Pohjois-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa riskit primääri-hepatosellulaarisen karsinooman kehittymisestä ovat neljä kertaa korkeammat alkoholipotilaiden, erityisesti vanhusten hoidossa. Heillä on aina merkkejä kirroosista, ja itse alkoholi ei ole maksan karsinogeeni.

Alkoholi voi olla HBV: n karsinogeeninen aine. Potilailla, maksakirroosia vaikeuttaa maksasyövän, usein merkkiaineita hepatiitti B Kannustanut alkoholi entsyymi-induktion voi parantaa muuntaminen kokantserogenov osaksi syöpää aiheuttavia aineita. Alkoholi voi myös edistää karsinogeenisuutta immuunivasteen estämiseksi. Alkoholi hidastaa DNA: n alkylointia, jota aiheuttavat syöpää aiheuttavat aineet.

Maksasyöpäkasvaimissa potilailla, joilla on alkoholi-kirroosi, on joskus sisäänrakennettu DNA degeneroituneesta hepatosyytti-HBV-DNA: sta. Maksasyöpäkasvain voi kuitenkin kehittyä alkoholismissa ja ilman HBV-infektiota (nykyinen tai aiempi).

mykotoksiinit

Mykotoksiinien suurin arvo on aflatoksiini, jota tuottaa muotti sieni Aspergillus flavis. Se antaa huomattavan karsinogeenisen vaikutuksen kirjolohi, hiiri, marsu ja apinoihin. Aflatoksiinin karsinogeenisillä herkkyydellä on interspecific-eroja. Muotteissa esiintyvät aflatoksiini ja muut myrkylliset aineet pääsevät helposti elintarvikkeisiin, erityisesti maapähkinöihin (maapähkinöihin) ja viljoihin, erityisesti trooppisissa olosuhteissa.

Afrikan eri osissa havaittiin positiivinen korrelaatio aflatoksiinin ruoan pitoisuuden ja maksasolusyövän ilmaantuvuuden välillä. Aflatoksiini voi toimia syöpää aiheuttavana aineena viruksen hepatiitti B: ssä.

Mosambikissa, Etelä-Afrikassa ja Kiinassa tehdyt tutkimukset ovat tunnistaneet mutaatiota p53-kasvainsuppressorigeenissä, johon liittyy aflatoksiinin lisääntynyt pitoisuus elintarvikkeissa. Yhdistyneessä kuningaskunnassa, jossa aflatoksiinin todennäköisyys elintarvikkeeseen pääsemiseen on heikko, nämä mutaatiot olivat harvinaisia potilailla, joilla oli pahanlaatuisia maksakasvaimia.

Rotu ja sukupuoli

Todiste geneettisen alttiuden asemasta hepatosellulaarisen karsinooman kehittymiselle ei ole.

Maailmanlaajuisesti hepatosellulaarinen karsinooma on 3 kertaa yleisempi miehillä kuin naisilla. Tämä johtuu osittain siitä, että HBV-kuljetukset ovat korkeammat miehillä. On mahdollista parantaa androgeenireseptorien ekspressiota ja estää estrogeenireseptorit tuumorisoluissa. Tämän ilmiön biologinen merkitys ei ole tiedossa.

Muiden tekijöiden rooli

Maksasyöpä vaikeuttaa harvoin autoimmuunin kroonisen hepatiitin ja maksakirroosin kulkua.

Aflatoksiinin kulutus ja hepatosellulaarisen karsinooman esiintymistiheys

Maa	Maasto	Aflatoksiinin kulutus, ng / kg päivässä	HCC-taajuus 100 tuhatta ihmistä vuodessa
Kenia	Highlands	3.5	1.2
Thaimaa	Kaupungin Songkhla	5.0	2.0
Swazimaa	Askella (korkealla merenpinnan yläpuolella)	5,1	2.2
Kenia	Vuoristot keskikorkealta	5.9	2.5
Swazimaa	Steppe (keskimääräinen merimaisema)	8,9	3,8
Kenia	Alhainen vuori	10,0	4.0
Swazimaa	Lebombo Upland	15.4	4.3
Thaimaa	City Ratburi	45.6	6.0
Swazimaa	Askella (alhainen merenpinnan yläpuolella)	43.1	9.2
Mosambik	Inhambanen kaupunki	222,4	13.0

Wilsonin taudin ja primaarisen sappikirroosin hoidossa myös hepatosellulaarinen karsinooma on hyvin harvinaista.

Hepatosellulaarinen karsinooma on yleinen kuolinsyy kuolemaan johtaneita hemokromatoosia sairastaville potilaille. Se esiintyy usein alfa- _1- antitrypsiinin, tyypin I glyko- geenin ja myöhäisen nahan porfyyrin puutteen vuoksi .

Maksasyöpä voi olla komplikaatio massiiviselle immunosuppressiiviselle hoidolle potilailla, joilla on siirretty munuainen.

Klonorokseen voi olla monimutkainen hepatosellulaarinen karsinooma ja kolangioosellulaarinen karsinooma.

Suhdetta schistosomiasis ja maksasyövän ei ole todettu.

Afrikassa ja Japanissa hepatosellulaarinen karsinooma yhdistetään alhaisemman vena cavan kalvon tukkeutumiseen.