Mikä aiheuttaa hepatosellulaarisen karsinooman?

On olemassa monia tunnettuja karsinogeeneja, jotka voivat aiheuttaa kasvaimia eläimillä kokeissa, mutta niiden roolia kasvainten kehittymisessä ihmisillä ei ole vahvistettu. Tällaisia karsinogeeneja ovat beeta-dimetyyliaminoatsobentseeni (keltainen väriaine), nitrosamiinit, aflatoksiini ja amarantin alkaloidit.

Karsinogeneesin prosessi alusta etenemiseen ja kliinisten oireiden kehittymiseen on monivaiheinen. Karsinogeeni sitoutuu DNA:han kovalenttisten sidosten avulla. Syövän kehittyminen riippuu isäntäsolujen kyvystä korjata DNA:ta tai karsinogeneesin sietokyvystä.

Yhteys maksakirroosiin

Kirroosia voidaan etiologiastaan riippumatta pitää syöpää edeltävänä tilana. Nodulaarinen hyperplasia etenee syöpäksi. Maksasolujen dysplasia, joka ilmenee niiden koon kasvuna, tuman polymorfismina ja monitumaisten solujen läsnäolona, vaikuttaa soluryhmiin tai kokonaisiin imusolmukkeisiin ja voi olla kasvaimen kehityksen välivaihe. Dysplasiaa esiintyy 60 %:lla maksasolukarsinoomapotilaista maksakirroosin taustalla ja vain 10 %:lla maksasolukarsinoomapotilaista ilman kirroosia. Kirroosissa, jossa maksasolujen proliferatiivinen aktiivisuus on korkea, maksasyövän riski on suurempi. Lisäksi karsinogeneesi voi liittyä tietyn solukloonin geneettiseen vikaan.

Primaariset maksakasvaimet

	Hyvänlaatuinen	Pahanlaatuinen
Maksasolu	Adenooma	Maksasolukarsinooma Fibrolamellaarinen karsinooma Hepatoblastooma
Sappitie	Adenooma Kystadenooma Papillomatoosi	Kolangiokarsinooma Sekamaksakolangiosellulaarinen karsinooma Kystadenokarsinooma
Mesodermaalinen	Hemangiooma	Angiosarkooma (hemangioendoteliooma) Epiteloidi hemangioendoteliooma Sarkooma
Muut	Mesenkymaalinen hamartooma Lipooma Fibrooma

Primaarisen maksasyövän esiintyvyys maailmanlaajuisesti

Maantieteellinen alue	Tiheys 100 000 miestä kohden vuodessa
Ryhmä 1
Mosambik	98.2
Kiina	17.0
Etelä-Afrikka	14.2
Havaiji	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Ryhmä 2
Japani	4.6
Tanska	3.4
Ryhmä 3
Englanti ja Wales	3.0
Yhdysvallat	2.7
Chile	2.6
Ruotsi	2.6
Islanti	2.5
Jamaika	2,3
Puerto Rico	2.1
Kolumbia	2.0
Jugoslavia	1.9

Yhdessä 1073 maksasolukarsinoomaa sairastavan potilaan tutkimuksessa 658:lla (61,3 %) oli myös kirroosi. Kuitenkin 30 prosentilla afrikkalaisista hepatiitti B:hen liittyvää maksasolukarsinoomaa sairastavista potilaista ei ollut kirroosia. Isossa-Britanniassa noin 30 prosentilla maksasolukarsinoomaa sairastavista potilaista ei kehittynyt kirroosia; eloonjäämisaste tässä potilasryhmässä oli verrattain korkea.

Kirroosipotilaiden syövän ilmaantuvuudessa on merkittäviä maantieteellisiä eroja. Tämän yhdistelmän ilmaantuvuus on erityisen korkea Etelä-Afrikassa ja Indonesiassa, joissa syöpään sairastuu yli 30 % kirroosipotilaista, kun taas Intiassa, Isossa-Britanniassa ja Pohjois-Amerikassa kirroosin ja maksasyövän ilmaantuvuus on noin 10–20 %.

Yhteys viruksiin

Viruksen aiheuttamassa maksasairaudessa maksasolukarsinooma kehittyy kroonisen hepatiitin ja kirroosin taustalla. Lähes kaikilla viruksen aiheuttamaa maksasolukarsinoomaa sairastavilla potilailla on samanaikainen kirroosi. Maksasolujen nekroosi ja lisääntynyt mitoottinen aktiivisuus edistävät regeneratiivisten imusolmukkeiden kehittymistä, mikä tietyissä olosuhteissa johtaa maksasolujen dysplasiaan ja syövän kehittymiseen. Vaikka useimmissa tapauksissa syöpää edeltää nodulaarinen regeneraatio ja kirroosi, kasvain voi kehittyä myös ilman samanaikaista kirroosia. Tällaisissa tapauksissa, analogisesti kroonisen murmelihepatiitin kanssa (jonka aiheuttaa hepadnavirusten perheen edustaja, joka on lähellä hepatiitti B -virusta), nekroosi ja tulehdus ovat välttämättömiä edellytyksiä syövän kehittymiselle.

Yhteys hepatiitti B -virukseen

Maailman tilastojen mukaan HBV-kantajien esiintyvyys korreloi maksasolusyövän ilmaantuvuuden kanssa. Maksasolusyövän ilmaantuvuus on korkein maissa, joissa on eniten HBV-kantaja-aineita. On osoitettu, että maksasolusyövän riski HBV-kantajilla on suurempi kuin väestössä. Muiden hepadnavirusperheen edustajien, kuten murmelihepatiittiviruksen, etiologinen rooli maksasolusyövän kehittymisessä on osoitettu. HBV-DNA:ta löytyy maksasolusyövän kudoksesta.

Karsinogeneesi on monivaiheinen prosessi, johon osallistuvat sekä virus että isäntäorganismi. Tämän prosessin lopputuloksena on maksasolujen DNA:n hajoaminen ja uudelleenjärjestely. Hepatiitti B:ssä virus integroituu isännän kromosomien DNA:han, mutta HBV:n karsinogeenisen vaikutuksen molekyylimekanismi on edelleen epäselvä. Integraatioon liittyy kromosomien deleetioita ja translokaatioita, jotka vaikuttavat solujen kasvuun ja erilaistumiseen (insertionaalinen mutageneesi). Deleetiot eivät kuitenkaan vastaa viruksen DNA:n integraatiokohtia, ja 15 %:ssa syöpätapauksista viruksen genomisekvenssejä ei havaita kasvainkudoksessa. On osoitettu, että HBV:n DNA:n integroituminen isäntäsolun genomiin ei liity spesifisen proto-onkogeenin ilmentymisen lisääntymiseen tai potentiaalista antionkogeenia sisältävän genomin tietyn alueen deleetioihin. Integraation luonne isäntäsolun genomiin ei ole vakio, ja eri potilaiden virusgenomi voi integroitua kasvainsolun DNA:n eri alueille.

HBV X-antigeeniä pidetään transaktivaattorina, joka lisää onkogeenien transkription nopeutta.

HBV-vaipan pre-S-proteiini voi kertyä niin suurina myrkyllisinä määrinä, että se aiheuttaa kasvaimen kehittymisen. HBV-pre-S-proteiinin lisääntynyt tuotanto transgeenisillä hiirillä johtaa vakavaan maksatulehdukseen ja uudistumiseen, mikä johtaa kasvaimen kehittymiseen. HBV-vaippaproteiinin ilmentymisen säätelyhäiriöt voivat johtua isäntäsolun DNA:han integroitumisesta.

HBV-DNA:n integroituminen johtaa kasvainsuppressorigeenien siirtymiseen kromosomiin 17. Siten kasvainsuppressorigeenit, kuten kromosomissa 17 oleva p53-onkogeeni, voivat olla tärkeässä roolissa HBV-riippuvaisessa maksakarsinogeneesissä. Transforming growth factor-a (TGF-a) ilmentyy liikaa 80 %:lla maksasolukarsinoomapotilaista. Se voi toimia kofaktorina. Histokemialliset tutkimukset osoittavat, että TGF-a:ta esiintyy samoissa maksasoluissa kuin HBsAg:tä, mutta sitä ei esiinny kasvainsoluissa.

Merkittävin syöpää edeltävä sairaus on krooninen hepatiitti B, joka johtaa kirroosiin. HBV johtaa syövän kehittymiseen integroitumalla, transaktivoitumalla, kasvainsuppressorigeenien mutaatioilla ja TGF-α-tasojen nousulla.

HDV-tartunnan saaneilla HBsAg-kantajilla maksasolukarsinooma on harvinaisempi, mahdollisesti HDV:n suppressoivan vaikutuksen vuoksi.

Yhteys hepatiitti C -virukseen

HCV-infektion ilmaantuvuuden ja maksasolukarsinooman esiintyvyyden välillä on selvä yhteys. Japanissa HCV-vasta-aineita havaitaan useimpien maksasolukarsinoomaa sairastavien potilaiden seerumissa, ja noin puolella tapauksista on aiemmin tehty verensiirtoja. Selkeä korrelaatio maksasolusyövän ja HCV:n ilmaantuvuuden välillä havaitaan myös Italiassa, Espanjassa, Etelä-Afrikassa ja Yhdysvalloissa. HCV:n rooli maksasolusyövän kehittymisessä on pieni HBV-infektiolle endeemisillä alueilla, kuten Hongkongissa. Epidemiologisten tutkimusten tuloksiin on vaikuttanut tarkempien HCV-infektion diagnostisten menetelmien käyttöönotto kuin ensimmäisen sukupolven testit. Näin ollen HCV-infektion ilmaantuvuus maksasolusyövässä Etelä-Afrikassa oli 19,5 % 46,1 %:n sijaan. Yhdysvalloissa 43 %:lla maksasolukarsinoomaa sairastavista (HBsAg-negatiivisista) potilaista havaitaan HCV-vasta-aineita toisen sukupolven testijärjestelmillä tai HCV-RNA:lla seerumissa ja maksassa. HCV:llä näyttää olevan tärkeämpi etiologinen rooli maksasolusyövän kehittymisessä kuin HBV:llä. Maksasyövän ilmaantuvuus anti-HCV-potilailla on neljä kertaa suurempi kuin HBsAg-kantajilla. Maksasyövän kehittyminen HCV-infektiossa ei riipu viruksen genotyypistä.

Yhdysvalloissa HCV:hen liittyvän maksasolukarsinooman alhainen ilmaantuvuus Japaniin verrattuna liittyy potilaiden ikään. Maksasolukarsinooma kehittyy vain 10–29 vuotta tartunnan jälkeen. Japanissa HCV-infektio tapahtui todennäköisesti pääasiassa varhaislapsuudessa epästeriileillä ruiskuilla annettujen pistosten kautta. Amerikkalaiset tartunnan saivat pääasiassa aikuisuudessa (huumeriippuvuus, verensiirto), eikä maksasolukarsinoomalla ollut aikaa kehittyä heidän elinaikanaan.

Toisin kuin HBV, HCV on RNA:ta sisältävä virus, josta puuttuu käänteiskopioijaentsyymi, eikä se pysty integroitumaan isäntäsolun genomiin. Maksasyövän kehittymisprosessi on epäselvä; se ilmeisesti tapahtuu maksan kirroottisen transformaation taustalla. HCV-genomi voidaan kuitenkin havaita näiden potilaiden kasvaimessa ja sitä ympäröivässä maksakudoksessa.

HBV:n ja HCV:n välillä voi olla yhteisvaikutus maksasolusyövän kehittymisessä, koska potilailla, joilla on HCV- ja HBV-koinfektio (HBsAg-positiiviset), maksasolukarsinooma kehittyy useammin kuin potilailla, joilla on vain HCV-vasta-aineita.

HCV-kantajat, kuten HBV-kantajatkin, tulisi säännöllisesti seuloa maksasolusyövän varalta ultraäänellä ja seerumin alfafetoproteiinin (alfa-FP) pitoisuuksilla.

Suhde alkoholin kulutukseen

Pohjois-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa primaarisen maksasolusyövän riski on neljä kertaa suurempi alkoholisteilla, erityisesti iäkkäillä. Heillä on aina kirroosin merkkejä, eikä alkoholi itsessään ole maksasyöpää aiheuttava aine.

Alkoholi voi olla HBV:n kokarsinogeeni. Hepatiitti B -merkkiaineita havaitaan usein potilailla, joilla on alkoholiperäinen kirroosi, johon liittyy maksasolukarsinooma. Alkoholin stimuloima entsyymi-induktio voi tehostaa kokarsinogeenien muuttumista karsinogeeneiksi. Alkoholi voi myös stimuloida karsinogeneesiä immuunisuppression vuoksi. Alkoholi estää karsinogeenin välittämää DNA:n alkylaatiota.

Alkoholiperäistä kirroosia sairastavilla maksasolukarsinoomassa HBV-DNA:ta löytyy joskus rappeutuneiden maksasolujen DNA:han uppoutuneena. Maksasolukarsinooma voi kuitenkin kehittyä alkoholisteille, vaikka HBV-infektiota (nykyistä tai aiempaa) ei olisi.

Mykotoksiinit

Tärkein mykotoksiini on aflatoksiini, jota tuottaa Aspergillus flavis -homesieni. Sillä on voimakas karsinogeeninen vaikutus kirjoloheen, hiirten, marsujen ja apinoiden kohdalla. Lajien välillä on eroja aflatoksiinin karsinogeeniselle vaikutukselle herkkyydessä. Aflatoksiini ja muut homeen sisältämät myrkylliset aineet voivat helposti päästä elintarvikkeisiin, erityisesti maapähkinöihin ja viljakasveihin, varsinkin jos niitä säilytetään trooppisissa olosuhteissa.

Ruokavalion aflatoksiinipitoisuuksien ja maksasolusyövän ilmaantuvuuden välillä on raportoitu positiivista korrelaatiota eri puolilla Afrikkaa. Aflatoksiini voi toimia kokarsinogeenina virushepatiitti B:ssä.

Mosambikissa, Etelä-Afrikassa ja Kiinassa tehdyissä tutkimuksissa on löydetty kasvainsuppressorigeeni p53:n mutaatioita, jotka on yhdistetty kohonneisiin aflatoksiinipitoisuuksiin elintarvikkeissa. Isossa-Britanniassa, jossa aflatoksiinialtistus on vähäistä, nämä mutaatiot olivat harvinaisia maksasyöpäpotilailla.

Rotu ja sukupuoli

Ei ole näyttöä geneettisen alttiuden roolista maksasolusyövän kehittymisessä.

Maailmanlaajuisesti maksasolukarsinoomaa esiintyy miehillä kolme kertaa useammin kuin naisilla. Tämä voidaan osittain selittää HBV:n suuremmalla kantajuudella miehillä. Androgeenireseptorien ilmentymisen lisääntyminen ja estrogeenireseptorien suppressio kasvainsoluissa on mahdollista. Tämän ilmiön biologista merkitystä ei tunneta.

Muiden tekijöiden rooli

Maksasolukarsinooma harvoin vaikeuttaa autoimmuuniperäisen kroonisen hepatiitin ja maksakirroosin kulkua.

Aflatoksiinin kulutus ja maksasolukarsinooman ilmaantuvuus

Maa	Maasto	Aflatoksiinin kulutus, ng/kg päivässä	HCC:n esiintymistiheys 100 000 ihmistä kohden vuodessa
Kenia	Ylämaat	3.5	1,2
Thaimaa	Sonklan kaupunki	5.0	2.0
Swazimaa	Aro (korkealla merenpinnan yläpuolella)	5.1	2,2
Kenia	Keskikorkeat vuoret	5.9	2.5
Swazimaa	Steppe (keskimääräinen korkeus merenpinnan yläpuolella)	8.9	3.8
Kenia	Matalat vuoret	10.0	4.0
Swazimaa	Lebombo Hills	15.4	4.3
Thaimaa	Ratchaburin kaupunki	45,6	6.0
Swazimaa	Steppe (matala merenpinnan yläpuolella)	43.1	9.2
Mosambik	Inhambanen kaupunki	222.4	13.0

Wilsonin taudissa ja primaarisessa sappirarkroosissa maksasolukarsinooma on myös hyvin harvinainen.

Maksasolukarsinooma on yleinen kuolinsyy hemokromatoosia sairastavilla potilailla. Se on yleinen alfa1 antitrypsiinin puutoksessa, tyypin I glykogeenin varastointitaudissa ja porfyria cutanea tardassa.

Maksasolukarsinooma voi olla komplikaatio massiivisesta immunosuppressiivisesta hoidosta munuaissiirteen saaneilla potilailla.

Klonorkiaasia voi komplisoida maksasolukarsinooma ja kolangiosellulaarinen karsinooma.

Skistosomiaasin ja maksasyövän välillä ei ole vakiintunutta yhteyttä.

Afrikassa ja Japanissa maksasolukarsinoomaan liittyy alaonttolaskimon kalvotukkoisuus.