Metabolia huumeiden maksassa

Vaihe 1

Lääkeaineita metaboloitava pääjärjestelmä sijaitsee hepatosyyttien mikrosomaalisessa fraktiossa (sileässä endoplasmisessa verkkokalvossa). Se sisältää monooksigenaaseja, joilla on sekoitustoiminto, sytokromi-C-reduktaasi ja sytokromi P450. Kofaktori on pienentynyt NADPH sytosolissa. Lääkeaineita hydroksyloidaan tai hapetetaan, mikä lisää niiden polarisaatiota. Vaiheen 1 reaktio on etanolin muuntaminen asetaldehydiksi käyttämällä alkoholin dehydrogenaaseja, jotka havaitaan pääasiassa sytosolissa.

Entsyymi-induktion aiheuttama barbituraatit, alkoholi, anesteetit, antikonvulsantit, ja hypoglykemian (griseofulviini, rifampisiini, glutetimid), fenyylibutatsoni ja meprobamaatti. Entsyymien induktio voi olla syynä maksan lisääntymiseen lääkkeen aloittamisen jälkeen.

Vaihe 2

Biotransformaatio, johon lääkkeet tai niiden aineenvaihduntatuotteet ovat alttiina, koostuu niiden konjugoinnista pienien endogeenisten molekyylien kanssa. Entsyymit, jotka tarjoavat sitä ovat epäspesifisiä maksassa, mutta ne ovat siinä korkeissa pitoisuuksissa.

Aktiivinen kuljetus

Tämä järjestelmä sijaitsee hepatosyytin sappitiehyssä. Kuljetukset suoritetaan energiankulutuksella ja riippuvat kulutetun aineen kyllästymisasteesta.

Erittyminen sapen tai virtsan kanssa. Lääkkeiden biotransformaation tuotteet voivat erittyä sapen tai virtsaan; Eristämismenetelmää määrittävät monet tekijät, joista osaa ei ole vielä tutkittu. Erittäin napaiset aineet samoin kuin metyylitabletit, jotka ovat muuttuneet polaaremmiksi konjugaation jälkeen, erittyvät sappeen muuttumattomana. Aineet, joiden molekyylimassa on yli 200 kDa, erittyvät myös sapen kautta. Mitä pienempi aineen molekyylipaino, sitä enemmän se erittyy virtsaan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sytokromi P450: n järjestelmä

Hemoproteiinijärjestelmä P450, joka sijaitsee endoplasmassa hepatosyyttiverkossa, tarjoaa huumeiden aineenvaihduntaa; samalla muodostuu myrkyllisiä metaboliitteja. P450-järjestelmästä on löydetty vähintään 50 isoentsyymiä, eikä ole epäilystäkään siitä, että niistä on vielä enemmän. Kukin näistä entsyymeistä koodaa erillinen geeni. Ihmisillä lääkkeiden aineenvaihdunta saadaan kolmesta perheestä: P450-I, P450-II ja P450-III. Jokaisella sytokromi P450-molekyylillä on ainutlaatuinen substraatti, joka kykenee sitomaan lääkkeitä (mutta ei kaikkia). Jokainen sytokromi pystyy metaboloimaan useita lääkkeitä. Tässä tapauksessa entsyymin katalyyttisen aktiivisuuden geneettiset erot saattavat aiheuttaa idiosynkraasin kehittymisen lääkeaineelle. Esimerkiksi P450-I I-D6 -isoentsyymin epänormaali ilmentyminen osoittaa debrisokiinin (rytmihäiriölääkkeen) aineenvaihdunnan pahenemista. Sama entsyymijärjestelmä metaboloituu useimmilla beetasalpaajilla ja psykoosilääkkeillä. Debrisokiinin metabolian häiriö voidaan määrittää paljastamalla sytokromi P450-II-D6: n mutanttigeenien paikat polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Tämä antaa meille mahdollisuuden toivoa, että tulevaisuudessa on mahdollista ennustaa lääkkeisiin kohdistuvat patologiset reaktiot.

P450-II-E1-isoentsyymi on mukana parasetamolien metabolian elektrofiilisten tuotteiden muodostumisessa.

Isozyme P450-III-A on osallisena syklosporiinin metaboliaan, samoin kuin muihin lääkkeisiin, erityisesti erytromysiiniin, steroideihin ja ketokonatsoliin. Isoentsyymi P450-II-C: n polymorfismi vaikuttaa mefenitoiinin, diatsepaamin ja monien muiden lääkkeiden metaboliaan.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Entsyymien ja lääkkeiden yhteisvaikutusten induktio

Sytokromi P450 -järjestelmän entsyymien pitoisuuden nousu induktion seurauksena johtaa toksisten metaboliittien tuotannon kasvuun. Kävi ilmi, että ekspressiota siirretyn maksan P450-entsyymi ja sen fenobarbitaali induktio hepatosyyteissä säilyy riippumatta niiden sijainnista acinus tai tilan sinikäyrien.

Kun kaksi aktiivista lääkeainetta kilpailevat yhdellä sitoutumiskohdalla entsyymillä, vähemmän affiniteettisen lääkkeen aineenvaihdunta hidastuu ja sen kesto kasvaa.

Etanoli indusoi P450-II-E1: n synteesiä ja lisää siten parasetamolin toksisuutta. Parasetamolin myrkyllisyys lisääntyy myös isoniatsidilla, mikä myös indusoi P450-II-E1: n synteesiä.

Rifampisiini ja steroidit aiheuttavat P450-III-A: n metaboloitavan syklosporiinin. Tämä selittää syklosporiinin määrän vähenemisen veressä, kun se otetaan yhdessä näiden lääkkeiden kanssa. Siklosporiini, FK506, erytromysiini ja ketokonatsoli kilpailevat P450-III-A -isoentsyymin sitoutumiskohdasta, joten syklosporiinin taso veressä kasvaa näiden lääkkeiden antamisen myötä.

Omepratsoli indusoi P450-IA: ta. Tällä isoentsyymillä on tärkeä rooli prokarsinogeenien, karsinogeenien ja monien lääkeaineiden biotransformaatiossa. Ehkä omepratsolin käyttö lisää kasvainten riskiä.

Tulevaisuudessa on mahdollista tunnistaa P450-profiilit ja yksilöidä yksilöt, joilla on suuri haittavaikutusriski. P450-profiilin muokkaamiseksi voidaan käyttää selektiivisiä inhibiittoreita tai induktoreita.

Immuunijärjestelmän hepatotoksisuus

Metaboliitti voi olla hapteeni maksasolujen proteiineille ja aiheuttaa niiden immuunivahingot. P450-järjestelmän entsyymit voivat osallistua tähän prosessiin. Hepatosyyttien kalvossa on useita isoentsyymejä P450, joiden induktio voi johtaa spesifisten vasta-aineiden muodostumiseen ja immuunivahvuuksiin hepatosyyttiin.

Halotaanin aiheuttamassa hepatiitissa potilaiden seerumissa havaitaan maksan proteiinimikrosomien vasta-aineita, joita tämä lääke vahingoittaa.

Diureettien ja tienyylihapon idiosynkraasiin liittyy maksa- ja munuais-mikrosomien (anti-LKM II) kanssa vuorovaikutuksessa olevien autovasta-aineiden esiintyminen. Antigeeni, johon nämä vasta-aineet on suunnattu, kuuluu perheeseen P450-II-C, joka myös osallistuu tienyylihapon metabolointiin.