Lymfohistiosytoosin patogeneesi

Primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin perinnöllinen luonne oletettiin jo varhaisissa tutkimuksissa. Verirokkoliittojen korkea esiintyvyys hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavissa perheissä, useita tautitapauksia samassa sukupolvessa terveiden vanhempien kanssa, viittasi autosomaaliseen peittyvään periytyvyyteen, mutta vasta nykyaikaisten geneettisten analyysimenetelmien kehittymisen myötä familiaalisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (FHLH) synnyn osittainen selvittäminen oli mahdollista.

Ensimmäiset yritykset geneettisen vian lokalisoimiseksi tehtiin 1990-luvun alussa T-lymfosyyttien ja makrofagien aktivaation säätelyyn osallistuvien geenien polymorfisten markkereiden kytkentäanalyysin avulla. Näiden tutkimusten tiedot mahdollistivat sellaisten geenien kuin CTLA-4, interleukiini (IL)-10 ja CD80/86 poissulkemisen ehdokasluettelosta. Vuonna 1999 satojen polymorfisten markkereiden kytkentäanalyysi yli kahdessakymmenessä familiaalista hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavassa perheessä tunnisti kaksi merkittävää lokusta: 9q21.3-22 ja 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 kartoitettiin neljässä pakistanilaisessa perheessä, mutta tämän lokuksen osallisuutta ei havaittu muiden etnisten ryhmien potilailla, mikä viittaa mahdolliseen "perustajavaikutukseen"; tällä alueella sijaitsevia ehdokasgeenejä ei ole toistaiseksi tunnistettu. Epäsuorien arvioiden mukaan 9q21.3-22:een liittyvän hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin esiintyvyys on enintään 10 % kaikista potilaista. Lokus 10q21-22 tunnistettiin analysoitaessa 17 eri etnistä alkuperää olevaa perhettä. Alustavan analyysin aikana mikään tällä alueella sijaitsevista geeneistä ei näyttänyt olevan ilmeinen ehdokas hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin kehittymisen johtavaan rooliin, mutta 10q21-alueella sijaitsevan perforiinigeenin sekvenssin suora analyysi potilailla, joilla oli 10q21-22:een liittyvä familiaalinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi, paljasti nonsense- ja missense-mutaatioita tämän geenin toisessa ja kolmannessa eksonissa. Perforiinimutaatioiden patogeneettinen rooli vahvistettiin proteiinin ilmentymisen puuttumisella PRF1-HLH-potilaiden sytotoksisissa soluissa ja niiden sytotoksisen aktiivisuuden jyrkällä vähenemisellä. Perforiinimutaatioita on tunnistettu noin 20 erilaista, joista useimmat liittyvät hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin klassiseen fenotyyppiin, mutta PRFl-HLH:n kehittymisestä on raportteja 22 ja 25 vuoden iässä, mikä viittaa tämän geneettisen vian laajaan kliiniseen ilmentymään. Tämän mutaation eristämisen tärkeys liittyy mahdollisuuteen sulkea pois tauti potentiaalisella sukulaisluovuttajalla allogeenista luuydinsiirtoa varten (tällaisia traagisia tapauksia on kuvattu), sekä mahdollisuuteen synnytystä edeltävään diagnoosiin. Eri arvioiden mukaan perforiinimutaatioiden esiintyvyys hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavilla potilailla on noin 30%. Vuonna 2003 perforiini 1 (PRF1) -geenien mutaatioiden lisäksi, jotka aiheuttavat hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin variantin nimeltä FHL2. Feldmann J. et al. Мunc13-4 (UNC13D) -geenin mutaatioita kuvattiin 10 perforiinipositiivisella FHL-potilaalla. Kävi ilmi, että 17q25-lokus sisältää Muncl3-4-proteiinin, joka kuuluu Мunc13-proteiiniperheeseen, ja sen puutos johtaa eksosytoosin häiriintymiseen sytolyyttisten rakeiden tasolla. Hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia, joka on seurausta tästä mutaatiosta, kutsuttiin FHL3:ksi. Lopuksi, aivan äskettäin, näiden mutaatioiden lisäksi,zur Stadt ym. kuvasivat toisen variantin, joka liittyy kahteen familiaaliseen hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosiin - FHL2 ja FHL3 - ja joka on vastuussa vielä yhdestä tautivariantista - FHL4. Tosiasia on, että analysoitaessa homotsygootteja suuressa läheisessä kurdiperheessä tunnistettiin viisi lasta, joilla oli hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi. Kyseinen lokus oli 6q24, joka määriteltiin "uudeksi FHL-lokukseksi". Ehdokasgeenien seulonnan aikana tutkijat tunnistivat homotsygoottisen 5bp:n deleetion syntaksiini 11 -geenissä (STX11), ja he pystyivät osoittamaan, että syntaksiini 11 -proteiinia ei ollut homotsygoottisen 5bp:n deleetion omaavien potilaiden mononukleaarisen ryhmän soluissa. Tämän perheen lisäksi homotsygoottisia STX11-mutaatioita löydettiin viidestä muusta läheisessä sukua olevasta turkkilais-kurdiperheestä. Koska Мunc13-4- ja STX11-geenien mutaatioita on viime vuosina havaittu joillakin hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavilla potilailla, kirjoittajat ehdottavat, että endo- ja giosytoosin häiriöt, joihin vastaavat proteiinit ovat osallisina, ovat avainasemassa FHL3:n ja FHU:n patogeneesissä.

Koska primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin patogeneesiin osallistuu niin monia geenejä ja mutaatioita, sitä tulisi pitää geneettisesti heterogeenisenä sairautena, jossa useiden geenien, joista osa on tunnistettu, vika voi johtaa samanlaisen kliinisen fenotyypin muodostumiseen. FHL2:n kliiniset ilmentymät ovat heterogeenisimpiä, koska ne riippuvat perforiinigeenin mutaatioiden luonteesta. Homogeenisempia ovat FHL3, joka on seurausta hМunc13-4-geenin mutaatioista, ja FHL4, joka on seurausta syntaksiini-11:n puutteesta. Ehkä primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin kehityksen molekyylimekanismien selvittäminen auttaa ymmärtämään perinnöllisten tekijöiden roolia sekundaaristen hemofagosyyttisten oireyhtymien kehittymisessä. Tässä suhteessa mielestämme primaarista, erityisesti familiaalista hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia tulisi pitää lymfohistiosyyttisten sairauksien prototyyppinä.

Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin patogeneesin keskeinen elementti on T-lymfosyyttien ja kudosmakrofagien aktivaation ja lisääntymisen säätelyn häiriintyminen. Infektion immuunivasteen fysiologinen kehitys, joka useimmissa tapauksissa "laukaisee" kliinisesti ilmenevän hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin kehittymisen, rajoittaa immunokompetenttien solujen aktivaatiota, koska tartunnanaiheuttaja hävitetään tehokkaasti. Immuunivasteen negatiivisen säätelyn molekyylitason mekanismit ymmärretään vain osittain, ja niihin kuuluvat prosessit, kuten aktivaation aiheuttama efektorisolujen kuolema, klonaalinen anergia ja immunosuppressiivisten välittäjäaineiden tuotanto. Primaarista hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavien potilaiden tutkimukset osoittavat solujen sytotoksisuuden tärkeän roolin immuunivasteen negatiivisessa säätelyssä. T-lymfosyyttien hallitsematon aktivaatio johtaa useiden sytokiinien, pääasiassa Th1-sytokiinien: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, liikatuotantoon ja epäsuorasti makrofagien monosyyttien aktivaatioon ja tulehdusta edistävien sytokiinien IL1a, IL-6, TNF-α tuotantoon. Elinten lymfohistiosyyttinen infiltraatio ja hyperkytokinemian systeeminen vaikutus johtavat elinvaurioihin ja hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin tyypillisiin kliinisiin ilmentymiin. Hyperkytokinemia selittää hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin ilmentymiä, kuten kuumetta, hypofibrinogenemiaa, hypertriglyseridemiaa (lipoproteiinilipaasin esto), hyperferritinemiaa, turvotusoireyhtymää ja hemofagosytoosia. Luuytimen hyposellulaarisuus liittyy jossain määrin myös sytokiinien toimintaan.

NK-solujen kyvyttömyys suorittaa sytotoksisia efektoritoimintoja on yleismaailmallinen ilmiö primaarisessa hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa, ja se liittyy joillakin potilailla perforiinigeenin, T- ja NK-solujen sytotoksisten jyvästen pääkomponentin, mutaatioon. Sekundaarisissa hemofagosyyttisissä oireyhtymissä NK-solujen toiminnan heikkenemistä voidaan myös havaita, mutta tätä vikaa ei havaita kaikilla potilailla, eikä se ole lähes koskaan täydellinen.

T-lymfosyyttien yliaktivoituminen on pakollinen löydös primaarisessa hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa. Aktivaatiomarkkereita ovat aktivoituneiden (CD25+HLA-DR+CD69+) T-lymfosyyttien pitoisuuden nousu ääreisveressä, liukoisen IL-2-reseptorin korkea pitoisuus ja useita sytokiineja seerumissa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]