Lupus erythematosus ja lupus nefriitti - Oireet

Lupusnefriitin oireet ovat polymorfisia ja koostuvat useiden eri oireiden yhdistelmästä, joista osa on spesifisiä systeemiselle lupus erythematosukselle.

• Kohonnut ruumiinlämpö (subfebriilistä korkeaan kuumeeseen).
• Ihovauriot: yleisimpiä ovat kasvojen eryteema "perhosen" muodossa, kiekkomaiset ihottumat, mutta eryteemaiset ihottumat muissa paikoissa ovat mahdollisia, samoin kuin harvinaisemmat ihovauriotyypit (nokkosihottuma, verenvuoto, papulonekroottiset ihottumat, retikulaarinen tai dendriittinen livedo haavaumineen).

• Nivelvaurioita edustaa useimmiten käsien pienten nivelten polyartralgia ja niveltulehdus, johon harvoin liittyy nivelten muodonmuutoksia.
• Polyserosiitti (pleuriitti, perikardiitti).
• Perifeerinen vaskuliitti: sormenpäiden, harvemmin kämmenten ja jalkapohjien kapillaarisairaus, huulitulehdus (vaskuliitti huulten punaisen reunan ympärillä), suun limakalvon enanteemi.
• Keuhkovauriot: fibrosoiva alveoliitti, diskoidi atelektaasi, pallean korkea asento, mikä johtaa restriktiivisen hengitysvajauksen kehittymiseen.
• Keskushermoston vauriot: lupus cerebrovaskulitis, joka ilmenee useimmiten voimakkaina päänsärkyinä, kouristusten ja mielenterveyshäiriöiden muodossa. Harvinaisiin hermoston vaurioihin kuuluu poikittainen myeliitti, jolla on epäsuotuisa ennustearvo.
• Sydänvaurio: myokardiitti kehittyy useammin, Libman-Sachsin endokardiitti harvemmin; myös sepelvaltimoiden vaurio on mahdollinen.
• Munuaisvaurio: vaihtelevan vaikeusasteen glomerulonefriitti.
• Troofiset häiriöt: nopea painonpudotus, hiustenlähtö, kynsien vauriot.
• Lymfadenopatia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lupus erythematosuksen ja lupusnefriitin patomorfologia

Lupusnefriitin morfologiselle kuvalle on ominaista merkittävä polymorfismi. Glomerulonefriitille yleisesti tyypillisten histologisten muutosten (glomerulaaristen solujen lisääntyminen, mesangiumin laajeneminen, kapillaarien tyvikalvojen muutokset, tubulusten ja interstitiumin vauriot) ohella havaitaan lupusnefriitin spesifisiä (vaikkakaan ei patognomonisia) morfologisia oireita: kapillaarisilmukoiden fibrinoidinen nekroosi, solutumien patologiset muutokset (karyorrhexis ja karyopyknosis), glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvojen jyrkkä fokaalinen paksuuntuminen "lankasilmukoiden", hyaliinitrombien ja hematoksyliinikappaleiden muodossa.

Immunohistokemiallisessa tutkimuksessa havaitaan IgG-kertymiä glomeruluksissa, usein yhdessä IgM:n ja IgA:n kanssa, sekä komplementin C3-komponentin ja fibriinin kanssa. Elektronimikroskooppisessa tutkimuksessa havaitaan immuunikompleksien kertymiä eri paikoissa: subendoteliaalisesti, subepiteliaalisesti, intramembraanisesti ja mesangiaalisesti. Lupusnefriitin patognomoninen merkki on intraendoteliaaliset virusmaiset sulkeumat glomerulusten kapillaareissa, jotka muistuttavat paramyksoviruksia.

50 %:ssa tapauksista glomerulaaristen muutosten lisäksi havaitaan myös tubulointerstitiaalisia muutoksia (putkimaisen epiteelin dystrofian ja atrofian muodossa, mononukleaaristen solujen tunkeutumisena interstitiumiin, skleroosipesäkkeinä). Yleensä tubulointerstitiaalisten muutosten vakavuus vastaa glomerulaarisen vaurion vakavuutta; yksittäinen tubulointerstitiaalinen vaurio esiintyy erittäin harvoin. 20–25 %:lla potilaista havaitaan pienten munuaisten verisuonten vaurioita.

Lupusnefriitin kliiniset variantit

Lupusnefriitin nykyaikaisen kliinisen luokittelun esitti I. E. Tareeva (1976). Lupusnefriitin oireiden vakavuudesta, taudinkulun luonteesta ja ennusteesta riippuen voidaan erottaa useita lupusnefriitin variantteja, jotka vaativat erilaisia hoitomenetelmiä.

• Aktiivinen nefriitti.
  • Nopeasti etenevä lupusnefriitti.
  • Hitaasti etenevä lupusnefriitti:
    • nefroottisen oireyhtymän kanssa;
    • jolla on voimakas virtsatieoireyhtymä.
• Inaktiivista nefriittia, johon liittyy minimaalinen virtsatieoireyhtymä tai subkliininen proteinuria.
• Lupusnefriitin oireet riippuvat sen morfologisesta variantista.
• Nopeasti etenevä lupusnefriitti kehittyy 10–15 %:lla potilaista.
  • Kliinisen kuvan mukaan se vastaa klassista subakuuttia pahanlaatuista glomerulonefriittiä ja sille on ominaista munuaisprosessin aktiivisuuden aiheuttama munuaisten vajaatoiminnan nopea lisääntyminen sekä nefroottinen oireyhtymä, erytrokyturia ja valtimoverenpainetauti, pääasiassa vaikea.
  • Nopeasti etenevän lupusnefriitin tyypillinen piirre on DIC-oireyhtymän yleinen (yli 30 %:lla potilaista) kehittyminen, joka ilmenee kliinisesti verenvuotona (ihon verenvuoto-oireyhtymä, nenän, kohdun, ruoansulatuskanavan verenvuoto) ja tromboosina ja jolle on ominaista sellaiset laboratoriomerkit kuin trombosytopenian, anemian, fibrinogeenipitoisuuden laskun ja fibriinin hajoamistuotteiden pitoisuuden nousu veressä.
  • Usein nopeasti etenevä lupusnefriitti yhdistetään sydämen ja keskushermoston vaurioihin.
  • Morfologisesti tämä variantti vastaa useimmiten diffuusia proliferatiivista lupusnefriittiä (luokka IV), usein puolikuumaisena.
  • Tämän taudin muodon eristäminen johtuu vakavasta ennusteesta, kliinisen kuvan samankaltaisuudesta muiden nopeasti etenevien nefriittien kanssa ja tarpeesta käyttää aktiivisinta hoitoa.
• Aktiivinen lupusnefriitti ja nefroottinen oireyhtymä kehittyvät 30–40 %:lla potilaista.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lupusnefriitti

Lupusnefriitti on yksi yleisimmistä nefroottisen oireyhtymän syistä nuorilla naisilla. Lupusnefroottisen oireyhtymän erityispiirteisiin kuuluvat erittäin korkean proteinurian (kuten esimerkiksi munuaisamyloidoosissa havaitaan) harvinaisuus ja siten hypoproteinemian ja hypoalbuminemian lievämpi vaikeusaste, usein esiintyvä yhdistelmä valtimoverenpainetaudin ja hematurian kanssa sekä pienempi uusiutumisalttius kuin kroonisessa glomerulonefriitissa. Useimmilla potilailla on hypergammaglobulinemia, joskus voimakasta, ja toisin kuin muilla nefroottisen oireyhtymän syillä, kohtalaisen kohonneet α2- _globuliini- ja kolesterolitasot. Morfologisessa tutkimuksessa havaitaan yleensä diffuusi tai fokaalinen proliferatiivinen lupusnefriitti, harvemmin membranoottinen (III, IV ja V luokat).

• 
  Noin 30 %:lla potilaista havaitaan aktiivista lupusnefriittiä, johon liittyy voimakas virtsatieoireyhtymä, jolle on ominaista proteinuria 0,5–3 g/vrk, erytrosyturia ja leukosyturia.
  • Hematuria on tärkeä kriteeri lupusnefriitin aktiivisuudelle. Useimmilla potilailla on vaikea ja jatkuva mikrohematuria, yleensä yhdistettynä proteinuriaan, ja 2–5 %:ssa tapauksista havaitaan makrohematuriaa. Eristettyä hematuriaa (hematuriaa) havaitaan harvoin.
  • Leukokyturia voi olla seurausta sekä itse lupusprosessista munuaisissa että toissijaisen virtsatieinfektion lisäämisestä. Näiden prosessien erottamiseksi (antibakteerisen hoidon oikea-aikaisen aloittamisen päättämiseksi) on suositeltavaa tutkia virtsasedimentin leukosyyttikaava: lupusnefriitin pahenemisvaiheessa havaitaan lymfokyturiaa (lymfosyyttejä yli 20 %), ja toissijaisen infektion tapauksessa neutrofiilit ovat vallitsevia virtsasedimentissä (yli 80 %).
  • Arteriaalista hypertensiota havaitaan yli 50 prosentilla potilaista, joilla on tällainen lupusnefriitti.
  • Morfologista kuvaa edustavat yhtä usein proliferatiivinen lupusnefriitti ja taudin mesangiaaliset muodot (luokat II, III, IV).
  • Jos potilailla, joilla on nopeasti etenevä lupusnefriitti ja aktiivinen lupusnefriitti nefroottisella oireyhtymällä, kliinisessä kuvassa hallitsevat munuaisvaurion merkit, niin potilailla, joilla on vaikea virtsatieoireyhtymä, etualalle tulevat ekstrarenal-vauriot (iho, nivelet, seroosikalvot, keuhkot).
• Minimaalisesti virtsatieoireyhtymälle ominaista on alle 0,5 g/vrk proteinuria (subkliininen proteinuria) ilman leukosyturiaa ja ennen kaikkea ilman erytrosyturiaa. Tauti etenee normaalilla munuaisten toiminnalla ja ilman verenpainetautia. Tämän tyyppisen nefriitin tunnistaminen on tärkeää hoidon valinnan kannalta; hoidon intensiteetti määräytyy muiden elinten vaurioiden perusteella. Morfologiset muutokset vastaavat luokkaa I tai II, vaikka niihin joskus liittyy tubulointerstitiaalisia ja fibroplastisia komponentteja.

Tällaisilla lupusnefriitin kliinisillä oireilla, kuten munuaisten vajaatoiminnalla ja valtimoverenpainetaudilla, on vakava prognostinen merkitys.

• Munuaisten vajaatoiminta on nopeasti etenevän lupusnefriitin pääasiallinen oire. Veren kreatiniinipitoisuuden nousunopeus on tärkeä diagnoosin kannalta: kreatiniinipitoisuuden kaksinkertaistuminen alle 3 kuukaudessa toimii kriteerinä nopealle etenemiselle. Pienellä osalla lupusnefriittipotilaista (5–10 %) on akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka nefriitin korkean aktiivisuuden lisäksi voi johtua DIC-oireyhtymästä, antifosfolipidisyndrooman yhteydessä esiintyvästä munuaisten sisäisten verisuonten tromboottisesta mikroangiopatiasta (ks. "Munuaisvaurio antifosfolipidisyndroomassa"), sekundaarisesta infektiosta ja lääkkeiden aiheuttamista munuaisvaurioista bakteerilääkityksen seurauksena. Toisin kuin Brightin nefriitti, systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen ei tarkoita taudin aktiivisuuden puuttumista edes uremian kliinisten oireiden läsnä ollessa, ja siksi joidenkin potilaiden on jatkettava immunosuppressiivista hoitoa myös hemodialyysin aloittamisen jälkeen.
• Valtimoverenpainetautia esiintyy keskimäärin 60–70 %:lla lupusnefriittiin sairastuneista potilaista. Valtimoverenpainetaudin esiintyvyys ja hemodynamiikka liittyvät läheisesti nefriitin aktiivisuusasteeseen (siis valtimoverenpainetautia havaitaan 93 %:lla nopeasti etenevää nefriittiä sairastavista potilaista ja 39 %:lla inaktiivista nefriittiä sairastavista). Valtimoverenpainetaudin vahingollista vaikutusta munuaisiin, sydämeen, aivoihin ja verisuoniin systeemisessä lupus erythematosuksessa pahentaa näiden samojen kohde-elinten autoimmuunivaurio. Valtimoverenpainetauti pahentaa kokonaiselinaikaa ja munuaisten eloonjäämistä, lisää sydän- ja verisuonitautikomplikaatioihin liittyvän kuoleman riskiä ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä. Valtimoverenpaineen normalisoituminen lupusnefriitin remission saavuttamisen jälkeen vahvistaa myös lupusnefriitin valtimoverenpainetaudin ja prosessin aktiivisuuden vaikeusasteen välisen yhteyden. Nefroskleroosi vaikuttaa valtimopaineeseen vain tapauksissa, joissa se saavuttaa merkittävän vaikeusasteen. Kohtalaisen aktiivisessa lupusnefriitissä ja yleisesti systeemisessä lupus erythematosuksessa antifosfolipidisyndroomalla on erityinen rooli valtimoverenpainetaudin aiheuttajana. Systeemisen lupus erythematosuksen potilailla "steroidisen" valtimoverenpainetaudin kehittymisen riski on 8-10% ja munuaisvaurion tapauksessa jopa 20%. "Steroidisen" valtimoverenpainetaudin kehittymisen kannalta paitsi annos myös glukokortikoidihoidon kesto on tärkeä.

Lupus erythematosuksen ja lupusnefriitin luokittelu

Luus erythematosuksen ja lupus nefriitin puhkeamisen luonteesta, etenemisnopeudesta ja prosessin polysyndromisesta luonteesta riippuen systeemisen lupus erythematosuksen akuutti, subakuutti ja krooninen kulku erotetaan toisistaan (luokittelu V. A. Nasonovan mukaan, 1972).

• Akuuteissa tapauksissa tauti alkaa äkillisesti korkealla kuumeella, polyartriitilla, serosiitilla ja ihottumoilla. Jo taudin alussa tai tulevina kuukausina havaitaan merkkejä elintärkeiden elinten, pääasiassa munuaisten ja keskushermoston, vaurioista.
• Yleisimmässä, subakuutissa kulussa tauti kehittyy hitaammin, aaltoina. Viskeriitti ei ilmene samanaikaisesti ihon, nivelten ja seroottisten kalvojen vaurioiden kanssa. Systeemisen lupus erythematosuksen tyypillinen polysyndrominen luonne kehittyy 2-3 vuoden aikana.
• Taudin krooninen kulku ilmenee pitkän ajan kuluessa erilaisten oireyhtymien uusiutumisina: nivel-, Raynaud'n ja Werlhofin oireyhtymän; viskeraaliset vauriot kehittyvät myöhemmin.

Lupusnefriitti on vakavin elinvaurio systeemisessä lupus erythematosuksessa, ja sitä esiintyy 60 %:lla aikuispotilaista ja 80 %:lla lapsista. Lupusnefriitti on kuitenkin lupuksen varhainen oire nivelkivun, iho- ja serooskalvovaurioiden ohella vain 25 %:lla potilaista, ja yli 50-vuotiailla potilailla sairauden puhkeamisprosentti on alle 5 %. Lupusnefriitin esiintyvyys riippuu taudin kulun luonteesta ja aktiivisuudesta: useimmiten munuaiset vaurioituvat akuuteissa ja subakuuteissa tapauksissa ja paljon harvemmin kroonisissa tapauksissa. Lupusnefriitti kehittyy yleensä ensimmäisten vuosien aikana systeemisen lupus erythematosuksen puhkeamisen jälkeen, jolloin immunologinen aktiivisuus on korkea, taudin pahenemisvaiheen aikana. Harvinaisissa tapauksissa tämä munuaisvaurio on lupusnefriitin ensimmäinen oire, joka edeltää sen ekstrarenaalisia ilmenemismuotoja (systeemisen lupus erythematosuksen "nefriittinen" naamio, johon yleensä liittyy nefroottinen oireyhtymä, joka voi uusiutua joillakin potilailla useita vuosia ennen taudin systeemisten ilmenemismuotojen tai immunologisen aktiivisuuden merkkien kehittymistä). Nefriitin akuuteimmat ja aktiivisimmat muodot kehittyvät pääasiassa nuorilla potilailla; iäkkäillä ihmisillä sekä lupusnefriitin että systeemisen lupus erythematosuksen rauhallisempi kulku havaitaan useammin. Taudin keston kasvaessa lupusnefriitin esiintyvyys kasvaa.

Lupusnefriitin oireet ovat erittäin moninaiset: jatkuvasta minimaalisesta proteinuriasta, joka ei vaikuta potilaiden hyvinvointiin eikä käytännössä vaikuta taudin ennusteeseen, vakavaan subakuuttiin (nopeasti etenevään) nefriittiin, johon liittyy turvotusta, anasarkaa, valtimoverenpainetautia ja munuaisten vajaatoimintaa. 75 %:lla potilaista munuaisvaurio kehittyy taudin täydellisen kliinisen kuvan taustalla tai yhden tai kahden oireen läsnä ollessa (yleensä nivelkipu, eryteema tai polyserosiitti). Tällaisissa tapauksissa joskus munuaisvaurion oireiden lisääminen mahdollistaa oikean diagnoosin, vaikka lupusnefropatialle ominaisia oireita ei olisikaan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Lupus erythematosuksen ja lupusnefriitin morfologinen luokittelu

Kotimaisten kirjoittajien morfologisen luokittelun mukaan erotetaan seuraavat lupusnefriitin muodot.

• Fokusaalinen lupus-proliferatiivinen nefriitti.
• Diffuusi proliferatiivinen lupusnefriitti.
• Kalvomainen.
• Mesangioproliferatiivinen.
• Mesangiokapillaari.
• Fibromuovi.

WHO:n vuonna 1982 ehdottama ja vuonna 2004 Kansainvälisen nefrologiayhdistyksen hyväksymä lupusnefriitin morfologinen luokittelu, johon on tehty lisäyksiä ja selvennyksiä, sisältää 6 muutosluokkaa.

• Luokka I - minimaalinen mesangiaalinen lupusnefriitti: valomikroskopialla glomerulit näyttävät normaaleilta ja immunofluoresenssimikroskopialla immuunikertymiä havaitaan mesangiumissa.
• Luokka II - mesangioproliferatiivinen lupusnefriitti: valomikroskopia paljastaa vaihtelevia mesangiaalisen hypersellulaarisuuden tai mesangiaalimatriisin laajenemisen asteita.
• Luokka III - fokaalinen lupusnefriitti: valomikroskopialla havaitaan aktiivinen tai inaktiivinen segmentaalinen (alle 50 % verisuonikimusta on vaurioitunut) tai globaali (yli 50 % verisuonikimusta on vaurioitunut) endokapillaarinen tai ekstrakapillaarinen glomerulonefriitti, joka vaikuttaa myös mesangiumiin, alle 50 %:ssa glomeruluksista.
• Luokka IV - diffuusi lupusnefriitti: valomikroskopia paljastaa segmentaalisen tai globaalin endokapillaarisen tai ekstrakapillaarisen glomerulonefriitin yli 50 %:ssa glomeruluksista, mukaan lukien nekrotisoivia muutoksia sekä mesangiaaliosuuksia. Tässä muodossa esiintyy yleensä subendoteliaalisia kerrostumia.
• Luokka V - membranoottinen lupusnefriitti on ominaista immunofluoresenssilla tai elektronimikroskopialla havaittujen subepiteliaalisten immuunikerrostumien läsnäolo ja glomerulaarisen kapillaarin seinämän merkittävä paksuuntuminen.
• Luokka VI - sklerosoiva lupusnefriitti, jossa yli 90 % glomeruloista on täysin sklerosoituneita.

Kahta viimeistä luokitusta verrattaessa niiden samankaltaisuus voidaan havaita: WHO:n luokituksen mukainen luokka II on lähellä V. V. Serovin luokituksen mukaista mesangioproliferatiivista glomerulonefriittiä, WHO:n luokituksen mukainen luokka V vastaa täysin kotimaisen luokituksen mukaista kalvonefriittiä, luokka VI on fibroplastinen, mutta WHO:n luokituksen mukaiset luokat III ja IV ovat laajempia käsitteitä kuin V. V. Serovin luokituksen mukainen fokaalinen ja diffuusi lupusnefriitti, koska ne sisältävät fokaalisen ja diffuusin proliferatiivisen lupusnefriitin lisäksi useita kotimaisen luokituksen mukaisia mesangioproliferatiivisen ja mesangiokapillaarisen glomerulonefriitin tapauksia. Taudin morfologinen tyyppi on perusta lupusnefriitin optimaalisen hoidon valinnalle.