Leukopenia

Leukopenia eli neutropenia on oireyhtymä, jossa verenkierrossa olevien neutrofiilien absoluuttinen määrä on alle 1,5x109 ^/ l. Leukopenian äärimmäinen ilmenemismuoto on agranulosytoosi – tila, jossa granulosyyttien määrä veressä on alle 0,5x109 ^/ l.

Synonyymit: neutropenia, leukopenia, granulosytopenia, agranulosytoosi.

ICD-10-koodi

D70 leukopenia, agranulosytoosi.

Leukopenian epidemiologia

Kemoterapian aiheuttaman leukopenian ja agranulosytoosin esiintyvyys määräytyy onkologisten ja hematologisten sairauksien epidemiologian perusteella. Vaikeaa kroonista leukopeniaa esiintyy yhdellä 100 000 asukasta kohden, synnynnäistä ja idiopaattista leukopeniaa yhdellä 200 000 asukasta kohden ja syklistä leukopeniaa yhdellä miljoonasta asukkaasta. Leukopenia on yleinen aplastisen anemian ilmentymä. Euroopassa havaitaan vuosittain kaksi uutta tautitapausta miljoonaa asukasta kohden, ja Itä-Aasian ja Afrikan maissa - 2-3 kertaa enemmän.

Lääkkeiden aiheuttaman agranulosytoosin, joka johtuu muista kuin kemoterapeuttisista lääkkeistä, ilmaantuvuus Isossa-Britanniassa on 7 tapausta miljoonaa asukasta kohden vuosittain, Euroopassa - 3,4-5,3 tapausta, Yhdysvalloissa - 2,4:stä 15,4:ään miljoonaa asukasta kohden. Lääkkeiden aiheuttaman agranulosytoosin riski kasvaa iän myötä: vain 10 %:ssa tapauksista se esiintyy lapsilla ja nuorilla, ja yli puolessa tapauksista - yli 60-vuotiailla. Naisilla tämä komplikaatio kehittyy 2 kertaa useammin kuin miehillä. Vankomysiinin aiheuttamaa neutropeniaa havaitaan 2 %:lla lääkettä saaneista potilaista, kilpirauhasen toimintaa estäviä lääkkeitä käyttävillä potilailla - 0,23 %:ssa tapauksista, klotsapiinihoidon aikana - 1 %:ssa tapauksista.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Leukopenian syyt

• Synnynnäisissä leukopenian muodoissa taudin syynä on yksi tai toinen geneettinen vika, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti tai autosomaalisesti dominanttisti; myös satunnaisia taudin tapauksia havaitaan.
• Onkologisissa sairauksissa, mukaan lukien onkohematologisissa, leukopenian kehittymisen syynä on useimmiten kemoterapia ja sädehoito (myelotoksinen agranulosytoosi).
• Aplastinen anemia, myelofibroosi - hankittu hematopoieesin aplasia.
• Kasvainsolujen normaalin hematopoieesin tukahduttaminen - verenkiertoelimistön kasvainsairaudet, kasvaimen etäpesäkkeet luuytimeen IDR.
• Aineenvaihduntahäiriöt, erityisesti B12-vitamiinin puutos, folaatin puutos, kuparin puutos, kwashiorkor ja tyypin 2b glykogeenin varastointihäiriö, johtavat leukopeniaan.
• Infektiot - vaikea sepsis, virusinfektio (Epstein-Barr-virus, sytomegalovirus, HIV, hepatiitti, parvovirus B19, vihurirokkovirus), sieni- ja alkueläininfektiot (leishmaniaasi, histoplasmoosi, malaria), tuberkuloosi, bruselloosi - aiheuttavat neutropeniaa.
• Kliinisessä käytännössä käytettävät ei-kemoterapeuttiset lääkkeet, mukaan lukien tehohoito, aiheuttavat vakavaa neutropeniaa - agranulosytoosia.

Ei-kemoterapeuttiset lääkkeet, jotka aiheuttavat agranulosytoosia

Lääkeluokka	Valmistelut
Raskasmetallit	Arseenia, kultaa, elohopeaa sisältävät diureetit
Kipulääkkeet (NSAID-lääkkeet)	Asetyylisalisyylihappo parasetamoli, diklofenaakki, indometasiini, ibuprofeeni, fenyylibutatsoni, piroksikaami, tenoksikaami, fenatsoni
Antipsykootit, rauhoittavat lääkkeet, masennuslääkkeet	Klordiatsepoksidi, klotsapiini, diatsepaami, haloperidoli, imipramiini, meprobamaatti, fenotiatsiini, risperidoni, tiapridi, barbituraatit
Kouristuslääkkeet
Kilpirauhasen toimintaa estävät lääkkeet	Tiamatsoli-kaliumperkloraatti, tiourasiilijohdannaiset
Antihistamiinit	Bromfeniramiini, mianseriini
Erilaisia LS-tuotteita	Asetatsolamidi, allopurinoli, kolkisiini, famotidiini, simetidiini, ranitidiini, metoklopramidi, levodopa, suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (glibenklamidi), kaikki retinoiinihapot, tamoksifeeni, aminoglutetimidi, flutamidi, sulfasalatsiini, penisillamiini, glukokortikoidit
Erilaisia kemikaaleja ja lääkkeitä	Hiusväri, hyönteismyrkyt, sinappikaasu, DCT, lääkekasvit
Kardiologiassa käytettävät lääkkeet	Kaptopriili, flurbiprofeeni, furosemidi, hydralatsiini, metyylidopa, nifedipiini, fenindioni, prokaiiniamidi, propafenoni, propranololi, spironolaktoni, tiatsididiureetit, lisinopriili, tiklopidiini, kinidiini, etambutoli, tinidatsoli, gentamisiini, isoniatsidi, linkomysiini, metronidatsoli, nitrofuraanit, penisilliini, rifampisiini, streptomysiini, tioasetatsoni, vankomysiini, flusytosiini, dapsoni, klorokiini, hydroksiklorokiini, levamisoli, mebendatsoli, pyrimetamiini, kiniini, asikloviiri, tsidovudiini, terbinafiini, sulfonamidit (salazosulfapyridiini jne.)

Agranulosytoosin kehittymisen riski on erityisen suuri käytettäessä sulfasalatsiinia, kilpirauhasen toimintaa estäviä lääkkeitä, tiklopidiinia, kultasuoloja, penisillamiinia, dipyridonia, natriummetamysolia, sulfametoksatsolia ja trimetopriimia (biseptolia). Joillakin lääkkeillä agranulosytoosin riski liittyy histokompatibiliteettiantigeenin läsnäoloon. Levamisolin aiheuttamaa agranulosytoosia esiintyy henkilöillä, joilla on HLA-B27. Klotsapiinia käyttävillä juutalaisilla lääkkeen aiheuttama agranulosytoosi liittyy haplotyyppeihin HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, ja eurooppalaisilla klotsapiinia käyttävillä agranulosytoosia esiintyy haplotyyppeihin HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Myös sairaus, jota vastaan agranulosytoosi kehittyy, on tärkeä. Agranulosytoosin kehittymisen riski on suuri nivelreumapotilailla, jotka saavat kaptopriilia, ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saavat probenesidiä.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Miten leukopenia kehittyy?

Leukopeniaa voi esiintyä neutrofiilien tuotannon, verenkierron tai uudelleenjakautumisen häiriön vuoksi. Neutrofiilit jakautuvat kehossa kolmeen tilaan: luuytimeen, ääreisvereen ja kudoksiin. Neutrofiilejä tuotetaan luuytimessä, josta ne siirtyvät vereen. Veressä on kaksi neutrofiiliryhmää: vapaasti kiertävä ja verisuonen seinämään kiinnittynyt reuna-alue. Jälkimmäiset muodostavat noin puolet veren neutrofiileistä. Neutrofiilit poistuvat verenkierrosta 6–8 tunnin kuluessa ja tunkeutuvat kudoksiin.

Kemoterapian ja sädehoidon aikana nuoret, aktiivisesti lisääntyvät solut eli luuydinpooli kuolevat, ja kehittyy myelotoksinen agranulosytoosi. Luuytimen hematopoieesi on heikentynyt myös luuytimen kasvainvaurioissa, joissa kasvainsolut syrjäyttävät ja tukahduttavat luuytimen hematopoieesia. Aplastisessa anemiassa havaitaan myeloidisten progenitorisolujen määrän vähenemistä, ja jäljellä olevat solut ovat toiminnallisesti puutteellisia, niiltä puuttuu riittävä lisääntymiskyky ja ne altistavat apoptoosille.

Sepsiksessä aktivoituneen komplementin 5 (C5a) ja endotoksiinin aiheuttama neutrofiilien intravaskulaarinen stimulaatio lisää neutrofiilien migraatiota verisuonten endoteeliin ja vähentää verenkierrossa olevien neutrofiilien määrää. Sepsiksessä myös G-CSF-reseptorien ilmentyminen vähenee ja myeloidisten solujen erilaistuminen häiriintyy.

Joissakin synnynnäisissä leukopenian, aplastisen anemian, akuutin leukemian ja myelodysplastisen oireyhtymän muodoissa pluripotenttien myeloidisten kantasolujen toiminta häiriintyy, mikä johtaa neutrofiilien tuotannon vähenemiseen.

Leukopeniaa splenomegaliaan (malaria, kala-atsaari) liittyvissä loistauti-infektioissa esiintyy neutrofiilien lisääntyneen sitoutumisen seurauksena pernaan. HIV-infektiossa hematopoieettiset progenitorisolut ja luuytimen stroomasolut infektoituvat, mikä johtaa neutrofiilien tuotannon vähenemiseen, autovasta-aineiden kehittymiseen ja kypsien leukosyyttien apoptoosin lisääntymiseen.

Synnynnäisessä leukopeniassa G-CSF-reseptorigeenissä on mutaatio, samoin kuin muissa molekyyleissä, jotka vastaavat signaalin välittymisestä G-CSF:n vaikuttaessa. Tämän seurauksena fysiologisina annoksina G-CSF ei stimuloi granulosytopoieesia. Syklinen neutropenia johtuu neutrofiilien elastaasia koodaavan geenin mutaatiosta, jonka seurauksena neutrofiilien elastaasin, serpiinien ja muiden hematopoieesiin vaikuttavien aineiden välinen vuorovaikutus häiriintyy.

Lääkkeiden aiheuttaman agranulosytoosin kehittyminen, joka ei liity kemoterapiaan, voi johtua toksisista, immuuni- ja allergisista mekanismeista.

Leukopenian oireet

Leukopenialla ei ole erityisiä ilmenemismuotoja ja se voi olla oireeton. Sen ilmenemismuodot johtuvat infektiokomplikaatioiden lisääntymisestä, joiden kehittymisriski riippuu leukopenian syvyydestä ja kestosta. Kun neutrofiilien määrä on alle 0,1x109 ^/ l ensimmäisen viikon aikana, infektio havaitaan 25 %:lla potilaista ja 6 viikon kuluessa - 100 %:lla potilaista. Leukopenian kehittymisnopeus on tärkeä - potilaat, joiden neutrofiilien määrä on laskenut nopeasti, ovat alttiimpia infektiokomplikaatioille kuin potilaat, joilla on pitkäaikainen neutropenia (esimerkiksi krooninen neutropenia, aplastinen anemia, syklinen neutropenia jne.).

Kuumeen esiintyminen leukopeniassa on ensimmäinen ja usein ainoa merkki infektiosta. 90 %:lla neutropeniapotilaista kuume on infektion ilmentymä, 10 %:lla se johtuu ei-tarttuvista prosesseista (lääkeresaktio, kasvainkuume jne.). Glukokortikoidihormoneja saavilla potilailla infektio voi ilmetä ilman ruumiinlämmön nousua. Lähes puolella leukopeniapotilaista on kuumetta, jonka infektion lähde on tuntematon. 25 %:lla kuumeisista neutropeniapotilaista on mikrobiologisesti varmistettu infektio, useimmilla heistä on bakteremia. Lisäksi 25 %:lla potilaista infektio diagnosoidaan kliinisesti, mutta sitä ei voida vahvistaa mikrobiologisesti. Leukopeniapotilaiden infektio johtuu pääasiassa infektiopesäkkeisiin kolonisoituneesta endogeenisestä bakteerikannasta.

Eristetty leukopenia tulee erottaa neutropeniasta kemoterapian aiheuttamassa sytostaattisessa sairaudessa. Sytostaattinen sairaus johtuu luuytimen, ruoansulatuskanavan epiteelin, suoliston ja ihon jakautuvien solujen kuolemasta. Yleinen sytostaattisen sairauden ilmentymä on maksavaurio. Infektiokomplikaatioiden ohella havaitaan anemiaa, trombosytopeniaa, hemorragista oireyhtymää, suun oireyhtymää (suun limakalvon turvotusta, haavaista stomatiittia) ja suoliston oireyhtymää (nekroottinen enteropatia tai neutropeninen enterokoliitti). Nekroottinen enteropatia on akuutti tulehdusprosessi, jonka aiheuttaa suoliston epiteelisolujen kuolema, ja joka ilmenee ilmavaivoina, tiheänä löysänä ulosteena ja vatsakipuna. Enteropatia johtaa mikrobiflooran siirtymiseen, minkä seurauksena kehittyy sepsis ja septinen sokki. Septisen shokin kehittymistä agranulosytoosin tilassa edeltää nekroottinen enteropatia 46 %:lla potilaista.

Tartuntaprosessin kululla leukopeniaa sairastavilla potilailla on omat erityispiirteensä.

Katoavaisuus

Ensimmäisistä infektio-oireista vakavan sepsiksen kehittymiseen kuluu useita tunteja. Agranulosytoosin tilassa olevassa septisessä sokissa kolmanneksella potilaista alkaa esiintyä kuumetta vain päivää ennen valtimon hypotension alkamista. Septisen sokin lopputulos hemoblastoosipotilailla agranulosytoositilassa on kaksi kertaa nopeampi kuin samassa potilasryhmässä, jolla ei ole leukopeniaa.

Tulehduksellisen prosessin ominaisuudet leukopenian olosuhteissa

Pehmytkudosinfektiossa märkimistä ei esiinny, paikalliset tulehdusoireet (punoitus, turvotus, kipu) voivat olla merkityksettömiä, kun taas yleinen myrkytys on voimakasta. Nekroottinen enteropatia johtaa usein perianaaliseen vaurioon ja tulehdukseen, joita havaitaan 12 %:lla agranulosytoosipotilaista. Agranulosytoosin tilassa oleva keuhkokuume esiintyy ilman neutrofiilien kertymistä keuhkokudokseen. 18 %:ssa tapauksista bakteerikeuhkokuumeen ensimmäisten 3 päivän aikana ei ole muutoksia röntgenkuvissa, se voidaan havaita vain TT-kuvauksella. Peritoniitti, joka vaikeuttaa nekroottisen enteropatian kulkua, esiintyy usein pyyhkiytyneenä, ilman voimakasta kipuoireyhtymää, vatsakalvon oireet voivat olla poissa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Taudinaiheuttajien ominaisuudet

Agranulosytoosin tilassa, yleisten bakteeriperäisten patogeenien ohella, infektiokomplikaatioita voivat aiheuttaa patogeenit, jotka ovat harvinaisia potilailla, joilla ei ole leukopeniaa. Pitkittyneen leukopenian yhteydessä voi esiintyä spontaania myoklostridiaalinekroosia, joka ilmenee lihaskipuna, turvotuksena, fulminanttina sepsiksenä ja septisenä sokkina. Diagnoosi tehdään havaitsemalla vapaata kaasua lihasten välisessä kudoksessa röntgen- tai ultraäänitutkimuksessa, jolloin patogeeni tunnistetaan verestä ja sairastuneista kudoksista. Herpes simplex -virusten, sytomegaloviruksen ja Epstein-Barr-viruksen aiheuttamia herpesviruskomplikaatioita havaitaan usein. Candida spp:n ja Aspergillus spp:n aiheuttamien sieni-infektioiden esiintyvyys on korkea. Joka kymmenennellä agranulosytoosina kehittyneellä akuutista munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla keuhkovaurion aiheuttaja on Pneumocystis carinii. Yli puolella agranulosytoosipotilaista akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan johtava keuhkokuume johtuu useista patogeeneista kerralla.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Leukopenian luokittelu

Keston mukaan:

• Akuutti leukopenia - kesto ei ylitä 3 kuukautta.
• Krooninen leukopenia - jos sen kesto on yli 3 kuukautta.

Kroonista neutropeniaa on neljä päätyyppiä:

1. synnynnäinen,
2. idiopaattinen,
3. autoimmuunisairaus
4. syklinen.

Tapahtuma-ajan mukaan:

• Leukopenia voi olla synnynnäinen (Kostmannin oireyhtymä, syklinen neutropenia) tai hankittu elämän aikana.

Leukopenian vakavuuden mukaan:

• Neutrofiilien määrän laskun syvyys määrää infektiokomplikaatioiden kehittymisen riskin.

Leukopenian luokittelu vaikeusasteen mukaan

Absoluuttinen neutrofiilien määrä	Leukopenian aste	Tarttuvien komplikaatioiden riski
1–1,5 x 10⁻¹ / l	Helppo	Minimi
0,5–1 x 109 /l	Kohtalainen	Kohtalainen
<0,5 x 109 /l	Vaikea (agranulosytoosi)	Korkea riski

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukopenian etiopatogeneettinen luokittelu

Neutrofiilien muodostumisen heikkeneminen luuytimessä

• perinnölliset sairaudet (synnynnäinen, syklinen leukopenia),
• kasvainsairaudet,
• jotkut lääkkeet, säteily,
• B12-vitamiinin tai folaatin puutos,
• aplastinen anemia.

Lisääntynyt neutrofiilien tuhoutuminen

• autoimmuunileukopenia,
• kemoterapia
• neutrofiilien sekvestraatio - keinotekoisessa verenkiertolaitteessa, "keinotekoisessa munuais" -laitteessa HD:n aikana,
• leukopenia virusinfektioissa.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Leukopenian diagnoosi

Leukopenian diagnosoimiseksi on laskettava neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä veressä; pelkkä leukosyyttien määrän määrittäminen ei riitä. Useissa sairauksissa neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä voi olla jyrkästi laskenut, kun taas leukosyyttien määrä veressä pysyy normaalina tai jopa koholla esimerkiksi lymfosyyttien, blastisolujen jne. vuoksi. Tätä varten lasketaan leukosyyttikaava, lasketaan yhteen kaikkien granulosyyttien prosenttiosuus ja jaetaan saatu summa sadalla kertomalla se leukosyyttien lukumäärällä. Neutropenia diagnosoidaan, kun neutrofiilien määrä on alle 1,5x109 ^/ l. Myös punasolujen ja verihiutaleiden laskeminen on tarpeen. Leukopenian yhteys anemiaan, trombosytopeniaan, viittaa mahdolliseen verenkiertoelimistön kasvaimeen. Diagnoosi vahvistetaan havaitsemalla blastisoluja ääreisveressä tai luuytimessä.

Luuytimen punktion ja trefiinibiopsian tutkimus mahdollistaa erotusdiagnoosin ja leukopenian kehittymismekanismin selvittämisen (neutrofiilien heikentynyt tuotanto luuytimessä, lisääntynyt tuhoutuminen veressä, epätyypillisten tai blastisolujen havaitseminen jne.).

Jos diagnoosi on epäselvä, on tarpeen tehdä lisäksi veritesti ydinvasta-aineiden, reumatekijän ja granulosyyttivasta-aineiden varalta, suorittaa maksakokeet (transaminaasit, bilirubiini, virushepatiitin merkkiaineet jne.) sekä tutkia B12-vitamiinin ja folaattien pitoisuudet.

Vaikeuksia voi ilmetä sellaisten lääkkeiden aiheuttaman agranulosytoosin diagnosoinnissa, jotka eivät liity solunsalpaajahoitoon. Lähes 2/3 potilaista käyttää useampaa kuin kahta lääkettä, joten on aina vaikea määrittää selvästi, mikä niistä johti agranulosytoosiin.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Ei-kemoterapeuttisten lääkkeiden aiheuttaman agranulosytoosin kriteerit

• Neutrofiilien määrä < 0,5 x ¹⁰⁹ /l, johon voi liittyä kuumetta, kliinisiä infektio-oireita ja/tai septistä sokkia.
• Agranulosytoosin puhkeaminen hoidon aikana tai 7 päivän kuluessa lääkeannoksen ottamisesta ja granulosytopoieesin täydellinen palautuminen (>1,5x109 ^/ l neutrofiilejä veressä) viimeistään kuukauden kuluessa lääkkeen lopettamisesta.
• Poissulkukriteerit: synnynnäinen tai immuunileukopenia, äskettäinen tartuntatauti (erityisesti virusinfektio), äskettäinen kemoterapia- tai sädehoito, immunoterapia, verisairaudet.
• Lääkkeiden aiheuttamassa ei-sytotoksisessa agranulosytoosissa verihiutaleiden määrä, punasolujen määrä ja hemoglobiinitasot ovat yleensä normaaleja. Luuydintutkimus voi sulkea pois muut mahdolliset agranulosytoosin syyt.
• Lääkkeiden aiheuttamassa agranulosytoosissa luuytimen kokonaissolumäärä on yleensä normaali tai kohtalaisesti vähentynyt eikä myelooisia progenitorisoluja ole lainkaan.
• Joissakin tapauksissa havaitaan kypsien myeloidisolujen puutos, kun taas kypsymättömät muodot (myelosyyttivaiheeseen asti) säilyvät – niin sanottu "myeloidisalpaus", joka voi olla seurausta lääkkeen/vasta-aineen selektiivisestä vuorovaikutuksesta kypsiin soluihin tai edustaa toipumisen alkuvaihetta.
• Myeloidisten esiasteiden puuttuminen tarkoittaa, että perifeerisen veren leukosyyttien palautumiseen on kuluttava vähintään 14 päivää.
• Sitä vastoin myeloidisessa salpauksessa valkosolujen määrän voidaan odottaa palautuvan 2–7 päivän kuluessa.

Kuumeen esiintyminen agranulosytoosipotilailla on osoitus tartunnanaiheuttajan diagnostisesta etsinnästä. Mikrobiologinen diagnostiikka määrää riittävän antibakteerisen hoidon valinnan. Infektio agranulosytoosipotilailla on usein polyetiologinen, joten yhden patogeenin havaitseminen ei saisi lopettaa diagnostista etsintää. Perinteisten mikrobiologisten tutkimusten lisäksi agranulosytoosipotilaan tutkimukseen kuuluvat:

• sieni-antigeenien (mannaanit, galaktomannaanit) havaitseminen verestä, BAL:sta, CSF:stä,
• herpes simplex -viruksen, sytomegaloviruksen, Epstein-Barr-viruksen sekä niiden vasta-aineiden havaitseminen veriseerumissa verisoluissa, huuhtelunesteessä ja aivo-selkäydinnesteessä.

Sepsiksen diagnoosi tällä potilasryhmällä on usein todennäköisyysperusteinen. Luotettava sepsisdiagnoosi perustuu seuraaviin oireisiin:

• infektion kliiniset ilmentymät tai taudinaiheuttajan eristäminen,
• SSVR
• systeemisen tulehduksen laboratoriomerkkiaineiden tunnistaminen.

Kuitenkin 44 %:lla agranulosytoosipotilaista kehittyy kuumetta ilman todettua infektiolähdettä, ja vain 25 %:lla kuumeisista neutropeniapotilaista on mikrobiologisesti todistettu infektio. Yksi SIRS-kriteereistä, neutropenia, on aina läsnä näillä potilailla. Kuumeen kehittymistä agranulosytoosipotilaalla, vaikka infektiolähdettä ei olisikaan, tulisi pitää mahdollisena sepsiksen ilmentymänä. Tällaista tulehdusreaktion laboratoriomerkkiä, kuten veren prokalsitoniinia, voidaan käyttää sepsiksen diagnosointiin agranulosytoosipotilailla. Sieni- tai virusinfektioiden lisääminen, joita esiintyy vakavan sepsiksen kliinisen kuvan yhteydessä, voi kuitenkin liittyä normaaliin tai hieman kohonneeseen veren prokalsitoniinipitoisuuteen.

Yleisin infektioperäinen komplikaatio agranulosytoosipotilailla on keuhkokuume. Tarttuvien keuhkovaurioiden diagnosointiin agranulosytoosipotilailla tulee sisällyttää myös todennäköisimpien taudinaiheuttajien selvittäminen.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leukopenian seulonta

Leukosyyttien määrän laskeminen veressä, leukosyyttikaava, granulosyyttien absoluuttinen lukumäärä veressä.

Leukopenian hoito

Potilas sijoitetaan erilliseen osastoon (eristyshuoneeseen). Potilaan kanssa kommunikoidessaan henkilökunnan on noudatettava huolellisesti aseptisia ja antiseptisiä toimenpiteitä (kasvomaskien käyttö, käsienpesu antiseptisillä aineilla jne.).

Useimmissa leukopenia- ja agranulosytoositapauksissa ei ole tarvetta erityiselle hoidolle. Tärkeimmät ehkäisevät ja hoitavat toimenpiteet rajoittuvat infektioiden ehkäisyyn, jo ilmenneiden infektiokomplikaatioiden hoitoon ja leukopeniaan johtaneen perussairauden hoitoon. Kokoveren tai punasolumassan siirtoja, leukosyyttisuspensiota ja glukokortikoidihormonien antoa leukopenian hoitoon tulisi pitää virheellisinä. Jälkimmäistä voidaan käyttää vain osana leukopenian kehittymiseen johtaneen perussairauden hoitoa, kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, jotkut akuutin leukemian muodot, autoimmuunileukopenia jne. On pidettävä mielessä, että glukokortikoidien anto agranulosytoosin yhteydessä lisää dramaattisesti infektiokomplikaatioiden riskiä. Perussairaudesta riippuen (esimerkiksi aplastinen anemia, Feltyn oireyhtymä, autoimmuuniagranulosytoosi) leukopenian hoitoon voidaan käyttää splenektomiaa ja immunosuppressiivista hoitoa (siklosporiini, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti jne.).

Folaatin puutteessa käytetään B12-vitamiinia, B12-vitamiinia, foolihappoa enintään 1 mg/vrk ja leukovoriinia 15 mg/vrk. Lääkkeiden aiheuttaman ei-kemoterapeuttisen agranulosytoosin yhteydessä on tarpeen lopettaa sen mahdollisesti aiheuttavan lääkkeen käyttö.

Tartuntakomplikaatioiden hoidon piirteet

Neutropenian aiheuttamien komplikaatioiden tärkein torjuntakeino on infektioiden ehkäisyyn ja hoitoon tähtäävät toimenpiteet. Infektiokomplikaatioiden yhteydessä agranulosytoosipotilaat on sijoitettava erillisille osastoille. Useimmissa tapauksissa infektion lähde, pääasiassa bakteeri- ja sienietiologian, on ruoansulatuskanava, joten agranulosytoosin kehittyessä suolet puhdistetaan. Tätä varten käytetään gramnegatiiviselle flooralle herkkiä bakteerilääkkeitä (siprofloksasiini) ja trimetopriimia/sulfametoksatsolia. Jälkimmäinen tehoaa myös pneumokystis-infektioon.

Bakteeri-infektion puuttuessa antibiootteja ei määrätä profylaktisiin tarkoituksiin. Kun infektion merkkejä ilmenee, aloitetaan välittömästi empiirinen antibakteerinen hoito, jota voidaan sitten muuttaa ottaen huomioon kliinisesti tunnistettu infektion lähde ja/tai mikrobiologisesti varmistetut taudinaiheuttajat. Antibioottien viivästynyt anto agranulosytoosin yhteydessä, erityisesti gramnegatiivisissa infektioissa, lisää merkittävästi sepsiksen ja septisen sokin aiheuttamaa kuolleisuutta.

Sepsiksen ja septisen shokin hoito suoritetaan hyväksyttyjen sääntöjen mukaisesti. Septisessä shokkitilanteessa invasiivisen seurannan suorittamiseksi jopa trombosytopenian yhteydessä verihiutaleiden konsentraatin verensiirron jälkeen, värttinä- tai reisivaltimo katetroidaan, ja keskuslaskimo on pakollinen. Näillä potilailla invasiivisen seurannan suorittamiseksi leukopeniasta huolimatta voidaan käyttää keuhkovaltimon katetrointia Swan-Ganz-katetrilla tai transpulmonaalista termodiluutiota erityisellä valtimokatetrilla.

16 %:lla septiseen sokkiin kuolleista potilaista havaitaan massiivisia lisämunuaisten verenvuotoja agranulosytoosin tilassa; valtaosalla potilaista, jotka saivat glukokortikoidihormoneja kemoterapiajaksojen aikana, havaitaan suhteellista lisämunuaisten vajaatoimintaa septisessä sokissa. Näin ollen pienten hydrokortisoniannosten (250–300 mg päivässä) sisällyttäminen septisen sokin hoitoon on patogeneettisesti perusteltua.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Hengityshoidon ominaisuudet

Hengityshoidon onnistuminen leukopeniaa sairastavien akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa liittyy ensisijaisesti ei-invasiivisen ventilaation käyttöön. Sen avulla voidaan välttää henkitorven intubaatio kolmanneksella potilaista, joiden agranulosytoosiin liittyy akuuttien munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen.

Henkitorven intubaation ja potilaan mekaaniseen ventilaatioon siirtämisen yhteydessä on suositeltavaa suorittaa varhainen (ensimmäisten 3-4 päivän aikana) trakeostomia, mikä on erityisen tärkeää, jos potilaalla on samanaikainen trombosytopeniasta johtuva verenvuoto-oireyhtymä.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Ravitsemuksellisen tuen ominaisuudet

Leukopenia ei ole vasta-aihe enteraaliselle ravitsemukselle. Agranulosytoosia sairastaville potilaille määrätään hellävarainen ruokavalio ilman säilykkeitä ja liiallista kuitua. Kuten potilailla, joilla ei ole leukopeniaa, enteraalinen ravitsemus estää mikrobiston siirtymisen suolistosta ja dysbakterioosin kehittymisen, lisää limakalvon suojaavia ominaisuuksia ja vähentää toissijaisten infektiokomplikaatioiden riskiä. Yleisesti hyväksyttyjen parenteraaliseen ravitsemukseen siirtymisen käyttöaiheiden lisäksi agranulosytoosia sairastaville potilaille sitä määrätään vaikeaan mukosiittiin, nekroottiseen enteropatiaan ja klostridiaaliseen enterokoliittiin.

Enteraalisen ravitsemuksen saatavuus on tärkeä kysymys. Vaikeissa mukosiiteissa ja esofagiitissa, joita esiintyy usein agranulosytoosipotilailla, enteraalinen ravitsemus voidaan antaa nenämahaletkun kautta, ja samanaikaisen gastropareesin yhteydessä, jota esiintyy kemoterapiajaksojen jälkeen, erityisesti vinkristiinin, metotreksaatin ja sepsiksen yhteydessä, nenä-suolikanavan letkun kautta. Pitkäaikaisissa mukosiiteissa ja esofagiitissa ensisijainen enteraalisen ravitsemuksen menetelmä on gastrostomia. Joissakin tapauksissa kemoterapiajaksojen jälkeen (erityisesti metotreksaatin käytön yhteydessä) mukosiitti, syljeneritys ja yskänrefleksin heikkeneminen ovat niin vakavia, että trakeostomia tehdään potilaille, joilla ei ole hengitysvajauksen merkkejä, hengitysteiden erottamiseksi ja aspiraation estämiseksi. Käytetään pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä.

Leukopenian kestoa ja syvyyttä voidaan lyhentää käyttämällä aivo-selkäydinnestettä, erityisesti G-CSF:ää. Aivo-selkäydinnesteen teho ja käyttöaiheet vaihtelevat agranulosytoosin syystä ja potilaan tilasta riippuen.

Onkologiassa aivo-selkäydinnesteen käyttöaiheet leukopenian ehkäisyyn ja kuumeisen leukopenian yhteydessä riippuvat potilaan tilasta, iästä, kemoterapian intensiteetistä, nosologiasta ja perussairauden vaiheesta.

Lääkkeiden aiheuttamassa agranulosytoosissa aivo-selkäydinnesteen käyttö voi lyhentää lääkkeen aiheuttaman agranulosytoosin kestoa keskimäärin 3-4 päivällä. G-CSF:ää tai granulosyytti-makrofagi-selkäydinnestettä (GM-CSF, filgrastiimi, molgramostiimi) määrätään annoksella 5 mikrog/kg päivässä, kunnes granulosyyttien (leukosyyttien) taso nousee yli 1,5-2x109/l. G-CSF:ää ei kuitenkaan voida suositella rutiinikäyttöön lääkkeiden aiheuttamassa agranulosytoosissa, koska lääkkeen tehokkuutta vahvistavien tietojen ohella on myös tuloksia sen epätyydyttävästä käytöstä lääkkeiden aiheuttamassa agranulosytoosissa. Granulosyyttikonsentraatin verensiirtojen käyttö.

Agranulosytoosin aikana esiintyvien infektiokomplikaatioiden vakavuutta voidaan vähentää antamalla granulosyyttikonsentraattia. Granulosyyttikonsentraatti, toisin kuin leukosyyttikonsentraatti ja leukosyyttisuspensio, saadaan luovuttajien erityisvalmistelun jälkeen. Luovuttajille annetaan glukokortikoidihormoneja (yleensä 8 mg deksametasonia) ja 5-10 μg/kg G-CSF:ää ihon alle 12 tuntia ennen granulosyyttien keräämistä, minkä jälkeen granulosyyttiafereesi suoritetaan erityisillä automaattisilla veren fraktiointilaitteilla. Tämä hoito-ohjelma mahdollistaa jopa (70-80) x ¹⁰⁹ solun keräämisen yhdeltä luovuttajalta. Venäjällä ei ole lainsäädännöllisiä normeja, jotka sallisivat hormonaalisten lääkkeiden ja aivo-selkäydinnesteen antamisen luovuttajille. Tiedot granulosyyttisiirtojen tehokkuudesta sepsiksen hoidossa agranulosytoosipotilailla ovat ristiriitaisia. Lisäksi tällä hoitomenetelmällä on suuri määrä sivuvaikutuksia (virusinfektion leviämisriski, alloimmunisaatio, keuhkokomplikaatiot). Siksi granulosyyttikonsentraattien siirtoa ei voida vielä suositella rutiininomaiseen käyttöön sepsiksen hoidossa agranulosytoosipotilailla.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Miten leukopeniaa ehkäistään?

Kemoterapian aiheuttaman leukopenian ehkäisyä ei yleensä tehdä. Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminnassa kemoterapia-lääkkeiden annoksia tulee pienentää, koska lääkkeiden kertyminen on mahdollista, mikä voi johtaa pitkittyneeseen, joskus peruuttamattomaan agranulosytoosiin. Tietyille onkologisille ja onkohematologisille potilasryhmille annetaan granulosyyttikasvutekijää (G-CSF) profylaktisesti kemoterapian aikana leukopenian ehkäisemiseksi ja/tai sen keston lyhentämiseksi.

Ei-kemoterapeuttisten lääkkeiden aiheuttaman agranulosytoosin ehkäisemiseksi on tarpeen ottaa huomioon anamneesitiedot, leukopenian kehittymisen merkit lääkkeitä määrättäessä.

Leukopenian ennuste

Kuolleisuus leukopenian komplikaatioihin onkologisten sairauksien hoidossa vaihtelee 4–30 prosentin välillä. Lääkkeiden aiheuttaman ei-kemoterapeuttisen agranulosytoosin kuolleisuus on laskenut viime vuosikymmeninä 10–22 prosentista 1990-luvulla nykyiseen 5–10 prosenttiin. Tämä lasku johtui parantuneesta potilashoidosta, riittävästä infektiokomplikaatioiden antibakteerisesta hoidosta ja joissakin tapauksissa aivo-selkäydinnesteen käytöstä. Lääkkeiden aiheuttamassa agranulosytoosissa havaitaan korkeampaa kuolleisuutta iäkkäillä potilailla sekä potilailla, joilla se kehittyi munuaisten vajaatoiminnan taustalla tai joilla oli bakteremia tai septinen sokki.

Tietoa potilaalle

Leukopeniaa tai agranulosytoosia todettaessa lääkärin on kerrottava potilaalle, että hänen tulee välttää alikypsennettyä lihaa, raakavettä, käyttää mehuja, ainoastaan tehdaspakkauksissa olevia maitotuotteita ja pastöroituja tuotteita. Pesemättömien raakojen hedelmien ja vihannesten syöminen on kielletty. Julkisilla paikoilla vieraillessa potilaan tulee käyttää kasvomaskia ja välttää kosketusta hengitystiesairauksista kärsivien ihmisten kanssa. Jos ilmenee korkeaa ruumiinlämpöä, ota välittömästi yhteyttä lääkäriin ja yleensä kiireelliseen sairaalahoitoon.