Interferonit ja multippeliskleroosi

Interferonien alustavat kokeet multippeliskleroosin hoidossa aloitettiin 1980-luvun alussa. Isaacs ja Lindemann kuvasivat ensin interferonien vuonna 1957 liukoisena aineena, joka suojaa soluja virusinfektiolta. Myöhemmin todettiin, että interferoneilla on antiproliferatiivinen ja immunomodulatorinen vaikutus ja ne voivat toimia tehokkaana kasvaimen vastaisena aineena. Isolaatti I-interferonit, joihin kuuluvat INFA (15 alatyyppiä) ja INF B * (1 alatyyppi) ja tyypin II interferonit, joihin INF kuuluu. Lisäksi on olemassa kaksi muuta interferonityyppiä: INF-titta ja INF-omega. I-tyypin interferoneilla on samanlaiset rakenteelliset ja toiminnalliset ominaisuudet ja yhteinen reseptori. Tyypin II interferonit eroavat rakenteesta ja ovat vuorovaikutuksessa toisen reseptorin kanssa. Kuitenkin niiden toiminnan biologiset mekanismit ovat samankaltaisia. Interferonit sitoutuvat solun pinnan reseptoreihin ja aktivoivat perheen transkription aineita kutsutaan STAT-proteiinit (Signa1 Anturit ja transkription aktivaattoreita - signaalin lähettimet ja transkription aktivaattoreita), jotka muodostavat kompleksin DNA: han sitoutuneen proteiinia, jonka kanssa siirtyvät tumaan ja moduloivat transkriptiota interferoni-stimuloivat geenit - ISG. Tyypin I ja II interferonit aktivoivat eri tavoin proteiinit, jotka osallistuvat STAT-proteiinien tyrosiinista riippuvaiseen fosforylaatioon, mikä voi ennalta määrittää niiden toiminnan spesifisyyden.

Tyypin I interferonit. INF ja INFB * ovat glykoproteiineja, jotka käsittävät 166 aminohappoa, ja 34% aminohapposekvenssistä on sama. Heidän geenit sijaitsevat 9. Kromosomissa. INF on pääasiassa leukosyyttien tuottamia ja INFB * on fibroblasteja. Kuitenkin jotkut solut tuottavat molempia interferonityyppejä. Interferonituotanto indusoituu kaksois-puristetulla virus-DNA: lla, INF: llä ja INF: llä. Antiviraalinen vaikutus tuotetaan tiettyjen entsyymien valikoivalla induktiolla, joka suoritetaan 2'5'-oligoadenyllaatin läpi, joka on interferoniaktiivisuuden merkki. I-tyypin interferoneilla on myös antiproliferatiivinen vaikutus ja edistetään solujen erilaistumista.

Ensimmäinen tärkeä askel pitkällä aikavälillä multippeliskleroosin hoitoon tehtiin vuonna 1993, kun ensimmäinen INFbeta1b solumyrkyllisellä huume, joka on voinut käyttää merkittävää vaikutusta taudin kulkuun ja se on hyväksytty käytettäväksi multippeliskleroosin. Tehokkuus on todistettu monikeskustutkimus vaiheen III tutkimus osoitti, että hoito vähensi merkittävästi pahenemista taajuus, vähentää keston ajan ensimmäisen paheneminen ja pahenemista vakavuus ja laajuus aivovaurioita MPT tiedot. Lisäksi interferonilla hoidettujen potilaiden funktionaalisen puutteen väheneminen suuntautui vertailuryhmään verrattuna. MRI toimi tärkeä merkki tehokkuutta tukea ja osoitti, että käsittely INFb havaittu vakauttaminen kokonaismäärästä vaurioiden tunnistettu T2-painotetussa kuvia, kun taas verrokkiryhmässä - määrä ja tilavuus pesäkkeitä kasvoi.

Toinen lääke INFb (INFb 1a) on hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on multippeliskleroosi vuonna 1996, joka perustuu tuloksiin vaiheen III tutkimus osoitti, että lääke aiheuttaa pienenee kohtuullisesti toiminnallinen vika kuluessa 2 vuosi. Myös taudin aktiivisuus väheni, mikä arvioitiin gadoliniumkontrolloiduilla fociilla MRI: llä.

Interferoni beeta-1b. INFBeta1b on ei-glykosyloitu proteiini, jota tuottaa rekombinantti INFBb-geeni sisältävä Escherichia co1i. Molekyylissä INFFet1i sarjan 17. Sijasta korvataan kysteiinillä, mikä varmistaa sen stabiilisuuden. Multippeliskleroosipotilailla lääkettä annetaan ihon alle 8 miljoonalla kansainvälisellä yksiköllä (MME) tai 0,25 mg: lla joka toinen päivä. Lääkkeen pitoisuus seerumissa 0,25 mg: n lisäämisen jälkeen saavuttaa huipun 8-24 tunnin kuluttua ja laskee sen jälkeen lähtötilaan 48 tunnilla. Biologinen aktiivisuus arvioidaan mittaamalla INFbeta1b seerumin beeta-2-mikroglobuliini, neopteriini, ja aktiivisuus perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa 2', 5'-oligoadenylaattisyntetaasin. Terveiden yksilöiden 8MME yhden lääkkeen annon aiheuttaa lisää tasoja nämä biomarkkerit, saavutti huippunsa jälkeen 48-72 tuntia. Taso pysyy vakaasti lisääntyi sen jälkeen, kun 1-viikon hoidon käyttöön lääkkeen läpi päivän. Yhden yksittäisen injektion jälkeen beeta2-mikroglobuliinipitoisuus saavuttaa huippupitoisuuden 2 mg / ml ja yhden viikon hoidon jälkeen pysyy vakaana kohonneena.

Kliininen teho IFN-beeta-1b multippeliskleroosi on esitetty double-blind, placebo-kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 372 potilaalla on aaltoilevan multippeliskleroosi. Ryhmän potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta ja taudin keskimääräinen kesto oli 4 vuotta. Keskimäärin potilaat kärsivät 3,5: n pahenemisesta tutkimukseen osallistumista edeltäneiden kahden vuoden aikana. Kolme ryhmää muodostettiin: yhdellä potilaalla lääke annettiin 8 MME: n annoksena, toisessa - 1,6 MMU: ssa kolmannessa lumelääkkeessä. Kahden vuoden hoidon jälkeen keskimääräinen pahenemisvuosien määrä vuodessa oli merkittävästi korkeampi ryhmässä, jossa potilaat saivat suuremman interferoniannoksen - verrattuna kontrolliryhmään. Hoidetuilla potilailla alempi lääkkeen annos, joka on merkitty välitulosten (keskimääräinen lukumäärä pahenemisvaiheita vuodessa oli 1,27 kontrolliryhmässä, taustalla 1,6 MME- 1,17, taustalla MME 8-0,84). Potilailla, jotka pistivät 8 MME: n, kohtalaiset ja vakavat pahenemisvaiheiden taajuudet kaksinkertaistivat. Suuremman osuuden potilaista, joilla annettiin suurempi annos, ei ollut pahenemisvaiheita 2 vuotta, 36 (8 MME) ja 18 (lumelääkettä vastaavasti). Magneettikuvaustiedot myös vahvistivat lääkkeen tehokkuuden. MRI suoritettiin vuosittain kaikille potilaille ja 52 potilaan alaryhmässä - 6 viikon välein 1 vuoden ajan. Molemmissa tapauksissa ryhmä, joka pistosti suuremman interferoniannoksen, osoitti tilastollisesti merkitsevän vähenemisen taudin aktiivisuudessa, ilmaistuna uusien focien määrän vähenemisenä ja fokaalien kokonaistilavuuden laskuna. Näistä tiedoista huolimatta funktionaalisen virheen vakavuus EDSS: llä mitattuna ei muuttunut merkittävästi kolmen vuoden aikana joko ryhmissä, jotka injektoivat interferonia tai kontrolliryhmässä. Silti oli taipumus vähentää toiminnallista puutetta ryhmässä, jossa käytettiin suuria annoksia interferonia. Siten tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan maltillista vaikutusta toiminnallisen virheen tilaan.

Haittavaikutusten vuoksi 16 henkilöä lähti tutkimuksesta, joista 10 ryhmästä, jossa interferonia käytettiin suurina annoksina ja 5 ryhmästä, jossa pieniannoksista interferonia käytettiin. Syynä tutkimuksen lopettamisen olivat muutokset maksan toimintakokeet, pistokohdan kipu, väsymys, sydämen rytmihäiriöt, allergisia reaktioita, pahoinvointia, päänsärkyä, flunssan kaltaiset oireet, huonovointisuus, sekavuus. INFBeta1b: llä hoidetuista potilaista havaittiin myös yksi itsemurha ja neljä itsemurhayritystä. Yleensä haittavaikutukset olivat yleisempiä ryhmä, jossa lääke on sovellettu korkea annos: injektiokohdan reaktioita havaittiin 69%: ssa tapauksista, kuume - 58%, lihaskipu - 41%: ssa tapauksista. Nämä haittavaikutukset heikentyivät tavallisesti kolmen kuukauden hoidon jälkeen ja saavuttivat kontrolliryhmässä havaitun taajuuden 1 vuoden kuluttua.

Tulosten perusteella tämän tutkimuksen INFbeta1b on hyväksytty käytettäväksi potilaille, joilla on aaltomaisesti muotoja multippeliskleroosin, sillä on mahdollisuus itsenäisen matkustamisen. Viiden vuoden havainto alkuperäisen kohortin potilaista havaittiin, että vaikka väheneminen relapsien jatkuu, se menettää tilastollista merkittävyyttä kolmantena vuonna. On huomattava, että putoavat tutkimuspotilaiden kaikkien ryhmien, oli korkeampi taajuus pahenemisvaiheita selvempi taudin etenemiseen MRI kuin potilailla, jotka tutkimuksen loppuun. Useissa tutkimuksissa lääkkeen tehokkuutta arvioitiin myös toissijaisesti progressiivisessa multippeliskleroosissa. Yhdessä niistä oli laskunopeus etenemisen, niin kliiniset tiedot ja MRI-datan toisin - INFbeta1b harvennetaan pahenemisen ja parantaa MRI parametrit), mutta ei ollut tilastollisesti merkittävää vaikutusta kertymisnopeus toiminnallinen vika.

INFBET1b-haittavaikutukset

• Neutropenia 18%
• Kuukautiskierron häiriöt 17%
• Leukopenia 16%
• Häiriö 15%
• Palpitaatio 8%
• Hengenahdistus 8%
• Imeytyminen pistoskohdassa 2%
• Reaktiot pistoskohdassa 85%
• Influenssan kaltaisten oireiden monimutkaisuus 76%
• Kuume 59%
• Asthenia 49%
• Hiljaisuus 46%
• Myalgia 44%
• Hikoilu 23%

Useat tutkimukset ovat yrittäneet selvittää INFBb: n toimintaa mekanismilla multippeliskleroosissa. On huomattava, että se estää gelatinaasin eritystä aktivoituneilla T-lymfosyytteillä in vitro, estäen migraation keinotekoisen perusmembraanin läpi. Muut tutkimukset paljastivat, että vaikutuksen alaisena INFb tapahtuu pitoisuuden alenemisen adheesiomolekyylien, lisääntynyt eritys IL-10, inhibitio T-soluaktivaation, alentaa TNF-taso ja stimulaatio IL-6-tuotannon.

Interferoi-beta1. INFB 1a on glykosyloitu rekombinantti-interferoni, jolla on täysi aminohapposekvenssi, jota tuottavat kiinalaiset hamsterin munasarjasolut. Lääke annostellaan lihaksensisäisesti annoksella 6 MMU1 kerran viikossa. Yksi annos tämän inhalaation terveille yksilöille nostaa seerumin beta2-mikroglobuliinin tasoa, joka huipentuu 48 tunnissa ja pysyy koholla, vaikkakin alemmalla tasolla, 4 päivän ajan. Tämä annos valittiin tutkimukseen, koska se indusoi biologisia markkereita. Haittavaikutuksia voidaan korjata asetaminofeenillä (parasetamoli), mikä mahdollisti kokeellisen sokeuden luonteen.

Kliinisessä tutkimuksessa, arvioitiin tehoa ja INFb1a sen kyky hidastaa etenemistä neurologiset vika, kuten tärkeimmät tulokset käytetyt indeksit aika, jonka aikana on vähentynyt EDSS arviointi 1 piste, ja taajuus pahenemisvaiheita. Tutkimus osoitti, että toisen hoitovuoden lopussa 34,9% lumelääkeryhmässä olevista potilaista ja 21,4% potilaista, jotka olivat tutkittujen lääkkeiden kanssa hoidetulla ryhmällä, saavuttivat vahvistetun päätetapahtuman (p = 0,02). Poik- keusongelmia esiintyi merkittävästi 30%: lla potilailla, jotka saivat päätökseen kahden vuoden tutkimuksen ja vain 18% potilaista. Fo- nien lukumäärän ja tilavuuden mittaaminen gadoliniumia vasten, mutta ei koko vaurion tilavuutta T2-painotetuilla kuvilla, osoitti näiden parametrien merkittävän laskun INF1b: llä hoidetuilla potilailla. Haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin INFBet1b: llä havaitut, ja ne sisälsivät päänsärkyä, flunssan kaltaisia oireita, lihaskivua, kuumetta, asteniaa ja vilunväristyksiä.

Näiden tulosten perusteella INF 1b hyväksyttiin käytettäväksi potilailla, joilla on multippeliskleroosin remitatiivinen muoto. Myöhemmissä tutkimuksissa, jotkut positiivinen vaikutus lääkkeen havaittiin ja johdetussa etenevä MS-taudin muodon, mutta hän oli epävarmempaa kuin relapsoivan muodoissa. Äskettäin on osoitettu, että INFb1a hidastaa kehitystä kliinisesti varman multippeliskleroosin potilailla, joilla yhden jakson demieliniziruyushego sairaus, johon liittyy näköhermon tulehdus, myeliitti, tai varsi-pikkuaivojen oireita.

Muut interferonit. Vaikka INF testattiin potilailla, joilla oli remittentti sekä potilailla, joilla on toissijaisesti progressiivinen multippeliskleroosimuoto, ei ole sallittua käyttää MS: tä Yhdysvalloissa. Pienen tutkimuksen tulokset osoittivat merkitsevän laskun pahenemisvaiheiden esiintymistiheydestä ja sairauden etenemisestä, joka arvioitiin MRI-tiedoista.

INFT eroaa tyypin I interferoneista siinä, että sen eritystä ei aiheuta niin voimakkaasti viruksia tai kaksinkertaista puristettua DNA: ta. Se on vähemmän myrkyllistä ja sen synteesi on pidempi. Se tunnistettiin ensimmäisen kerran raskauden hormonaalisena markkerina märehtijöissä, kuten lampaissa tai lehmässä. INFT: llä on immunomoduloivaa aktiivisuutta, kuten tyypin I interferoneja, ja estää superantigeenisen aktivaation indusoiman EAE: n kehittymisen.

Interferonipotilaiden hoito. INFBb: n käyttö multippeliskleroosiin on formuloitu kliinisten tutkimusten suunnittelun perusteella. Näin ollen INFBb 1b suositellaan käytettäväksi potilailla, joilla on relapsoiva multippeliskleroosi, joilla on kyky liikkua itsenäisesti, vähentääkseen kliinisten pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä. INFB 1a: ta suositellaan potilaille, joilla on multippeliskleroosin remittenttiivinen muoto, joka hidastaa funktionaalisen puutteen kehittymistä ja vähentää kliinisten pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä. Mikään lääkkeistä ei ole virallisesti hyväksytty käytettäväksi toissijaisesti progressiivisessa tai ensisijaisesti progressiivisessa multippeliskleroosissa. Lisäksi, vaikka nämä lääkkeet eroavat toistuvasti ja vakavasti sivuvaikutusten, annoksen ja antotavan mukaan, ei ole yksimielisyyttä siitä, mihin tapauksiin tämä tai toinen lääke olisi ensisijainen.

Vuonna 1994 erityisesti järjestetty joukko asiantuntijoita, jotta voitaisiin päättää nimityksestä INFb 1b suositeltavaa potilailla, joilla on vakavampi sairaus tai muunlaisella tauti kuin ne, jotka olivat mukana tutkimuksessa. Ryhmä totesi, että INFb 1b voivat olla käyttökelpoisia aaltoilevan multippeliskleroosin tapauksessa, jossa potilas on yli 50-vuotiaita tai hän on menettänyt kyvyn itsenäiseen matkustamiseen jos heillä on toistuvasti pahenemisvaiheita. Ryhmä totesi myös, että potilailla, joilla on asteittain toistuva hoito, interferoni-hoito voi olla tehokas. On huomattava, koska kriteerit lopettamisen INFb 1b voidaan käyttää samoja kriteerejä kuin tässä tutkimuksessa.

Haitalliset vaikutukset. Interferonien sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja heikentävät hoidon jatkuvan. Näihin kuuluvat reaktiot pistoskohdassa, influenssan kaltaiset oireet, affektiiviset häiriöt, verisolujen määrän väheneminen ja maksaentsyymien määrän kasvu. Vähitellen annoksen suurentaminen, potilaiden tai hoitajien koulutus, oikeat injektiotekniikat, useammin potilaiden seuranta hoidon alussa edistävät onnistunutta interferonihoitoa. Reaktiot pistoskohdassa aiheuttavat usein erityistä huolta potilaille. Ne vaihtelevat lievästä eryteestä ihonekroosiin. Biopsiassa käyttöönottopaikassa paljastetaan leukosykaaliset infiltraatit ja alusten tromboosit. Liuoksen lämmitys ja hitaampi ruiskutusnopeus vähentävät siihen liittyvää epämukavuutta. Flunssan kaltaisia oireita voidaan vähentää asetaminofeeni (parasetamoli), ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet tai pentoksifylliinin ja lääkkeen antamisen ajanjaksona, kun potilas on vähemmän aktiivinen (esimerkiksi ennen nukkumaanmenoa). Helppoa masennusta voidaan korjata farmakologisten aineiden avulla. Lääkärin on kuitenkin oltava hänen suojassaan pysyvää tai vakavaa masennusta tai tunnepitoisuutta vastaan. Lyhytaikaisten lääkkeiden lomat auttavat määrittämään interferonin vaikutuksen affektiivisten häiriöiden kehittymiseen. Jos jollekin lääkkeelle suvaitsemattomuus, potilaan INFF voidaan siirtää toiseen lääkkeeseen.

Asiantuntijaryhmä ehdotti, että interferoni 1b voi olla käyttökelpoinen potilailla, jotka liikkuvat tai ovat menettäneet kykynsä liikkua, sekä potilailla, joilla on progradientti-relapsoiva kurssi ja yli 50-vuotiaat.

Vähentää todennäköisyyttä sivuvaikutuksia suositellaan ensimmäisen 2-4 viikkoa hoidon annetaan puoli lääkeannoksen nimetä antipyreettistä / analgeettista (asetaminofeeni, aspiriini tai toinen ei-steroidinen anti-inflammatorinen aine) 4 tuntia ennen injektiota, siitä hetkestä, injektio ja 4h injektion jälkeen, suonensisäisesti illalla. Potilaita tulisi opettaa oikeaan injektion tekniikkaan.

Mahdollista tilapäinen poistaminen lääkeaineen keuhkoihin kasvaa transaminaasiaktiivisuus ennen sen paluuta lähtötaso, ja jatkaa sitten hoitoa neljäsosa koko annoksen, lisäten myöhemmin annosta, riippuen toleranssi. Koska transaminaasiarvot ovat pysyviä ja suuria (10 kertaa normaalia enemmän ja enemmän), on tarpeen peruuttaa lääke.

Potilaat, jotka ovat pysyvästi hoidossa 1 vuoden ajan lisääntyneen pahenemisen tai muun tilan pahenemisen jälkeen, on osoitettu neutraloivan vasta-aineen tutkimiseksi (koepakkaus on saatavissa Velekh-laboratoriosta). Kaksi positiivista tulosta kolmen kuukauden välein osoittavat neutraloivien vasta-aineiden tuottamista.

Masennuksen väheneminen voidaan korjata masennuslääkkeiden ja psykoterapian avulla. Selektiivisilla serotoniinin takaisinoton estäjillä voi olla etuna, koska ne eivät todennäköisesti aiheuta väsymystä.

Lievässä reaktiossa pistoskohdassa hoitoa voidaan jatkaa. Ajoittain pätevän terveydenhuollon ammattilaisen olisi tarkistettava injektioiden oikeellisuus. Injektiokohdan ihon kuumeutuminen tai muut injektiokohdassa ilmaantuneet reaktiot (esim. Fasciitti) edellyttävät lääkkeen väliaikaista tai täydellistä lopettamista.

CINF / f: n neutralointivasta-aineet. Neutraloivat vasta-aineet esiintyvät sekä INFBeta1b: n että INFP1a: n antamisen yhteydessä. Kliinisissä tutkimuksissa neutraloivat vasta-aineet havaittiin 38% INFBeta1b-hoitoa saaneilla potilailla. Paksusuolen pahenemisnopeus vasta-aineita sairastavilla potilailla on yhtä suuri tai suurempi kuin plaseboryhmässä käsitellyn ryhmän pahenemisvaiheiden esiintyvyys. Neutraloivien vasta-aineiden potilaiden prosenttiosuus on suunnilleen sama potilailla, joita hoidettiin INFBb 1b: llä annoksilla 1,6 MIU ja 8 MME. Haittavaikutuksia potilailla, joilla oli vasta-aineita, ilmeni taajuudella, jolla vasta-aineita ei havaittu. INFB-hoitoa saaneilla potilailla on suositeltavaa tehdä vasta-aineiden neutraloimista koskeva tutkimus tapauksissa, joissa se kestää 1 vuosi, ja tauti on usein pahentunut tai kehittynyt. Jos alkuperäisen tutkimuksen tulos oli positiivinen tai kyseenalainen, suositellaan jatkotutkimusta kolmen kuukauden kuluttua.

Kun hoidetaan INFb1a neutraloivia vasta-aineita havaittiin 14%: lla potilaista loppuun mennessä 1 vuosi ja 22%: lla potilaista loppuun mennessä toisen vuoden tutkimuksen - ja vain 4%: lla potilaista ryhmässä, jota hoidettiin plasebolla. Ennakkotietojen mukaan neutraloivien vasta-aineiden havaitsemiseksi INFB1a: n tehokkuus sekä kliinisessä että MRI-datassa pienenee.

Huomattiin, että pahenemisriski lisääntyy INFBb: n hoidon alussa, mikä johtuu mahdollisesti INF: n erittymisen indusoinnista. Tämä oletus perustuu tietoihin, jotka osoittavat INF: n erittävien mononukleaaristen solujen määrän lisääntymistä perifeerisessä veressä, joka havaitaan kahden ensimmäisen kuukauden kuluttua INFBb 1b: n hoidon aloittamisesta. Ensimmäisten kolmen kuukauden aikana INF 1a: n hoito osoittaa myös pahenemisnopeuden lisääntymistä ja uusien focijen esiintymistä MRI: ssa. INFIb-kliinisessä tutkimuksessa pahenemisvaiheiden esiintyvyyden vähenemistä havaittiin vain 2 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]