Immunosuppressiivinen hoito transplantaatiossa

Immunosuppressantit estävät transplantaation hylkäämisen ja ensisijaisen vasteen itsesiirtoon. Kuitenkin ne tukahduttaa kaikentyyppisiä immuunivasteen ja rooli kehittämisessä monien elinsiirron komplikaatioita, mukaan lukien kuolemaan vakavia infektioita. Lukuun ottamatta tapauksia, kun HLA-identtisiä elinsiirrot, immunosuppressantit käytetään pitkään transplantaation jälkeen, mutta jo alun perin korkea annosta voidaan pienentää muutaman viikon kuluttua menettelyä, ja sitten pienempiä annoksia voidaan antaa loputtomiin, ellei hylkääminen uhka elinsiirtoa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Suuret annokset on yleensä määrätty elinsiirron aikana, sitten annos vähennetään vähitellen tukevaan annokseen, joka otetaan äärettömän pitkään. Muutamaa kuukautta transplantaation jälkeen voit siirtyä glukokortikoidien hoitoon joka toinen päivä; Tällainen hoito auttaa estämään lasten kasvuhäiriöt. Jos hylkäämisvaara on olemassa, potilaalle annetaan taas suuria annoksia.

Calcineurin Inhibitorit

Nämä lääkkeet (syklosporiini, takrolimuusi) lohko T-lymfosyyttien transkription prosessi vastaa sytokiinien, mikä johtaa selektiivisen proliferaation ja aktivaation T-lymfosyyttejä.

Syklosporiinia käytetään yleisimmin sydämen ja keuhkojen elinsiirroissa. Se voidaan antaa yksinään, mutta yleensä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden (atsatiopriini, prednisoni), jonka avulla on mahdollista antaa sitä pienempi, vähemmän myrkyllisiä annoksia. Alkuperäinen annos vähennetään tukevaan annokseen pian transplantaation jälkeen. Tämä lääke metaboloituu sytokromi P-450 ZA -järjestelmän entsyymillä ja monet muut lääkkeet vaikuttavat sen tasoon veressä. Nephrotoksisuus on vakavin sivuvaikutus; syklosporiini aiheuttaa verisuonten supistumista laakeri (predklubochkovyh) pikkuvaltimoita, mikä voittaa glomerulaarisen laite ei voida hakea korjausta glomerulusten hypoperfuusiosta ja itse asiassa on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, jotka saivat suuren annoksen syklosporiinia tai syklosporiinia yhdessä muiden immunosuppressiivisten vaikutusta T-lymfosyyttien, havaitaan B-solulymfoomat ja polyklonaalisten B-solujen lymfoproliferatiiviset häiriöt voivat liittyä Epstein-Barr-virusta. Muut haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus tulenkestävät verenpaineesta, lisääntymistä kasvainten ja muiden vähemmän vakavia sivuvaikutuksia (ienhypertrofiaa, hirsutismi). Seerumin syklosporiinin taso ei korreloi sen tehokkuuden tai toksisuuden kanssa.

Takrolimuusia käytetään useimmiten munuaisten, maksassa, haimassa, suolistossa. Takrolimuusihoito voidaan aloittaa siirron aikana tai useita päiviä sen jälkeen. Annostus tulisi muuttaa riippuen veren lääkeaineen tasosta, johon voi vaikuttaa vuorovaikutus muiden lääkkeiden kanssa, samoin kuin siklosporiinin veren pitoisuus. Takrolimuusi voi olla hyödyllinen, jos syklosporiini on tehottomampi tai sietämätön haittavaikutus kehittyy. Takrolimuusin haittavaikutukset ovat samanlaisia kuin siklosporiinin, paitsi että takrolimuusi on alttiimpi diabeteksen kehittymiselle; Gingivaalinen hypertrofia ja hirsutismi ovat harvinaisempia. Lymfoproliferatiiviset häiriöt näyttävät olevan yleisempää takrolimuusia saavilla potilailla, jopa useita viikkoja siirtämisen jälkeen. Jos tämä ilmenee ja vaaditaan kalsineuriini-inhibiittorin antamista, takrolimuusin anto lakkaa ja syklosporiinia annetaan.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Puriinin metabolia-inhibiittorit

Tähän huumeiden ryhmään kuuluvat atsatiopriini ja mofetyylimikofenolaatti. Atsatiopriinihoito, antimetaboliitti, alkaa yleensä elinsiirron aikana. Useimmat potilaat sietävät sitä hyvin niin kauan kuin haluat. Vakavimmat haittavaikutukset ovat punasolujen toiminnan heikentyminen ja harvemmin hepatiitti. Azatiopriinia käytetään usein yhdessä syklosporiinin pienen annoksen kanssa.

Mykofenolaattimofetiili (MMF) - esiaste metaboloituu mikofenolikovoy happo inhiboi reversiibelisti inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin - entsyymi guaninnukleotidnogo polku, joka on aine, joka rajoittaa nopeutta lymfosyyttien proliferaatiota. MMF: n määrää syklosporiinilla ja glukokortikoidilla munuaisten, sydämen ja maksansiirron yhteydessä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat leukopenia, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli.

Rapamysiini

Nämä lääkkeet (sirolimusus everolimuusi) estää avaimen sääntely kinaasin lymfosyyteissä, mikä johtaa solusyklin pysähtymisen ja estävät lymfosyyttien reaktiota sytokiinistimulaation.

Sirolimusus on yleensä määrätty potilaille, joilla on syklosporiini ja glukokortikoidit, ja se on käyttökelpoisin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Haittavaikutuksia ovat hyperlipidemia, heikentynyt haavan paraneminen, punaisen luuytimen toiminnan suppressio leukopenian, trombosytopenian ja anemian kanssa.

Everolimuus on yleensä määrätty sydänsiirron hylkäämisen estämiseksi; tämän lääkkeen haittavaikutukset ovat samat kuin sirolimusuksessa.

Immunosuppressiiviset immunoglobuliinit

Tämä ryhmä lääkeaineista ovat antilymfosyyttinen globuliiniin (ALG, ALG-antilymfosyyttivasta- globuliini) ja antitymosyyttiglobuliini (ATG ATG - antitymosyyttiglobuliini), jotka ovat vain murto-osa eläinten antiseerumit saadaan immunisoimalla ihmisen lymfosyyttien tai tymosyyttien vastaavasti. ALG ja ATG tukahduttaa sellulaarisen immuunivasteen, vaikka humoraalinen immuunivaste säilyy. Näitä lääkkeitä käytetään yhdessä muiden immunosuppressanttien, joka mahdollistaa näiden lääkkeiden käytön alemmassa, vähemmän myrkyllisiä annoksia. Käyttäen ALG APG ja voidaan hillitä akuutti hyljintä, siirteen yhä useammin; käyttää niitä elinsiirron aikana voi vähentää hylkäysprosentti ja mahdollistaa myöhemmin nimittää syklosporiini, joka vähentää myrkyllisiä vaikutuksia elimistöön. Käyttö erittäin hyvin puhdistettua seerumifraktio merkittävästi vähensi sivuvaikutuksia (kuten anafylaksia, seerumitauti, munuaiskerästulehdus indusoidaan antigeeni-vasta-kompleksi).

Monoklonaaliset vasta-aineet (mAb, mAds)

MAT vastaan T-lymfosyytit antavat korkeamman anti-T-lymfosyyttien vasta-aineiden pitoisuuden ja vähemmän muita seerumin proteiineja verrattuna ALG: hen ja ATH: ään. Tällä hetkellä vain hiirtä MAT - OKTZ käytetään kliinisessä käytännössä. OCT estää T-solureseptorin (TCR) sitoutumisen antigeeniin, mikä johtaa immunosuppressioon. OKTZ: tä käytetään pääasiassa akuutin hylkimisjakson pysäyttämiseen; sitä voidaan myös käyttää elinsiirron aikana taajuuden vähentämiseksi tai hylkäämisen alkamisen estämiseksi. Ennalta ehkäisevän käytön edut tulisi kuitenkin verrata muihin mahdollisiin sivuvaikutuksiin, joihin kuuluvat vakava sytomegalovirusinfektio ja neutraloivan vasta-aineen muodostuminen; nämä vaikutukset eliminoidaan OKTZ: n käytön aikana hylkäämisen todellisissa jaksoissa. Alkuvaiheen käyttöä OKTZ sitoutuu TKP-CD3, aktivoimalla solu ja käynnistävät sytokiinien jotka johtavat kuume, vilunväristykset, lihaskipu, nivelkipuja, pahoinvointia, oksentelua, ripulia. Glukokortikoidien, antipyreektien, antihistamiinien lääkemääräys voi lievittää ehtoa. Ensimmäiseen annosteluun liittyvä vaste ei todennäköisesti sisällä rintakipua, hengenahdistusta ja hengityksen vinkumista, mikä mahdollisesti johtuu komplementtijärjestelmän aktivoinnista. Toistuva käyttö johtaa Epstein-Barr-viruksen aiheuttamaan B-solujen lymfoproliferatiivisiin häiriöihin. Vähemmän yleisiä ovat aivokalvontulehdus ja hemolyyttikoviini-oireyhtymä.

IL-2-reseptoriin liittyvä MAT-inhibiittori estää T-soluproliferaatiota estämällä IL-2: n, jota aktivoidut T-lymfosyytit erittävät, vaikutusta. Basiliksimabi dakrizumab ja kaksi humanisoitu anti-T - (HAT, HAT - humanisoitu anti-T) vasta-aineet ovat yhä alettu käyttää akuutin munuaisten hylkimisreaktion, maksa, suoli; niitä käytetään myös immunosuppressiivisen hoidon lisänä transplantaation aikana. Niistä sivuvaikutuksia, on viesti anafylaksia, ja pitämällä erillinen näytteet osoittavat, että daklitsumabi, jota käytetään siklosporiini, MMF ja kortikosteroidit saattavat lisätä kuolleisuutta. Lisäksi tutkimukset IL-2-reseptorin vasta-aineiden kanssa ovat rajoitettuja, eikä lymfoproliferatiivisten sairauksien riskiä voida sulkea pois.

Säteilytys

Altistuminen elinsiirtoa, paikallisen alueen vastaanottajan kudoksen, tai molemmat niistä voidaan käyttää hoitamaan munuaissiirteen hyljinnän silloin, kun muita lääkkeitä (glukokortikoidit, ATG) on tehoton. Saamisen kokonaismäärä imunestejärjestelmän on pilot-vaiheessa, mutta ilmeisesti turvallisesti estää soluvälitteisen immuniteetin ensinnäkin, koska stimulaation estäjä-T-lymfosyyttien, ja myöhemmin, mikä johtuu todennäköisesti tuhoaminen klonaalisen-antigeeni-reaktiivisia soluja.

Tulevaisuuden hoito

Nykyisin on kehitetty menetelmiä ja lääkkeitä, jotka indusoivat antigeenispesifistä sietokykyä, siirteen estämättä muunlaisia immuunivasteen. Lupaava kaksi strategiaa: salpaamalla T-solun kostimulatorinen reitti käyttäen sytotoksisia T-lymfosyytti-liittyvä antigeeni 4 (ST1_A-4) -1d61 diffuuseissa proteiini; ja induktio kimerismi (rinnakkain immuunisolujen luovuttajan ja vastaanottajan, jolloin siirretyn kudoksen tunnistetaan sen oma) käyttäen ennen siirtoa hoitoa ilman mieloablyatsii (esim. Syklofosfamidi, säteilytys kateenkorva, ATG, takrolimuusi) indusoimaan hetkellinen ehtyminen altaan T-solujen juurtumista luovuttajan HSC: iden minkä jälkeen toleranssi siirtoelinten kiinteiden elinten samalta luovuttajalta.