Hunterin oireyhtymä

Hunterin oireyhtymä on geneettinen vika solunsisäisessä hiilihydraattien (glykosaminoglykaanien) kataboliassa, joka periytyy miehille X-kromosomiin kytkeytyvällä peittyvällä perinnöllä ja aiheuttaa luuston ja elinten poikkeavuuksia sekä kehitysvammaisuutta.

Tätä oireyhtymää kutsutaan myös tyypin II mukopolysakkaridoosiksi, ja se luokitellaan lysosomaalisena kertymäsairaudena. ICD-10:n mukaan tämä synnynnäinen entsymopatia luokitellaan aineenvaihduntahäiriöksi, ja sen koodi on E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Ulkomaisten asiantuntijoiden mukaan maailmassa on vain noin kaksi tuhatta elossa olevaa Hunterin oireyhtymää sairastavaa potilasta. Heistä 500 asuu Yhdysvalloissa, 70 Koreassa, 20 Filippiineillä ja 6 Irlannissa. Yksi elävä potilas laskettiin Chilessä, Pakistanissa, Intiassa, Palestiinassa, Saudi-Arabiassa, Iranissa ja Uudessa-Seelannissa.

Brittiläisten miesten esiintyvyyttä koskevassa tutkimuksessa havaittiin, että esiintyvyys oli noin yksi tapaus 130 000 elävänä syntynyttä poikaa kohden.

Muiden lähteiden mukaan Euroopan maissa Hunterin oireyhtymää havaitaan yhdellä pojalla 140–156 tuhannesta elävänä syntyneestä poikalapsesta.

Tyttölapsilla tämän taudin satunnaiset tapaukset ovat erittäin harvinaisia.

[ 5 ]

Syyt Hunterin oireyhtymä

Geneetikot ovat osoittaneet, että Hunterin oireyhtymän aiheuttavat mutaatiot IDS-geenissä (sijaitsee X-kromosomissa, lokuksessa Xq28), joka koodaa I2S-entsyymiä.

Mukopolysakkaridit, jotka tunnetaan myös glykosaminoglykaaneina (GAG), ovat hiilihydraattikomponenttia monimutkaisten proteiinien makromolekyyleissä, joita kutsutaan proteoglykaaneiksi. Nämä täyttävät solujen väliset tilat ja muodostavat matriisin. Matriisi ympäröi soluja ja on pohjimmiltaan kudosten "runko". Mutta kuten monet muutkin kehon biokemialliset komponentit, proteoglykaanit metaboloituvat. Erityisesti kahden tyyppiset GAG-molekyylit, dermataanisulfaatti ja heparaanisulfaatti, metaboloituvat I2S-entsyymin avulla, jota niiden koostumuksessa on sulfatoituneena alfa-L-iduronihappona.

Tämän entsyymin puutos Hunterin oireyhtymässä johtaa dermataanin ja heparaanisulfaatin epätäydelliseen hydrolyysiin, ja ne kerääntyvät lähes kaikkien kudosten (iho, rusto, jänteet, nikamien välilevyt, luut, verisuonten seinämät jne.) solujen lysosomeihin. Tällainen glykosaminoglykaanikatabolian häiriintyminen aiheuttaa patologisia muutoksia kudosten rakenteessa, ja tämä puolestaan aiheuttaa anatomisten vikojen ja toiminnallisten häiriöiden muodostumista eri järjestelmien ja elinten rakenteissa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Riskitekijät

Ilmeisiä riskitekijöitä mukopolysakkaridoosi tyypin II periytymiselle poikalapselle: viallisen geenin läsnäolo äidin X-kromosomissa, joka on terve (hänellä on toinen X-kromosomi, joka kompensoi geenimutaatiota), mutta kantaa muuttunutta IDS-geeniä.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Synnyssä

Tutkiessaan Hunterin oireyhtymän patogeneesiä endokrinologit ovat havainneet tätä tautia sairastavilla potilailla yhden lysosomaalisen hydrolaasiluokan solunsisäisen entsyymin – iduronaattisulfataasin (I2S) – puutteen, joka varmistaa mukopolysakkaridien hajottamisen.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oireet Hunterin oireyhtymä

Taudin etenemisnopeus alkuvaiheesta kliinisesti vakavaan muotoon vaihtelee suuresti, ja Hunterin oireyhtymän oireet – eli niiden esiintyminen ja ilmenemisaste – vaihtelevat kussakin yksittäistapauksessa.

Tämä synnynnäinen sairaus on etenevä patologia, vaikka diagnoosi muotoiltaisiin heikentyneeksi tai lieväksi muodoksi. On selvää, että tyypin II mukopolysakkaridoosin ilmenemismuoto riippuu geneettisten mutaatioiden luonteesta ja määrää sekä taudin ilmenemisajan että patologian vakavuuden. Hunterin oireyhtymän vaikean muodon (tyyppi A) merkit havaitaan keskimäärin kahden ja puolen vuoden iässä ja pahenevat hyvin nopeasti. Heikentynyttä muotoa (tyyppi B) sairastavilla potilailla oireet voivat ilmetä viidestä kahdeksaan vuoden iässä (tilastojen mukaan keskimäärin 4,5 vuoden iässä) tai jopa murrosiässä.

On pidettävä mielessä, että Hunterin oireyhtymän ensimmäiset merkit eivät ilmene lapsen syntymän yhteydessä, vaan alkavat näkyä ensimmäisen elinvuoden jälkeen. Nämä oireet ovat epäspesifisiä - usein esiintyviä ylähengitystieinfektioita, korvatulehdusta, nivus- tai napatyrioita, joten diagnoosin tekeminen heti on vaikeaa.

Kun glykosaminoglykaanien kertyminen eri kudosten soluihin jatkuu, Hunterin oireyhtymän kliiniset oireet ilmenevät, kuten:

• kasvojen piirteiden suurentuminen ja karheneminen useiden dysostoosien vuoksi (täydet huulet, suuret pyöreät posket, leveä nenä litteällä sillalla, paksuuntunut kieli);
• suuri pää (makrokefalia);
• kohdunkaulan selkärangan lyheneminen;
• lisääntynyt vatsan koko;
• matala, käheä ääni (äänihuulten laajenemisen vuoksi);
• stridor (hengityksen vinkuminen) hengitys;
• uniapnea (hengityksen pysähtyminen unen aikana);
• hammasrivin virheellinen muodostuminen (suuret hammasvälit, paksuuntuneet ikenet);
• ihon paksuuntuminen ja elastisuuden heikkeneminen;
• norsunluunväriset papulaariset ihovauriot verkkomaisessa kuviossa lapaluiden välissä selässä, rinnan sivuilla, käsivarsissa ja jaloissa (nämä merkit ovat lähes patognomonisia Hunterin oireyhtymälle);
• progressiivinen kuulon heikkeneminen;
• maksan ja pernan suureneminen (hepatosplenomegalia);
• kasvun hidastuminen (erityisesti havaittavissa kolmen vuoden kuluttua);
• nivelten liikkuvuuden rajoittuminen, joka johtaa ataksiaan (multipleksin desostooseista ja ruston ja jänteiden rakenteessa esiintyvistä rasituksista johtuvat fleksiokontraktuurit);
• kehitysvammaisuus;
• mielenterveyshäiriöt, kuten tarkkaavaisuushäiriöt, aggressiivisuus- ja ahdistuskohtaukset, unihäiriöt, pakko-oireiset häiriöt jne.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikaatiot ja seuraukset

GAG:n kertymisen seuraukset ja komplikaatiot solujen lysosomeissa vaikuttavat:

• sydämen toiminnot (venttiilien ja sydänlihaksen paksuuntumisen vuoksi kehittyy kardiomyopatiaa ja venttiilipoikkeavuuksia);
• hengitystiet (tukoksen kehittyminen heparaanin ja dermataanisulfaatin kertymisen vuoksi henkitorven kudoksiin);
• kuulo (täydellinen kuurous);
• tuki- ja liikuntaelimistö (selkärangan epämuodostuma, lantion tai reisiluun pään dysplasia, ranneluut, varhainen nivelrikko, liikuntaongelmat);
• älykkyys ja kognitiiviset toiminnot (mielenterveyden kehityksen peruuttamattomalla taantumisella);
• Keskushermosto ja psyyke (käyttäytymisongelmat).

Hunterin oireyhtymän tyypissä B yksi elin voi olla patologisesti muuttunut, kun taas älylliset kyvyt pysyvät lähes ennallaan: useimmiten verbaaliset taidot ja lukemisen oppiminen voivat olla heikentyneet. Lievissä tautitapauksissa keskimääräinen kuolinikä on 20–22 vuotta, mutta elinajanodote voi olla noin 40 vuotta tai enemmän.

Oireiden vakava muoto johtaa aikaisempaan kuolleisuuteen (12–15 vuotta) sydän- ja hengityselimistön komplikaatioiden seurauksena.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostiikka Hunterin oireyhtymä

Nykyään Hunterin oireyhtymän diagnoosiin kuuluu:

• näkyvien taudin merkkien tutkiminen ja tunnistaminen;
• testit: virtsasta glykosaminoglykaanien pitoisuus ja verestä I2S-entsyymin aktiivisuus;
• Ihobiopsia iduronaattisulfataasin esiintymisen selvittämiseksi fibroblasteissa ja sen toiminnallisen riittävyyden määrittämiseksi.

Geenianalyysi (prenataalinen diagnostiikka) suoritetaan tämän oireyhtymän esiintymistiedoissa suvussa, jolloin tehdään lapsivesipussin punktio ja tutkitaan I2S:n entsymaattista aktiivisuutta lapsivedessä. On myös menetelmiä tämän entsyymin aktiivisuuden määrittämiseksi sikiön napanuoraveressä tai istukkanukan kudoksessa (kordosenteesillä ja biopsialla).

Instrumentaalinen diagnostiikka suoritetaan:

• Kaikkien luiden röntgenkuvaus (luutumispoikkeavuuksien ja luuepämuodostumien määrittämiseksi);
• Vatsan elinten ultraäänitutkimus;
• spirometria;
• EKG (sydänlihashäiriöiden havaitsemiseksi);
• Aivojen EEG, CT ja MRI (aivojen muutosten havaitsemiseksi).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Differentiaalidiagnostiikan tavoitteena on erottaa Hunterin oireyhtymä muista mukopolysakkaridooseista (Hurlerin, Scheien, Hurlerin oireyhtymät jne.), lipokondrodystrofiasta (gargoylismi), multippeli sulfataasipuutoksesta (mukosulfatidoosi) jne.

Hoito Hunterin oireyhtymä

Koska patologia on synnynnäinen, Hunterin oireyhtymän hoito keskittyy palliatiiviseen hoitoon – vähentämään monien kehon toimintojen heikkenemisen vaikutuksia. Toisin sanoen tukeva ja oireenmukainen hoito keskittyy usein sydän- ja verisuonitautien komplikaatioihin ja hengitysteiden ongelmiin. Esimerkiksi kirurginen hoito nielurisojen ja kitarisojen poiston muodossa voi avata lapsen hengitystiet ja auttaa lievittämään hengitystieongelmia. Taudin edetessä kudokset eivät kuitenkaan palaudu normaaliksi, joten ongelmat voivat palata.

Pitkään tehokkain lähestymistapa oli luuydinsiirto tai hematopoieettisten kantasolujen siirto puuttuvan I2S-entsyymin uutena lähteenä. Luuydinsiirto voi parantaa tai pysäyttää joidenkin fyysisten oireiden etenemisen taudin alkuvaiheessa, mutta se on hyödytön etenevän kognitiivisen toimintahäiriön hoidossa. Siksi tällaisia leikkauksia tehdään harvoin Hunterin oireyhtymässä.

Nykyinen painopiste on entsyymikorvaushoidossa eli eksogeenisen I2S-entsyymin pitkäaikaisessa (ja tässä tapauksessa elinikäisessä) antohoidossa. Tämän oireyhtymän pääasiallinen lääke on Elaprase, joka sisältää rekombinanttia lysosomaalista entsyymiä idursulfaasi, joka on samanlainen kuin endogeeninen entsyymi. Lääke läpäisi kliiniset tutkimukset vuonna 2006 ja FDA hyväksyi sen.

Pediatrisille ja nuorille potilaille Elaprazua annetaan laskimonsisäisesti infuusiona kerran viikossa nopeudella 0,5 mg painokiloa kohden. Mahdollisia sivuvaikutuksia ovat ihoreaktiot, päänsärky ja huimaus, vapina, kuumat aallot päässä, verenpaineen nousu, sydämen sykkeen häiriöt, hengenahdistus, keuhkoputkien kouristukset, nivel- ja vatsakipu, pehmytkudosten turvotus jne.

Tärkeä osa Hunterin oireyhtymän hoitoa on fysioterapia: oikein valittu liikuntaterapia auttaa ylläpitämään nivelten liikkuvuutta taudin alkuvaiheessa, ja elektroforeesi ja magneettiterapia auttavat vähentämään nivelkivun voimakkuutta. Myös oireenmukaisia lääkkeitä ja vitamiineja määrätään sydän- ja verisuonijärjestelmän, keuhkojen, maksan, suoliston jne. toiminnan tukemiseksi.

Ennaltaehkäisy

Synnynnäisten oireyhtymien, mukaan lukien mukopolysakkaridoosien, ehkäisy on mahdollista vain synnytystä edeltävän diagnostiikan sekä tulevien vanhempien geneettisen testauksen avulla raskautta suunniteltaessa ja neuvomalla perheitä, joilla on jo sairas lapsi.

Joillakin Hunterin oireyhtymää sairastavilla lapsilla varhainen diagnoosi voi estää tai viivästyttää taudin vakavien seurausten kehittymistä, vaikka edes entsyymikorvaushoito ei pysty parantamaan geneettistä vikaa.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ennuste

Vaikka hoito voi pidentää elinajanodotetta ja parantaa lasten elämänlaatua, joilla on tämä patologia, potilaat, joilla on vaikea Hunterin oireyhtymä, kuolevat ennen 15 vuoden ikää. Ja ilman mielenterveysongelmia tällaiset vakavasti vammaiset potilaat voivat elää kaksi kertaa pidempään.