Hormonien toimintakehityksen häiriö

Kudosten vastauksen muutos tiettyyn hormoniin voi johtua epänormaalin hormonimolekyylin tuottamisesta, reseptoreiden puutteellisuudesta tai entsyymeistä, jotka reagoivat hormonaaliseen stimulaatioon. Paljasti kliinisistä muodoista hormonaalisia sairauksia, joissa gormonretseptornogo vuorovaikutus siirtymät ovat syynä patologian (lipoatrofichesky diabetes, tietyt insuliiniresistenssin, kivesten naisistuminen, muodostavat neurogeeninen diabetes insipidus).

Minkä tahansa hormonin toiminnan yhteiset piirteet ovat vaikutuksen kaskadi tehosteena kohdesolussa; ennaltaehkäisevien reaktioiden nopeuden sääteleminen eikä uusia toimenpiteitä; suhteellisen pitkä (päivästä toiseen) hermostovaikutuksen säilyttäminen (nopea - millisekuntia sekunnissa).

Kaikille hormoneille toiminnan alkuvaihe on sitoutuminen spesifiseen soluvälitekijäön, joka laukaisee reaktioiden kaskadin, joka johtaa lukuisten entsyymien määrän tai aktiivisuuden muuttumiseen, joka muodostaa solun fysiologisen vasteen. Kaikki hormonaaliset reseptorit ovat proteiineja, jotka eivät kovalenttisesti sitoudu hormoneihin. Koska jokin tämän ongelman enemmän tai vähemmän yksityiskohtaisen käsityksen tekeminen edellyttää biokemian ja molekyylibiologian peruskysymysten syvällistä kattavuutta, tässä esitetään vain lyhyt yhteenveto asiaan liittyvistä kysymyksistä.

Ensinnäkin on huomattava, että hormonit voivat vaikuttaa toimintaan yksittäisten ryhmien solujen (kudoksiin ja elimiin), ei ainoastaan sen erityistä vaikutusta solujen toimintaa, mutta yleisemmin, edistää kasvua solujen määrä (joita usein kutsutaan trofia vaikutus), sekä muuttamalla veren virtaus kehon läpi (adrenokortikotropiinihormonin - ACTH, esimerkiksi, ei vain stimuloi eritys- ja biosynteettisen aktiivisuuden lisämunuaisen kuoren solut, mutta myös lisää veren virtausta steroidprodutsiruyuschih rauhaset).

Yhden solun tasolla hormonit pyrkivät hallitsemaan yhtä tai useampaa solun aineenvaihdunnan reaktioiden nopeuden rajoittavista vaiheista. Lähes aina tällainen kontrolli merkitsee erityisten entsyymiproteiinien synteesin tai aktivoinnin tehostamista. Tämän vaikutuksen erityinen mekanismi riippuu hormonin kemiallisesta luonteesta.

Uskotaan, että hydrofiiliset hormonit (peptidit tai amiinit) eivät tunkeudu soluun. Niiden kosketus rajoittuu reseptoreihin, jotka sijaitsevat solukalvon ulkopinnalla. Vaikka viime vuosina on saatu selvää näyttöä "internalisaatio" peptidihormonit (esimerkiksi insuliini), suhde prosessin induktio hormonin vaikutus on epäselvä. Hormonin sitoutuessa reseptoriin laukaisee sarja kalvonsisäisen johtavia prosesseja poistamiseen sisäpinta sijaitsee solukalvon adenylaattisyklaasientsyymiä aktiivinen katalyyttinen yksikkö. Kun läsnä on magnesium-ionien aktiivisen entsyymi muuttaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP). Viimeksi aktivoi yhden tai useamman näistä sytosolissa olevan solujen cAMP-riippuvaisten proteiinikinaasien, jotka edistävät fosforylaatiota useita entsyymejä, jotka on vastuussa niiden aktivaation tai (joskus) inaktivaatio, ja voi myös muokata asetuksia ja ominaisuuksia muiden spesifisten proteiinien (esim., Rakenteelliset ja kalvo), jolloin parannettu proteiinisynteesiä ribosomitasolla muutos solukalvon läpäisevä prosessit ja vastaavat. D., vol. E. Ilmeinen solun hormonin vaikutuksia. Keskeisessä asemassa tässä reaktioketjussa on cAMP, jonka taso solussa määrittelee kehittyvän vaikutuksen intensiteetin. Tuhoavalla entsyymillä solunsisäisen cAMP: n, t. E. Aaltomaisesti sen aktiivinen yhdiste (5'-AMP), säädetään fosfodiesteraasi. Edellä oleva järjestelmä on toisen välittäjän ns. Käsite, jota ehdotettiin ensin vuonna 1961. E. V. Sutherland et ai. Hormonien vaikutuksen analyysin perusteella glykogeenin hajottamisessa maksaan. Ensimmäinen välittäjä on itsessään hormoni, joka soveltuu soluun ulkopuolelle. Vaikutuksia joidenkin yhdisteiden voi liittyä pienentynyt cAMP-tasot solussa (eston kautta adenylaattisyklaasin aktiivisuutta tai lisätä fosfodiesteraasiaktiivisuuden). On korostettava, että cAMP ei ole toistaiseksi tunnettua ainoa välittäjä. Tämä rooli voi myös suorittaa muita syklisten nukleotidien kuten syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP), kalsiumionit, metaboliitteja fosfatidyyli ja mahdollisesti prostaglandiinit syntyy hormonin solukalvolla fosfolipidien. Joka tapauksessa toisten välittäjien tärkein vaikutusmekanismi on solunsisäisten proteiinien fosforylointi.

Toinen mekanismi esitetään positiivisesti suhteessa lipofiilisten hormonien (steroidi ja kilpirauhasen) toimintaan, jonka reseptorit eivät paikallisesti ole solun pinnalla vaan solujen sisällä. Vaikka kysymys siitä, miten nämä hormonit tulevat soluun tällä hetkellä, on edelleen kiistanalainen, klassinen malli perustuu niiden vapaan tunkeutumiseen lipofiilisina yhdisteinä. Kuitenkin solun sisäänpääsyn jälkeen steroidit ja kilpirauhashormonit tulevat toiminnan kohteeksi - solun ydin - eri tavoin. Ensin vuorovaikutuksessa sytosoliproteiineja (reseptorit) ja tuloksena olevan kompleksin - steroidireseptorin - siirtyy tumaan, jossa se sitoutuu reversiibelisti DNA toimii geenin aktivaattorin ja muuttamalla transkription prosesseja. Tuloksena syntyy spesifinen mRNA, joka jättää ytimen ja aiheuttaa proteiinien ja entsyymien synteesin ribosomeille (translaatio). Toisessa toimia loukkuun häkki kilpirauhashormonien sitoutua suoraan kromatiinin ja solun tuman, kun taas sytosolin sitova ei vain auta, mutta myös estää ydin- vuorovaikutus näiden hormonien. Viime vuosina on näkyvillä merkkejä perustavaa laatua samankaltaisuudesta mekanismien solutoimintansa steroidien ja kilpirauhashormonien ja että kuvatut erot niiden välillä saattaa liittyä virheitä tutkimusmenetelmiä.

Erityistä huomiota kiinnitetään myös tietyn kalsiumia sitovan proteiinin (kalmoduliinin) mahdolliseen rooliin solun aineenvaihdunnan modulaatiossa hormonien altistumisen jälkeen. Konsentraatio kalsiumionien solun säätelee monia solun toimintoja, kuten syklisten nukleotidien metaboliaan itse, solun liikkuvuus ja sen yksittäisten organellien endo- ja eksosytoosia, aksonalnyi nykyinen valinta ja välittäjäaineiden. Lähes kaikkien kalmoduliinien solujen läsnäolo sytoplasmassa mahdollistaa sen keskeisen roolin monien solukalustojen säätelyssä. Käytettävissä olevat tiedot osoittavat, että kalmoduliinilla voi olla kalsiumionireseptorin rooli eli jälkimmäiset saavat fysiologista aktiivisuutta vasta sen jälkeen, kun ne ovat sitoutuneet kalmoduliiniin (tai vastaaviin proteiineihin).

Hormoniresistenssi riippuu monimutkaisen hormonireseptorikompleksin tilasta tai sen jälkeisen reseptoritoiminnan reiteistä. Soluresistenssi hormonien suhteen voi johtua muutoksista solukalvojen reseptoreissa tai solunsisäisten proteiinien yhteyden rikkomisesta. Näitä häiriöitä aiheuttavat epänormaalien reseptorien ja entsyymien muodostuminen (useammin - synnynnäinen patologia). Hankittu vastustus liittyy reseptorien vasta-aineiden esiintymiseen. Mahdollinen yksittäisten elinten selektiivinen vastustus kilpirauhashormonien suhteen. Aivolisäkkeen selektiivisellä resistenssillä esimerkiksi hypertyreoosi ja myrkky kehittyvät, toistuvat kirurgisen hoidon jälkeen. Kortisoniresistenssiä kuvaili ensin A. S. M. Vingerhoeds et ai. Vuonna 1976. Vaikka kortisolin pitoisuus veressä lisääntyi, Itenko-Cushingin taudin oireet olivat poissa potilailla, kohonnut verenpaine ja hypokalemia.

Harvoissa tapauksissa perinnöllisiä sairauksia ovat pseudohypoparathyreosis kliinisesti ilmenevä taudin oireiden lisäkilpirauhasten (tetania, hypokalsemia, hyperfosfatemian) normaalissa tai kohotetussa veren lisäkilpirauhashormonin.

Insuliiniresistenssi on yksi tärkeimmistä yhteyksistä tyypin II diabetes mellituksen patogeneesiin. Tämän prosessin ydin on ristiriita insuliinin sitoutumisesta reseptoriin ja signaalin siirtäminen kalvon läpi soluun. Tärkeä rooli tässä annetaan insuliinireseptorin kinaasille.

Insuliiniresistenssin perustana on glukoosin imeytymisen väheneminen kudoksilla ja siten hyperglykemialla, joka johtaa hyperinsulinemiikkaan. Lisääntynyt insuliini lisää glukoosin imeytymistä ääreisillä kudoksilla, vähentää glukoosin muodostumista maksassa, mikä voi johtaa normaaliin glukoosiin veressä. Haiman beetasolujen toiminnan vähenemisellä glukoositoleranssi heikkenee ja diabetes mellitus kehittyy.

Kuten kävi ilmi, että viime vuosina, insuliiniresistenssi yhdistettynä hyperlipidemia, kohonnut verenpaine on tärkeä tekijä patogeneesissä paitsi diabeteksen, mutta myös monia muita sairauksia, kuten ateroskleroosi, verenpainetauti, lihavuus. Tätä mainitsivat ensin Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] ja kutsui tätä oireiden monimutkaista metabolista oireyhtymää "X".

Kudosten kompleksiset endokriiniset aineenvaihdunnalliset häiriöt voivat riippua paikallisista prosesseista.

Solukkovetimet ja hermovälittäjät toimivat ensin kudostekijöinä, aineina, jotka stimuloivat solujen kasvua, niiden liikkumista avaruudessa, tiettyjen biokemiallisten ja fysiologisten prosessien vahvistamisessa tai hidastumisessa kehossa. Vain hermosärmän muodostumisen jälkeen ilmeni ohut hormonaalinen säätely. Monet nisäkkäiden hormonit ovat myös kudostekijöitä. Siksi insuliini ja glukagoni toimivat paikallisesti kudostekijöinä saarekkeiden soluissa. Näin ollen hormonaalisen säätelyjärjestelmän tietyissä olosuhteissa on johtava rooli elintärkeän aktiivisuuden prosesseissa, jotta homostaasi pysyy elimistössä normaalilla tasolla.

Vuonna 1968, suuret Englanti patologi ja histochemists E. Pierce oli kehittynyt teoria, että on olemassa kehon erittäin erikoistuneita solun hermosto-, tärkein ominaisuus, joka on spesifinen kapasiteetti sen muodostavien solujen kehittää biogeenisten amiinien ja polypeptidihormonit (apud-järjestelmä). APUD-järjestelmään tulevat solut kutsuttiin apudosyytteiksi. Luonteen funktion biologisesti aktiivisen aineen järjestelmä voidaan jakaa kahteen ryhmään: yhdisteen toimii tiukasti tiettyjä toimintoja (insuliini, glukagoni, ACTH, kasvuhormoni, melatoniini, jne.), Ja yhdisteet, joilla on useita toimintoja (serotoniini, katekoliamiinien et ai.).

Nämä aineet on tuotettu lähes kaikilla elimillä. Apodosyytit toimivat kudostasolla homeostaasin ja säätelyn metabolisten prosessien säätelijöinä. Näin ollen patologialla (abortin esiintyminen tietyissä elimissä) kehittyy hormonien profiilia vastaavat hormonaaliset sairaudet. Hoidon diagnoosi on merkittävä haaste, ja se perustuu veren hormonien yleiseen määrittelyyn.

Veren ja virtsan hormonipitoisuuksien mittaaminen on tärkein hormonaalisten toimintojen arviointiväline. Virtsan analyysit ovat joissakin tapauksissa käytännöllisempää, mutta veren hormonipitoisuus heijastaa tarkemmin niiden erittymistä. On olemassa biologisia, kemiallisia ja karbonaatiomenetelmiä hormonien määrittämiseen. Biologiset menetelmät ovat pääsääntöisesti työvoimavaltaisia ja vähän spesifisiä. Samat puutteet ovat luontaisia useissa kemiallisissa menetelmissä. Yleisimmin käytetyt ovat karbonointimenetelmät, jotka perustuvat leimatun hormonin siirtämiseen spesifisestä sidoksesta kantajaproteiineilla, reseptoreilla tai vasta-aineilla analysoitua näytteessä olevaa luonnollista hormonia. Kuitenkin tällaiset määritelmät heijastavat vain hormonien fysikaalis-kemiallisia tai antigeenisiä ominaisuuksia eikä niiden biologista aktiivisuutta, joka ei aina sovi yhteen. Useissa tapauksissa hormonien määritys suoritetaan tiettyjen kuormitusten olosuhteissa, mikä mahdollistaa tietyn rauhasten varareaktioiden tai takaisinkytkentämekanismien turvallisuuden arvioimisen. Pakollisen ennakkoedellytyksenä hormonin tutkimiselle on oltava sen erityksen fysiologisten rytmien tuntemus. Tärkeä hormonipitoisuuden arviointiperiaate on säännellyn parametrin (esim. Insuliinin ja glykemian) samanaikainen määrittäminen. Muissa tapauksissa hormonin tasoa verrataan sen fysiologisen säätelijän pitoisuuteen (esimerkiksi määritettäessä tiroksiinia ja tyrotonista hormonia - TSH). Tämä edistää erilaisten patologisten tilojen erilaistumista (ensisijainen ja toissijainen kilpirauhasen vajaatoiminta).

Nykyaikaiset diagnostiset menetelmät mahdollistavat paitsi tunnistaa endokriinisen taudin, myös määritellä sen patogeneesin ensisijaisen linkin ja siten endokriinisen patologian muodostumisen alkunsa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]