Hormonien vaikutusmekanismin häiriintyminen

Muutokset kudosreaktioissa tiettyyn hormoniin voivat liittyä epänormaalin hormonimolekyylin tuotantoon, reseptorien tai entsyymien puutteeseen, jotka reagoivat hormonaaliseen stimulaatioon. On tunnistettu kliinisiä endokriinisten sairauksien muotoja, joissa hormoni-reseptori-vuorovaikutusten muutokset ovat patologian syynä (lipoatrofinen diabetes, jotkut insuliiniresistenssin muodot, kivesten feminisaatio, neurogeeninen diabetes insipidus).

Minkä tahansa hormonin vaikutuksen yhteisiä piirteitä ovat vaikutuksen kaskadimainen vahvistuminen kohdesolussa; olemassa olevien reaktioiden nopeuden säätely uusien aloittamisen sijaan; hermosäätelyn vaikutuksen suhteellisen pitkäaikainen (minuutista päivään) säilyminen (nopea - millisekunnista sekuntiin).

Kaikkien hormonien alkuvaiheessa on sitoutuminen tiettyyn solureseptoriin, mikä käynnistää reaktioketjun, joka johtaa muutoksiin useiden entsyymien määrässä tai aktiivisuudessa ja muodostaa solun fysiologisen vasteen. Kaikki hormonireseptorit ovat proteiineja, jotka sitoutuvat hormoneihin ei-kovalenttisesti. Koska tämän ongelman yksityiskohtainen esittäminen edellyttää biokemian ja molekyylibiologian peruskysymysten perusteellista käsittelyä, tässä annetaan vain lyhyt yhteenveto asiaankuuluvista kysymyksistä.

Ensinnäkin on huomattava, että hormonit kykenevät vaikuttamaan yksittäisten soluryhmien (kudosten ja elinten) toimintaan paitsi erityisesti solutoimintaan kohdistuvan vaikutuksen kautta, myös yleisemmin stimuloimalla solujen määrän kasvua (jota usein kutsutaan troofiseksi vaikutukseksi) sekä muuttamalla veren virtausta elimen läpi (adrenokortikotrooppinen hormoni - esimerkiksi ACTH ei ainoastaan stimuloi lisämunuaisten kuorisolujen biosynteettistä ja erittävää aktiivisuutta, vaan myös lisää veren virtausta steroideja tuottavissa rauhasissa).

Yksittäisen solun tasolla hormonit tyypillisesti säätelevät yhtä tai useampaa solujen aineenvaihduntareaktioiden nopeutta rajoittavaa vaihetta. Lähes aina tällainen säätely tarkoittaa tiettyjen proteiinientsyymien lisääntynyttä synteesiä tai aktivaatiota. Tämän vaikutuksen tarkka mekanismi riippuu hormonin kemiallisesta luonteesta.

Hydrofiilisten hormonien (peptidi tai amiini) uskotaan olevan kykenemättömiä tunkeutumaan soluun. Niiden kosketus rajoittuu solukalvon ulkopinnalla sijaitseviin reseptoreihin. Vaikka viime vuosina on saatu vakuuttavia todisteita peptidihormonien (erityisesti insuliinin) "internalisaatiosta", tämän prosessin yhteys hormonaalisen vaikutuksen induktioon on edelleen epäselvä. Hormonin sitoutuminen reseptoriin käynnistää sarjan solukalvon sisäisiä prosesseja, jotka johtavat aktiivisen katalyyttisen yksikön irtoamiseen solukalvon sisäpinnalla sijaitsevasta adenylaattisyklaasientsyymistä. Magnesiumionien läsnä ollessa aktiivinen entsyymi muuntaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) sykliseksi adenosiinimonofosfaatiksi (cAMP). Jälkimmäinen aktivoi yhden tai useamman solun sytosolissa olevan cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin, jotka edistävät useiden entsyymien fosforylaatiota, mikä aiheuttaa niiden aktivoitumisen tai (joskus) inaktivoitumisen, ja voivat myös muuttaa muiden spesifisten proteiinien (esimerkiksi rakenne- ja kalvoproteiinien) konfiguraatiota ja ominaisuuksia, minkä seurauksena proteiinisynteesi ribosomitasolla tehostuu, transmembraanisiirtoprosessit muuttuvat jne., ts. hormonin soluvaikutukset ilmenevät. Keskeinen rooli tässä reaktiokaskadissa on cAMP:llä, jonka taso solussa määrää kehittyvän vaikutuksen voimakkuuden. Entsyymi, joka tuhoaa solunsisäistä cAMP:tä eli muuntaa sen inaktiiviseksi yhdisteeksi (5'-AMP), on fosfodiesteraasi. Yllä oleva kaavio on niin sanotun toisen lähetin konseptin ydin, jonka E. V. Sutherland ym. ehdottivat ensimmäisen kerran vuonna 1961 hormonien vaikutuksen analyysin perusteella glykogeenin hajoamiseen maksasoluissa. Ensimmäisenä lähettiläänä pidetään itse hormonia, joka lähestyy solua ulkopuolelta. Joidenkin yhdisteiden vaikutukset voivat liittyä myös cAMP-pitoisuuden laskuun solussa (adenylaattisyklaasiaktiivisuuden eston tai fosfodiesteraasiaktiivisuuden lisääntymisen kautta). On korostettava, että cAMP ei ole ainoa tähän mennessä tunnettu toisiolähetti. Tässä roolissa voivat olla myös muut sykliset nukleotidit, kuten syklinen guanosiinimonofosfaatti (cGMP), kalsiumionit, fosfatidyyli-inositolin metaboliitit ja mahdollisesti prostaglandiinit, joita muodostuu hormonin vaikutuksesta solukalvon fosfolipideihin. Joka tapauksessa toisiolähettien tärkein vaikutusmekanismi on solunsisäisten proteiinien fosforylaatio.

Lipofiilisten hormonien (steroidi- ja kilpirauhashormonien) vaikutukselle oletetaan toinen mekanismi, joiden reseptorit eivät sijaitse solun pinnalla, vaan solujen sisällä. Vaikka kysymys näiden hormonien soluun tunkeutumisen menetelmistä on edelleen kiistanalainen, klassinen kaava perustuu niiden vapaaseen tunkeutumiseen lipofiilisinä yhdisteinä. Solussa steroidi- ja kilpirauhashormonit kuitenkin saavuttavat vaikutuskohteensa – solun ytimen – eri tavoin. Ensimmäiset vuorovaikuttavat sytosolisten proteiinien (reseptorien) kanssa, ja syntynyt kompleksi – steroidi-reseptori – siirtyy tumaan, jossa se sitoutuu palautuvasti DNA:han, toimii geeniaktivaattorina ja muuttaa transkriptioprosesseja. Seurauksena syntyy spesifistä mRNA:ta, joka poistuu tumasta ja aiheuttaa spesifisten proteiinien ja entsyymien synteesin ribosomeissa (translaatio). Soluun saapuvat kilpirauhashormonit käyttäytyvät eri tavalla sitoutuen suoraan solun tuman kromatiiniin, kun taas sytosolinen sitoutuminen ei ainoastaan edistä, vaan jopa estää näiden hormonien vuorovaikutusta tumassa. Viime vuosina on tullut esiin tietoa steroidi- ja kilpirauhashormonien soluvaikutusmekanismien perustavanlaatuisesta samankaltaisuudesta ja siitä, että kuvatut eroavaisuudet niiden välillä voivat liittyä tutkimusmenetelmien virheisiin.

Erityistä huomiota kiinnitetään myös spesifisen kalsiumia sitovan proteiinin (kalmoduliinin) mahdolliseen rooliin solun aineenvaihdunnan säätelyssä hormoneille altistumisen jälkeen. Kalsiumionien pitoisuus solussa säätelee monia solutoimintoja, mukaan lukien itse syklisten nukleotidien aineenvaihdunta, solun ja sen yksittäisten organellien liikkuvuus, endo- ja eksosytoosi, aksonaalinen virtaus ja hermovälittäjäaineiden vapautuminen. Kalmoduliinin läsnäolo käytännössä kaikkien solujen sytoplasmassa viittaa sen merkittävään rooliin monien solutoimintojen säätelyssä. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että kalmoduliini voi toimia kalsiumionireseptorina, eli jälkimmäiset saavuttavat fysiologisen aktiivisuuden vasta sitoututtuaan kalmoduliiniin (tai vastaaviin proteiineihin).

Hormoniresistenssi riippuu hormoni-reseptorikompleksin tilasta tai sen postreseptorivaikutuksen reiteistä. Solujen resistenssi hormoneille voi johtua solukalvon reseptorien muutoksista tai yhteyden häiriintymisestä solunsisäisiin proteiineihin. Nämä häiriöt johtuvat epänormaalien reseptorien ja entsyymien muodostumisesta (yleensä synnynnäinen sairaus). Hankittu resistenssi liittyy reseptorivasta-aineiden kehittymiseen. Yksittäisten elinten selektiivinen resistenssi kilpirauhashormoneille on mahdollista. Esimerkiksi aivolisäkkeen selektiivisessä resistenssissä kehittyy kilpirauhasen liikatoimintaa ja struumaa, jotka uusiutuvat kirurgisen hoidon jälkeen. Kortisoniresistenssin kuvasivat ensimmäisen kerran ASM Vingerhoeds ym. vuonna 1976. Huolimatta veren kortisolipitoisuuden noususta, potilailla ei ollut Itsenko-Cushingin taudin oireita, ja havaittiin verenpainetautia ja hypokalemiaa.

Harvinaisiin perinnöllisiin sairauksiin kuuluvat pseudohypoparatyreoosi, joka ilmenee kliinisesti lisäkilpirauhasen vajaatoiminnan merkkeinä (tetania, hypokalsemia, hyperfosfatemia) ja kohonneina tai normaaleina lisäkilpirauhashormonipitoisuuksina veressä.

Insuliiniresistenssi on yksi tärkeimmistä tekijöistä tyypin II diabeteksen patogeneesissä. Tämä prosessi perustuu insuliinin sitoutumisen häiriintymiseen reseptoriin ja signaalin siirtymiseen solukalvon läpi soluun. Insuliinireseptorikinaasilla on tässä merkittävä rooli.

Insuliiniresistenssi perustuu kudosten vähentyneeseen glukoosinottoon ja sitä kautta hyperglykemiaan, joka puolestaan johtaa hyperinsulinemiaan. Kohonneet insuliinitasot lisäävät glukoosinottoa ääreiskudoksissa ja vähentävät maksan glukoosin tuotantoa, mikä voi johtaa normaaleihin verensokeritasoihin. Kun haiman beetasolujen toiminta heikkenee, glukoosinsieto heikkenee ja kehittyy diabetes mellitus.

Kuten viime vuosina on käynyt ilmi, insuliiniresistenssi yhdessä hyperlipidemian ja valtimoverenpainetaudin kanssa on tärkeä tekijä paitsi diabetes mellituksen, myös monien muiden sairauksien, kuten ateroskleroosin, verenpainetaudin ja liikalihavuuden, patogeneesissä. Tämän huomautti ensimmäisenä Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-S. 1595-1607] ja kutsui tätä oireyhtymää metaboliseksi oireyhtymäksi "X".

Kudosten monimutkaiset hormonaaliset ja aineenvaihduntahäiriöt voivat riippua paikallisista prosesseista.

Soluhormonit ja välittäjäaineet toimivat aluksi kudostekijöinä, aineina, jotka stimuloivat solujen kasvua ja liikkumista avaruudessa, vahvistavat tai hidastavat tiettyjä biokemiallisia ja fysiologisia prosesseja kehossa. Vasta umpieritysrauhasten muodostumisen jälkeen syntyi hienojakoinen hormonaalinen säätely. Monet nisäkkäiden hormonit ovat myös kudostekijöitä. Niinpä insuliini ja glukagoni toimivat paikallisesti kudostekijöinä saarekkeiden sisällä olevissa soluissa. Näin ollen hormonaalinen säätelyjärjestelmä tietyissä olosuhteissa on johtavassa roolissa elintoimintojen prosesseissa ylläpitäen homeostaasia kehossa normaalilla tasolla.

Vuonna 1968 tunnettu englantilainen patologi ja histokemisti E. Pearce esitti teorian erikoistuneen, erittäin organisoituneen neuroendokriinisen solujärjestelmän olemassaolosta kehossa, jonka tärkein spesifinen ominaisuus on sen muodostavien solujen kyky tuottaa biogeenisiä amiineja ja polypeptidihormoneja (APUD-järjestelmä). APUD-järjestelmään kuuluvia soluja kutsutaan apudosyyteiksi. Toiminnan luonteen mukaan järjestelmän biologisesti aktiiviset aineet voidaan jakaa kahteen ryhmään: yhdisteisiin, jotka suorittavat tiukasti määriteltyjä spesifisiä toimintoja (insuliini, glukagoni, ACTH, STH, melatoniini jne.), ja yhdisteisiin, joilla on erilaisia toimintoja (serotoniini, katekoliamiinit jne.).

Näitä aineita tuotetaan lähes kaikissa elimissä. Apudosyytit toimivat homeostaasin säätelijöinä kudostasolla ja kontrolloivat aineenvaihduntaprosesseja. Tämän seurauksena patologian sattuessa (apudoomien ilmaantuessa tietyissä elimissä) kehittyy endokriinisen sairauden oireita, jotka vastaavat erittyvien hormonien profiilia. Apudoomien diagnosointi on erittäin vaikeaa ja perustuu yleensä veren hormonipitoisuuden määrittämiseen.

Hormonipitoisuuksien mittaaminen verestä ja virtsasta on tärkein keino arvioida hormonitoimintaa. Virtsatestit ovat joissakin tapauksissa käytännöllisempiä, mutta veren hormonipitoisuus heijastaa tarkemmin niiden eritysnopeutta. Hormonien määrittämiseen on olemassa biologisia, kemiallisia ja saturaatiomenetelmiä. Biologiset menetelmät ovat yleensä työläitä ja niiden spesifisyys on alhainen. Samat haitat ovat monissa kemiallisissa menetelmissä. Yleisimmin käytettyjä ovat saturaatiomenetelmät, jotka perustuvat leimatun hormonin syrjäyttämiseen spesifisestä sidoksesta kantajaproteiineihin, reseptoreihin tai vasta-aineisiin analysoidun näytteen sisältämän luonnollisen hormonin avulla. Tällaiset määritykset heijastavat kuitenkin vain hormonien fysikaalis-kemiallisia tai antigeenisiä ominaisuuksia, eivätkä niiden biologista aktiivisuutta, joka ei aina ole sama. Joissakin tapauksissa hormonimääritykset suoritetaan tietyillä kuormituksilla, mikä antaa meille mahdollisuuden arvioida tietyn rauhasen reservikapasiteetin tai takaisinkytkentämekanismien eheyden. Hormonin tutkimisen edellytys on sen erityksen fysiologisten rytmien tuntemus. Tärkeä hormonipitoisuuden arvioinnin periaate on säädellyn parametrin (esimerkiksi insuliinin ja glykemian) samanaikainen määritys. Muissa tapauksissa hormonitasoa verrataan sen fysiologisen säätelijän pitoisuuteen (esimerkiksi tyroksiinin ja kilpirauhasta stimuloivan hormonin - TSH:n - määrittämisessä). Tämä helpottaa läheisesti toisiinsa liittyvien patologisten tilojen (primaarinen ja sekundaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta) erotusdiagnostiikkaa.

Nykyaikaiset diagnostiset menetelmät mahdollistavat paitsi endokriinisen sairauden tunnistamisen, myös sen patogeneesin ensisijaisen yhteyden määrittämisen ja siten endokriinisen patologian muodostumisen alkuperän.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]