Hematopoieettisten kantasolujen siirto: menettely, ennusteet

Hematopoieettisten kantasolujen siirto (HSCT) on nopeasti kehittyvä teknologia, jolla on potentiaalia parantaa pahanlaatuisia verisairauksia (leukemia, lymfooma, myelooma) ja muita hematologisia sairauksia (esim. primaarinen immuunipuutos, aplastinen anemia, myelodysplasia). Hematopoieettisten kantasolujen siirto voi olla autologinen tai allogeeninen; voidaan käyttää perifeerisestä tai napanuoraverestä eristettyjä kantasoluja. Perifeeristä verta käytetään yleisemmin HSC-solujen lähteenä kuin luuydintä, erityisesti autologisessa hematopoieettisten kantasolujen siirrossa. Koska kantasoluja on helpompi eristää perifeerisestä verestä, neutrofiilien ja verihiutaleiden määrä palautuu nopeammin. Napanuoraverestä tehty HSCT on hyväksytty vain lapsille, koska HSC-solujen määrä on pieni.

Autologiselle hematopoieettiselle kantasolusiirrolle ei ole vasta-aiheita. Allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron vasta-aiheita vastaanottajalle ovat vakavat sairaudet tai tila, joka ei salli leikkausta edeltävää hoitoa (kemialliset lääkkeet ja sädehoito, joiden tarkoituksena on täysin tukahduttaa oma hematopoieesi ja immuunijärjestelmän toiminta). Ihanteellinen luovuttaja on HLA-identtinen sisarus, jonka todennäköisyys on 25 % vastaanottajan sisaruksista. Täysin HLA-identtisiltä, toisiinsa liittymättömiltä luovuttajilta saatujen kantasolusiirtojen tehokkuus antaa samanlaisia tuloksia. Kahden satunnaisesti valitun henkilön HLA-identiteetin todennäköisyys vaihtelee välillä 1:1 000 000–3 000 000 (vastaanottajan etnisestä taustasta riippuen). Ratkaisu tähän ongelmaan on luoda useiden miljoonien kansainvälisten rekisterien luominen toisiinsa liittymättömistä vapaaehtoisista luovuttajista. Vuonna 2009 maailmanlaajuisesti oli rekisteröity noin 15 000 000 toisiinsa liittymätöntä vapaaehtoista luovuttajaa, jotka olivat valmiita luovuttamaan kantasolusiirtoa. Sukulaiseen sukua olevien HLA-yhteensopimattomien kantasolusiirtojen käytöllä ei ole merkittäviä etuja verrattuna toisiinsa liittymättömiin luovuttajiin, joilla on samanlainen yhteensopimattomuusaste. Napanuoraverestä eristettyjen hematopoieettisten kantasolujen siirtoteknologiaa käytetään tehokkaasti lasten onkohematologiassa.

[ 1 ], [ 2 ]

Hematopoieettisten kantasolujen siirtomenettely

Luuytimen kantasolujen eristämiseksi imetään 700–1500 ml (enintään 15 ml/kg) luuydintä luovuttajan takaosan suoliluun harjusta paikallis- tai yleisanestesiassa. Kantasolujen eristämiseksi perifeerisestä verestä luovuttajalle injektoidaan rekombinanttikasvutekijöitä (granulosyyttikasvutekijä tai granulosyytti-makrofagikasvutekijä) kantasolujen lisääntymisen ja mobilisaation stimuloimiseksi, minkä jälkeen suoritetaan tavanomainen flebotomia 4–6 päivän kuluttua. Tämän jälkeen suoritetaan fluoresenssiin perustuva solulajittelu kantasolujen tunnistamiseksi ja eristämiseksi.

Kantasolut infusoidaan 1–2 tunnin aikana suuren luuydinkanavan kautta keskuslaskimokatetrin kautta. Hematopoieettisten pahanlaatuisten kasvainten hematopoieettisten kantasolujen siirrossa vastaanottajalle annetaan immunosuppressiivisia lääkkeitä [esim. syklofosfamidia 60 mg/(kg x vrk) laskimoon kahden päivän ajan koko kehon sädehoidolla, busulfaania 1 mg/kg suun kautta neljä kertaa päivässä neljän päivän ajan ja syklofosfamidia ilman koko kehon sädehoitoa] remission indusoimiseksi ja immuunijärjestelmän tukahduttamiseksi siirteen hyljinnän estämiseksi. Samanlaisia hoito-ohjelmia käytetään allogeenisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa, vaikka se ei olisikaan aiheellista pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, hyljinnän ja uusiutumisen esiintyvyyden vähentämiseksi; tällaista hoito-ohjelmaa ei ole aiheellista autologisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa. Ei-myeloablatiiviset immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat voivat vähentää sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiä ja ovat hyödyllisiä iäkkäille potilaille, potilaille, joilla on liitännäissairauksia, ja niille, jotka ovat alttiita käänteishyljintäreaktioille (esim. multippeli myelooma).

Elinsiirron jälkeen vastaanottaja saa kantasolukasvutekijöitä lyhentämään elinsiirron jälkeisen leukopenian kestoa, infektioilta suojaavan lääkekuurin ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron tapauksessa jopa 6 kuukauden ajan profylaktisen immunosuppressanttikuurin (yleensä metotreksaattia ja siklosporiinia) estääkseen luovuttaja-T-lymfosyyttien reaktion vastaanottajan MHC-molekyyleihin (käänteishyljintäreaktio - GVHD). Laajakirjoisia antibiootteja ei yleensä anneta, ellei potilaalla ole kuumetta. Siirteen kiinnittyminen tapahtuu yleensä 10–20 päivää hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen (aikaisemmin perifeerisestä verestä tehtävän kantasolusiirron tapauksessa), ja se määritetään absoluuttisen neutrofiilimäärän perusteella, joka on yli 500 x 106 ^/ l.

Vakavia varhaisia (< 100 päivää) komplikaatioita ovat siirteen kiinnittymisen epäonnistuminen, hyljintä ja akuutti GVHD. Siirteen kiinnittymisen epäonnistumista ja hyljintää esiintyy alle 5 %:lla potilaista, ja niille on ominaista pysyvä pansytopenia tai peruuttamaton verisolujen määrän lasku. Hoitoa annetaan glukokortikoideilla useiden viikkojen ajan.

Akuuttia GVHD:tä esiintyy allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron saajilla, 40 %:lla potilaista, jotka saavat soluja yhteensopimattomilta sisaruksilta, ja 80 %:lla potilaista, jotka saavat soluja toisiinsa liittymättömiltä luovuttajilta. Sille on ominaista kuume, ihottuma, maksatulehdus hyperbilirubinemian kanssa, oksentelu, ripuli, vatsakipu (ja mahdollinen suolitukoksen kehittyminen) ja painon lasku. Riskitekijöitä ovat HLA- ja sukupuoliyhteensopimattomuus; toisiinsa liittymätön luovuttaja; vastaanottajan, luovuttajan tai molempien korkea ikä; aiempi luovuttajan herkistyminen; ja riittämätön GVHD-profylaksia. Diagnoosi on selvä anamneesin ja fyysisen tutkimuksen perusteella; hoitona on metyyliprednisoloni 2 mg/kg laskimoon kerran vuorokaudessa, ja annosta nostetaan 10 mg/kg:aan, jos tilanne ei parane 5 päivän kuluessa.

Vakavia myöhäiskomplikaatioita ovat krooninen GVHD ja taudin uusiutuminen. Krooninen GVHD voi esiintyä itsenäisesti, kehittyä akuutista GVHD:stä tai ilmaantua akuutin GVHD:n paranemisen jälkeen. Krooninen GVHD alkaa yleensä 4–7 kuukautta hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen (aika voi vaihdella 2 kuukaudesta 2 vuoteen). Kroonista GVHD:tä havaitaan allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron vastaanottajilla, 35–50 %:lla vastaanottajista, jotka saivat soluja HLA-yhteensopivilta sisaruksilta, ja 60–70 %:lla ei-sukupuolisilta luovuttajilta. Tauti vaikuttaa ensisijaisesti ihoon (esim. jäkälämäinen ihottuma, skleroderma) ja limakalvoihin (esim. keratokonjunktiviitti sicca, parodontiitti, orogenitaaliset jäkälämäiset reaktiot) sekä ruoansulatuskanavaan ja maksaan. Tärkein oire on immuunipuutos; voi myös kehittyä obliteroiva bronkioliitti, joka on samanlainen kuin keuhkosiirrossa havaittu. Lopulta 20–40 % potilaista kuolee GVHD:hen; kuolleisuus on korkeampi vakavampien reaktioiden yhteydessä. Hoito on valinnaista limakalvosairaudessa; Vaikeammissa tiloissa hoito on samanlainen kuin akuutissa GVHD:ssä. Monoklonaalisten vasta-aineiden tai mekaanisen erotuksen avulla T-solujen väheneminen allogeenisessa luovuttajasiirteessä vähentää GVHD:n ilmaantuvuutta ja vaikeusastetta, mutta se myös vähentää käänteishyljintäreaktiota, mikä voi lisätä solujen lisääntymistä, parantaa siirteen kiinnittymistä ja vähentää uusiutumisriskiä. Uusiutumisriski on korkeampi allogeenisissa HSC-soluissa tästä syystä ja koska verenkierrossa olevia kasvainsoluja voidaan siirtää. Ennen autologista siirtoa eristettyjä kasvainsoluja tutkitaan ex vivo.

Potilailla, joilla ei ole kroonista GVHD:tä, kaikki immunosuppressantit voidaan lopettaa 6 kuukauden kuluttua hematopoieettisten kantasolujen siirrosta; näin ollen myöhäiset komplikaatiot ovat harvinaisia tässä potilasryhmässä.

Hematopoieettisten kantasolujen siirron ennuste

Ennuste vaihtelee käyttöaiheen ja suoritetun toimenpiteen mukaan. Kaiken kaikkiaan tauti uusiutuu 40–75 %:lla autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron saajista ja 10–40 %:lla allogeenisen siirron saajista. Onnistumisprosentti (luuydin vapaa pahanlaatuisista soluista) on 30–40 % potilailla, joilla on uusiutunut kemoterapialle herkkä lymfooma, ja 20–50 % potilailla, joilla on akuutti leukemia remissiossa; verrattuna pelkkään kemoterapiaan hematopoieettisten kantasolujen siirto parantaa multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden eloonjäämistä. Onnistumisprosentti on alhaisempi potilailla, joilla on pidemmälle edennyt sairaus tai reaktiivisia kiinteitä syöpiä (esim. rintasyöpä, sukusolukasvaimet). Uusiutumisprosentti on pienempi GVHD-potilailla, mutta kokonaiskuolleisuus on lisääntynyt, jos GVHD on vaikea. Intensiivinen lääkehoito, tehokas GVHD-profylaksia, siklosporiinipohjainen hoito ja hyvä tukeva hoito (esim. antibiootit, herpes simplex -virus- ja sytomegalovirusprofylaksia) lisäävät pitkäaikaista eloonjäämistä hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen ilman uusiutumista.