Fenyylipyruviinioligofrenia tai fenyyliketonuria.

Tilastojen mukaan yksi 10–15 tuhannesta vastasyntyneestä diagnosoidaan geneettisesti määräytyvällä neurokognitiivisella patologialla - fenyylipyruvisella oligofrenialla, joka kehittyy välttämättömän aminohapon fenyylialaniinin aineenvaihdunnan synnynnäisen häiriön vuoksi.

Taudin tunnisti ensimmäisen kerran 1930-luvulla Norjassa lääkäri Ivar Foelling, joka nimesi sen hyperfenyylialaninemiaksi. Nykyään sairautta kutsutaan yleisesti fenyyliketonuriaksi, ja sen ICD 10 -koodi on E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Fenyylipyruvisen oligofrenian syyt

Fenyylipyruvaattioligofrenian geneettisiä syitä ovat lapsen peittyvä periytyminen vanhemmilta, joilla on kaksi fenyylialaniinihydroksylaasientsyymin (fenyylialaniini-4-mono-oksigenaasi) mutatoitunutta alleelia. Tämän seurauksena lapselta puuttuu kokonaan tai osittain tämä entsyymi, jota tarvitaan fenyylialaniinin (proteinogeenisen α-amino-β-fenyylipropionihapon) hajottamiseen tyrosiiniksi [2-amino-3-(4-hydroksifenyyli)propaanihappo].

Geneetikot ovat todenneet, että tämän taudin patogeneesi liittyy yli 500 erilaiseen homotsygoottiseen tai heterotsygoottiseen rakenteelliseen mutaatioon kromosomissa 12 - maksaentsyymin fenyylialaniinihydroksylaasin 12q23.2 tai 12q22-q24.1 geeneissä. Geenimutaatio johtaa siihen, että tämän entsyymin taso, joka on välttämätön proteiinipitoisessa ruoassa olevan fenyylialaniinin hapettumiselle, laskee 4 kertaa tai enemmän.

Tämän seurauksena vereen kertyy liikaa fenyylialaniinia, mikä on myrkyllistä aivojen kehitykselle. Tässä tapauksessa fenyylialaniini, jota ei voida muuttaa tyrosiiniksi, hajoaa deaminoimalla, jolloin muodostuu fenyylipyruviinihappoa (2-okso-3-fenyylipropionihappo tai fenyylipyruvaatti). Tämä happo puolestaan muuttuu fenyylietikkahapoksi (fenyyliasetaatti) ja fenyylimaitohapoksi (fenyylilaktaatti), joilla on negatiivinen vaikutus aivojen ja keskushermoston soluihin.

Toisaalta fenyylipyruvaattioligofrenian ensisijaiset syyt (fenyylialaniinihydroksylaasin synnynnäinen puutos ja sen seuraus - fenyylialaniinin liikatuotanto) johtavat muiden aminohappojen (tryptofaani, treoniini, metioniini, valiini, isoleusiini, leusiini) pitoisuuksien laskuun aivoissa, mikä häiritsee täysin hermoimpulsseja välittävien välittäjäaineiden - dopamiinin ja noradrenaliinin - biosynteesiä ja aiheuttaa asteittaista henkisen ja fyysisen kehityksen heikkenemistä lapsilla.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Fenyylipyruvisen oligofrenian oireet

Liiallinen fenyylialaniini kehossa ilmenee imeväisillä, ja sen ensimmäisiä merkkejä ovat: letargia ja uneliaisuus; imemisvaikeudet; kouristukset; oksentelu; epidermiksen ekseemaiset vauriot; ummehtunut (hiiren) haju kehossa, virtsassa ja hengityksessä (johtuen lisääntyneestä fenyyliasetaatin pitoisuudesta, joka hapettuu fenyyliketoneiksi).

Fenyylipyruvaattioligofrenian tyypillisiä oireita ovat kasvun hidastuminen, lihasten hyperkinesia, vapina tai heikentynyt lihasjänteys, psykoottiset kohtaukset, joihin liittyy motivoimatonta ärtyneisyyttä ja vihaa, sekä heikentyneet älylliset kyvyt tai kehitysvammaisuus.

Fenyyliketonuriaa sairastavilla lapsilla on myös hypopigmentaatiota – huomattavasti vaaleampi ja ohuempi iho, hiukset ja silmät kuin vanhemmillaan. Tämän oireen välitön syy on tyrosiinin puutos, joka hapettuessaan epidermiksen melanosyyteissä muodostaa melaniinipigmenttiä.

Kuten lastenpsykiatrian asiantuntijat ovat todenneet, fenyylipyruvaattioligofrenian kliininen kuva riippuu aivosolujen vaurioasteesta, ja patologiaa sairastava vauva voi vaikuttaa normaalilta ensimmäisten elinkuukausien aikana. Jos sairautta ei havaita heti syntymän jälkeen eikä lapsi ole saanut hoitoa pitkään aikaan, seuraukset ovat peruuttamattomia aivovaurioita ja niiden komplikaatioita vakavan tai syvän kehitysvammaisuuden (tyhmyyden tai idiotismin) muodossa.

Ja sitten voi esiintyä seuraavia fenyylipyruvisen oligofrenian oireita: lyhytkasvuisuus, kallon ja kasvojen poikkeavuudet (mikrokefalia, ulkoneva yläleuka, laajasti etäällä olevat hampaat, heikentynyt hammaskiilteen kehitys), lisääntynyt lihasjänteys ja jännerefleksit, hyperaktiivisuus, liikkeiden heikko koordinaatio ja hankala kävely, lisääntynyt ärtyneisyys ja muut käyttäytymis- ja neurologiset ongelmat jopa mielenterveyshäiriöihin asti.

Fenyylipyruvisen oligofrenian diagnoosi

Fenyylipyruvaattioligofrenian varhainen diagnosointi ja nopea hoito ovat erittäin tärkeitä, sillä ne vähentävät kehitysvammaisuuden kehittymisen riskiä 80–90 prosentista 6–8 prosenttiin (CLIMB:n – Ison-Britannian aineenvaihduntatautien kansallisen tiedotuskeskuksen – mukaan).

Tätä varten vastasyntyneiden fenyyliketonurian seulonta tulisi tehdä imeväisille kolmantena–neljäntenä päivänä syntymän jälkeen (poikkeustapauksissa 5.–8. päivän välillä) käyttämällä mikrobiologista verikoetta fenyylialaniinipitoisuuden määrittämiseksi – niin sanottua Guthrie-testiä.

Myös fenyylipyruvaatin biokemialliset virtsatestit paljastavat fenyyliketonurian vastasyntyneillä, mutta tämä testi tulisi tehdä vasta 10–12 päivää syntymän jälkeen. Siksi kansainvälinen diagnostinen standardi on fenyylialaniinin pitoisuuden määrittäminen veriplasmassa.

Nykyaikainen instrumentaalinen diagnostiikka, joka perustuu uusiin teknologioihin, kuten tandemmassaspektrometriaan, mahdollistaa monien synnynnäisten aineenvaihduntahäiriöiden havaitsemisen, jotka johtavat kehitysvammaisuuteen. Tämä varmistaa geneettisten aineenvaihduntahäiriöiden erotusdiagnostiikan, mukaan lukien: galaktosemia, ketonuria (leusiinin, isoleusiinin ja valiinin aineenvaihdunnan häiriöt), homokystinuria, glutaarihappouria, isovaleriaanahappoanemia, sirppisoluanemia, tyrosinemia, synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta jne.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fenyylipyruvaattisen oligofrenian hoito

Ruokavaliohoito on käytännössä ainoa tehokas fenyylipyruvaattioligofrenian hoitomuoto, joka mahdollistaa aivojen normaalin kehityksen. Mutta yli kolmen tai neljän vuoden ikäisten lasten hoidon aloittamisessa ruokavaliohoito ei poista jo syntyneen patologian oireita.

Fenyylialaniinihydroksylaasin puutoksesta kärsivät lapset eivät voi käyttää rintamaitoa, ja heille on olemassa erityisiä fenyylialaniinittomia äidinmaidonkorvikkeita - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 ja pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Ruokavalio sulkee pois lihan, kalan, siipikarjan, maidon, munien, juuston, raejuuston, jäätelön, palkokasvien, pähkinöiden ja monien muiden proteiinia sisältävien tuotteiden käytön. Kaseiinihydrolysaattia käytetään kiellettyjen tuotteiden korvikkeena proteiinitasapainon ylläpitämiseksi elimistössä - se on maitoproteiinista uutettu aminohappojen seos ilman fenyylialaniinia (lääkkeet Berlofan tai Ipofenate).

Jos aiemmin lääkärit uskoivat, että fenyylialaniinia sisältämättömien seosten ottamista ja erityisruokavalion noudattamista tulisi jatkaa jopa 10 vuotta (eli aivojen myelinaatioprosessien loppuun asti), nyt tiedetään, että hoidon lopettaminen voi johtaa fenyylipyruvaattioligofrenian voimakkaampaan kulkuun ja peruuttamattomiin seurauksiin. Ruokavaliorajoituksia noudattavilla potilailla ei kuitenkaan ole oireita.

Nykyään fenyylipyruvaattioligofrenian (fenyyliketonurian) hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä edustaa Kuvan-lääke, joka perustuu sapropteriinidihydrokloridiin - synteettiseen korvikkeeseen fenyylialaniinihydroksylaasi-tetrahydrobiopteriinin (BH4) kofaktorille. Veteen liuotetut Kuvan-tabletit otetaan kerran päivässä - aamulla aterioiden yhteydessä. Annos lasketaan yksilöllisesti - potilaan painon mukaan (10 mg / kg). Lääkkeen sivuvaikutuksia ovat vetinen nenän vuotaminen, nenän tukkoisuus, päänsärky, kurkunpään kipu, oksentelu, ripuli ja joskus vatsakipu. Tämän lääkkeen ottaminen ei peruuta fenyylialaniinin vastaista ruokavaliota. Lääkkeen käyttöohjeissa todetaan, että sen käyttöä alle neljän vuoden ikäisillä lapsilla ei ole tutkittu.

Tässä tapauksessa fenyylipyruvisen oligofrenian hoito suoritetaan jatkuvasti seuraamalla fenyylialaniinin määrää veressä.

Fenyylipyruvinen oligofrenia eli fenyyliketonuria on perinnöllinen sairaus, eikä sitä voida ehkäistä. Lasten hankkimista suunniteltaessa ennaltaehkäisy on kuitenkin mahdollista - entsyymiverikoe ja geneettinen testi sen selvittämiseksi, ovatko tulevat vanhemmat mutanttigeenin kantajia. Myös veren fenyylialaniinitestit voidaan tehdä raskauden aikana.

Kuten Journal of Inherited Metabolic Disease -lehti kirjoittaa, ”tätä sairautta sairastavien potilaiden ennuste on hoitamattomana enintään 30 vuoden elinajanodote vammaisen henkilön asemassa, jolla on vaikea aivotoiminnan heikkeneminen (koska fenyylialaniinin määrä veressä nousee ajan myötä), ja hoidolla – vanhuuteen asti, korkeakoulutuksen ja menestyksekkään uran kera.”