Fanconi Anemia: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Fanconin anemiaa kuvaili ensimmäisen kerran sveitsiläinen pediatri Guido Fanconi vuonna 1927, joka kertoi kolmesta veljestä, joilla oli pancytopenia ja fyysiset pahoinvointi. Negeli ehdotti termiä "Fanconi anemia" vuonna 1931 viittaamaan Fanconin perheanemian ja synnynnäisten fyysisten epämuodostumien yhdistelmään. Nykyään Fanconi-anemian diagnoosin selvittämiseksi ei ole välttämätöntä, että sinänsä ei ole epämuodostumia eikä Fanconin anemiaa. Fanconi-anemia on harvinainen autosomaalinen recessive-tauti, jonka taajuus on 1 360 000 lapselle, joiden suhde on 1,1: 1 poikien hyväksi.

Nyt tiedetään yli 1200 tapausta Fanconin anemia ja niiden määrä kasvaa nopeasti seurauksena käyttöönoton laboratoriodiagnoosimenettelyä menetelmiä vahvistaa diagnoosin taudin sisaruksista anemiaa Fanconi ennen ilmentymä aplastinen anemia, sekä potilailla, joilla on ominaisuus epämuodostumia, mutta ei hematologista poikkeavuuksia.

[1], [2], [3], [4]

Anemia Fanconin syyt

Fanconi-anemia on autosomaalinen recessive-tauti, jolla on vaihteleva tunkeutuminen ja geneettinen heterogeenisuus. Heterotsygoottinen vaunu esiintyy taajuudella 1: 300. Kun Fanconi-anemian potilaiden karyotyping-lymfosyytit ja fibroblastit havaitaan, suuri osa kudoksen kromosomipoikkeavuuksista havaitaan. Uskotaan, että virheelliset geenit, jotka ovat vastuussa organismin korjaavien ominaisuuksien vähentämisestä, sijaitsevat 22. Ja 20. Kromosomissa.

[5], [6]

Fanconi-anemian patogeneesi

Luuytimessä paljastuu vähentynyt sellulaarisuus, hemopoieesin kaikkien bakteerien (erytroidian, myeloidisen, megakaryosyyttisen), ja rasvakudoksen proliferaation alistaminen. Fanconi-anemian defektin hemopoieesi lokalisoidaan kantasolun tasolla. Hemopoieettisilla soluilla on lisääntynyt kypsymisaika. Fantoni-anemian lapsilla punasolujen eliniän väheneminen on merkittävästi (2,5-3 kertaa).

Anemia Fanconin oireet

Keskimääräinen ikä diagnoosin Fanconin anemia on 7,9 vuotta pojille ja 9 - tytöillä, jossa 75% Fanconin anemia on diagnosoitu vuosina 3-14 vuotta. Valppaus vastaan Fanconin anemian missään tapauksessa ei tulisi rajoittaa ikäryhmä: vaihteluita potilaiden ikä, jossa diagnoosi on perustettu, erittäin laaja - syntymästä 48 vuotta syntymästä 32 vuotta naisilla ja miehillä vastaavasti.

Klassinen ulkonäkö potilas Fanconin anemia - alhainen kasvu, pienipäisyys, mikroftalmia, tumma ihonväri ( "vakio tan") osia hyper- ja hypo- ihon ja limakalvojen ja ruma I sormet. Anemiaa, Fanconin eri elinten ja järjestelmien vaikuttaa synnynnäisiä ja kehityshäiriöitä epätasaisesti. Noin 6% potilaista ei ole lainkaan poikkeavuuksia. Aiemmin tällaisia tapauksia on kuvattu kirjallisuudessa anemian Oestrich-Dameshek - puolesta sponsoreita, joka vuonna 1947 kuvasi 2 perheen perustuslain aplastinen anemia ilman epämuodostumia. Diagnoosi Fanconin anemia on välttämättä vahvistaa testit yliherkkyys kromosomien, etenkin siksi, että poikkeama voi olla yhteinen Fanconin anemia ja muiden perinnöllisten aplastinen anemiat, esimerkiksi synnynnäinen dyskeratoosin. Vakavuus epämuodostumia vaihtelee suuresti jopa saman perheen tiedämme usein Fanconin anemia keskuudessa sisarukset, joista yksi ei ollut epämuodostumia, ja toinen oli.

Laboratorio-oireet anemia Fanconi

Trohrostkovaya aplasia palvelee tyypillisin ilmentymä Fanconin anemia, mutta havainto ehjä aluksi Hematologisesti homotsygootteja osoitti, että usein trombotsito- tai leukopenia ennen kehitystä pansytopenia. Ensimmäinen hematologisia poikkeavuuksia fanconin anemia luonnollisesti löytää kun hengityksen virusinfektiot, rokotukset, hepatiitti joskus - mikä on tyypillistä idiopaattinen aplastinen anemia. Ja Fanconin anemia jopa vaihe doanemicheskuyu tyypillinen voimakas makrosytoosia liittyy merkittävä kasvu kiöhemoglobiinin. Luuytimen pistemäinen yleensä on yhtenäinen hematopoieettisten solujen elementit ovat enemmistönä lymfosyyttien, plasman esiintyy, syöttösolut, ja peruskudoselementeistä - kliininen kuva, erottaa idiopaattinen aplastinen anemia. Usein luuydinaspiraatti ja löytää dismielopoez dizeritropoez erityisesti megaloblastoidnost jolla Fanconin anemia kutsui tätä "pernitsioziformnoy". Luuytimen biopsianäytteistä alkuvaiheessa taudin havaitaan hypercellular alueita aktiivisen hematopoieesin jäljellä, jotka häviävät taudin edetessä.

Yksi perusilmiöiden ominaisuus verisolujen potilailla, joilla Fanconin anemia, - se on niiden taipumus muodostumista tiettyjen kromosomaalisten poikkeavuuksien - epäjatkuvuuksia hoitamassa vaihtoa endoreduplikaatio viljelemällä soluja in vitro. Inkuboimalla PHA-stimuloituja lymfosyyttejä ja potilailla, joilla on Fanconin anemia bifunktionaalisilla alky- loivilla aineilla, jotka aiheuttavat silloittumisen välinen DNA-guanidiiniemäksiä sijaitsee sekä yksi ja kaksi täydentävää ketju - Typpi-sinappi, platina lääkkeet, mitomysiini C ja erityisesti diepoksibutaani - lisää dramaattisesti lukumäärä poikkeavuuksien. Tämä ilmiö, jota kutsutaan klastogeenisen vaikutus, on perusta modernin diagnoosin ja ero diagnoosi anemia Fanconin koska spontaani poikkeama voi molemmat olla poissa potilailla, joilla on Fanconin anemia, ja läsnä potilailla, joilla on muita oireita, erityisesti Nijmegen oireyhtymä. Vaikutuksen alaisena bifunktionaalisten alkyloivien aineiden on hidastaa solusykliä: potilailla, joilla on Fanconin anemia solujen pysähdy G2 vaiheessa mitoottisen syklin, joka oli perustana kehitykselle jokin diagnostinen testi Fanconin anemia virtauksen fluorometrialla.

Ikä ensimmäisen ulkonäkö Fanconin anemia saman perheen usein yhdenmukaisia, mutta se voi vaihdella huomattavasti, mukaan lukien identtiset kaksoset. Aikaisemmin, ilman erityistä hoitoa (androgeenit tai luuydinsiirron) ja suorittamalla vain verensiirron tauti on tasaisesti edennyt 80% potilaista kuoli komplikaatioihin pansytopenia sisällä 2 vuosi diagnoosin jälkeen aplastinen anemia ja käytännössä kaikki potilaat kuolivat jälkeen 4 vuosi. On huomattava, että spontaaniin parantamiseen ja jopa hematologisten parametrien palauttamiseen on ollut useita tapauksia.

Toinen yleisin Fanconi-anemian hematologisen esityksen kehitys on akuutti leukemia ja myelodysplastiset oireyhtymät. Noin 10% Fanconi-anemiaa sairastavista potilaista, joiden kliiniset tapaukset on kuvattu kirjallisuudessa, myöhemmin kehittyi akuutti leukemia. Kaikissa tapauksissa paitsi 2, leukemiat olivat myeloideja. Fanconi-anemian diagnosoinnissa on jopa tapauksia potilailla, joilla on jäljellä oleva sytopenia monta vuotta onnistuneen AML-kemoterapian jälkeen. Hieman pienempi myelodysplastisten oireyhtymien ilmaantuvuus on noin 5%, ja vain viidennes näistä potilaista on seurannut MDS: n kehittymistä AML: ssä ja useat IBS: n potilaat ovat eläneet yli 10 vuotta. Kansainvälisen Fanconi Anemia -rekisterin tutkimusten mukaan AML: n tai MDS: n kehittymisen riski Fanconi-anemian potilailla on 52-40 vuotta. Usein havaitaan karyotyyppiset poikkeavuudet (monosomi 7, trisomi 21, deleetio 1), joiden avulla voimme luokitella AML: n ja MDS: n potilailla, joilla Fanconi-anemia on sekundaarinen. On mielenkiintoista, että vaikka riski MDS / AML potilailla, joilla kromosomipoikkeavuuksien on noin 10 kertaa suurempi kuin ilman, läsnäolo kromosomipoikkeavuuksien eivät välttämättä tarkoita kehitystä MDS. Anomalioja sisältävät kloonit voivat spontaanisti katoavan tai vaihtaa.

Hematologisten epämuodostumien lisäksi Fanconi-anemialle on tyypillistä taipumus kehittää kasvaimia. Riski kehittää kasvainten potilailla, Fanconin anemia on 10%, josta 5% on osuus maksan kasvainten ja 5% - jäljellä kasvain. Kasvaimet ovat harvinaisempia lapsilla - maksakasvainten diagnosoinnin keski-ikä on 16 vuotta ja jäljellä olevat kasvaimet - 23 vuotta. Maksan kasvaimet (. Hepatosellulaarinen karsinooma, hepatooma, adenoomat, jne.), Ja peliosis ( "verta järvet") ovat yleisempiä miehillä (suhde 1,6: 1), jossa käytetään androgeenien riski kasvaa niiden esiintymisen. Samanaikaisesti ylimääräiset kasvaimet ovat yleisempiä naisilla (3: 1 suhde) myös gynekologisten kasvainten poissulkemisen jälkeen. Yleisin syöpä kanssa Fanconin anemia - cheshuychatokletochnye karsinooma ja kielen syövän ruokatorven, joiden osuus on yli 30% maksan ulkopuolisista kasvainten Fanconin anemia, loput kasvaimet ovat 5-7 kertaa vähemmän.

Fanconi-anemian hoito

Kuten edellä todettiin, oireenmukainen hoito aplastinen anemia Fanconin anemia ei pysty muuttamaan radikaalisti taudin ennusteen. Ensimmäinen ja ainoa tähän mennessä ryhmään lääkkeitä, jotka parantavat lyhyen ja keskipitkän aikavälin ennusteen kanssa Fanconin anemia ovat androgeenien. Ensimmäistä kertaa niitä on käytetty menestyksekkäästi hoitoon Fanconin anemia Shahidi ja Diamond vuonna 1959, on suosituin lännen androgen hyväksyttäviä sivuvaikutuksia suhteessa palvella oksimetalon (annos 2-5 mg / kg), Ukrainassa yhä käyttää methandrostenolone (annos 0 2-0,4 mg / kg). Hoidettaessa androgeenin hematologinen vaste eri laatua saavutetaan noin 50%: lla potilaista. Vaikutus androgeenien ilmenee jälkeen 1-2 kuukautta, ja sitten nousta tapahtuu tasolla leukosyyttien, ja viime puolestaan lisää verihiutaleiden lukumäärän, ja tasanne saavutetaan verihiutaleiden vaste vaatii usein 6-12 kuukautta. Jos peruutus Androgeenit miltei kaikki potilaat on uusiutunut, ei uusiutumista lopettamisen jälkeen pansytopeniaa androgeenien kuvattu vain pieni määrä potilaita ja pääsääntöisesti, se on liittynyt murrosikään. Siksi olisi huolehdittava laskevan päästyään enimmäisannos androgeeni, hematologinen parannus peruuttamatta sitä kokonaan. Sovellus androgeeneillä kasvaa merkittävästi elinajanodote vastanneiden potilaiden hoito: keskimääräinen elinaika 9 vuotta diagnoosin jälkeen vs. 2,5 vuotta, vastaavasti niille potilaille, joille androgeenireseptorin hoidossa ei ollut tehokas. Aiemmin estämiseksi viivästyksiä sulkeminen kasvukeskusten yhdessä androgeenien prednisolonin annettiin annoksena 5,10 mg joka toinen päivä, mutta itsenäistä arvoa hoidossa Fanconin anemiaa glukokortikosteroidien ei ole.

Tällä hetkellä ainoa menetelmä hematologisen oireyhtymän lopulliselle kovettumiselle Fanconi-anemiassa on hematopoieettisten kantasolujen (TSCC) allogeeninen transplantaatio. Yhteensä yli 250 hemopoieettista solujen siirtoa on tehty Fanconi-anemialle.

Erityisen vaikeaa on ongelma leukemioiden ja myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla Fanconin anemia, koska lisääntynyt herkkyys kudosten näistä potilaista monia kemoterapeuttisia aineita ja vähentää luuydinreservi altistaa Vaikeiden sisäelinten ja hematologiset myrkyllisyys. Tähän mennessä suurin osa yli 100 potilasta, joilla Fanconin anemia, leukemia ja myelodysplastinen oireyhtymät kuoli. Yleensä kuolema tapahtuu 2 kuukauden kuluessa perustamisen diagnoosin leukemian, vaikka tapauksia Fanconin anemia diagnoosin monta vuotta onnistuneen hoidon akuutti leukemia puhuu ainakin teoreettinen mahdollisuus onnistuneen kemoterapiaa. Optimistisempi ennusteen potilailla, joilla AML ja MDS, joka pidettiin allogeeniseen HSCT ilman edeltävää kemoterapiaa.

Mikä on Fanconin anemian ennuste?

Ilman menestyksekästä luuytimensiirtoa Fanconin anemian on vakava ennuste. Samalla, potilaat kärsivät yhä suurempi todennäköisyys kuolla ei anemiasta ja opportunistisia infektioita neutropenian vuoksi, ja immuunipuutteiden tai runsasta verenvuotoa takia trombosytopenia. Fanconi-anemian lapsilla on lisääntynyt riski kehittää ei-imusolmukkeiden leukemia (5-10%).