Eturauhassyövän molekyylidiagnoosi

Eturauhassyövän (PC) biomarkkeridiagnostiikan historia ulottuu kolme neljäsosaa vuosisataa. AB Gutman ym. (1938) havaitsivat tutkimuksissaan merkittävän happofosfataasin aktiivisuuden lisääntymisen PC-metastaaseja sairastavien miesten veriseerumissa. Myöhemmin kehitettiin tarkempi menetelmä happofosfataasin (PAP) eturauhasspesifisen alajakeen määrittämiseksi. Huolimatta alhaisesta herkkyydestä ja spesifisyydestä (PAP:n nousu 70–80 %:ssa tapauksista liittyi metastaattiseen eturauhassyöpään ja vain 10–30 %:ssa paikallinen), tämä biologinen markkeri oli urologin "arsenaalin" päämerkki lähes puoli vuosisataa.

MS Wong ym. (1979) kuvasivat eturauhaselle spesifisen proteiinin, jolle annettiin myöhemmin nimitys eturauhasspesifinen antigeeni (PSA). He osoittivat, että PSA lokalisoituu yksinomaan eturauhaseen ja sen taso oli koholla sekä hyvänlaatuisessa liikakasvussa että eturauhassyövässä. PSA:ta käyttävien seulontaohjelmien käyttöönotto tuotti positiivisia tuloksia: taudin havaitsemistaajuus kasvoi 82 %, spesifinen kuolleisuus laski 8,9 prosenttiin 4,9 prosenttiin ja etäpesäkkeiden esiintyvyys laski 27,3 prosenttiin 13,4 prosenttiin.

PSA-tason määritysmenetelmän epätäydellisyys johtuu sen alhaisesta spesifisyydestä ja suuresta määrästä vääriä negatiivisia tuloksia alemmalla kynnysarvolla (4 ng/ml). Tällä hetkellä on löydetty monia muita eturauhassyövän markkereita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

E-kadheriinit

Kadheriinit ovat kalvoglykoproteiineja, joilla on tärkeä rooli Ca+-riippuvaisessa solujen välisessä adheesiossa. Tiedetään, että solujen välisten "siltojen" ja yhteyksien menetys naapuriepiteelisoluihin on yksi kasvaimen kehittymisen ensimmäisistä vaiheista. Eturauhassyövässä usein havaittu E-kadheriinin ilmentymisen väheneminen korreloi eloonjäämisen, kliinisen ja morfologisen vaiheen kanssa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kollagenaasi tyyppi IV (MMP-2 ja MMP-9)

Kuten lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, kasvaimen tuottamat ja solujen välisen matriisin komponentteja tuhoavat pääasialliset entsyymit ovat tyypin IV kollagenaasit (metalloproteinaasi-2, -9; MMP-2 ja MMP-9). Tässä suhteessa uskotaan, että kollagenaasituotannon lisääntymisen aste heijastaa kasvaimen aggressiivisuutta ja sen kykyä levitä paikallisesti.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Geenit p53 ja p63

Solutumassa sijaitsevaa p53-geeniä pidetään kasvaimen kasvua estävänä aineena. Se estää vaurioituneen DNA:n omaavia soluja siirtymästä jakautumissyklin synteettiseen vaiheeseen ja indusoi apoptoosia. Normaalisti toimivan p53:n menetys johtaa hallitsemattomaan solujen jakautumiseen. p63-geeni on p53:n toiminnallinen homologi. Sen tuotanto on ominaista yksinomaan eturauhasen epiteelin tyvikerrokselle, jonka muodostumisessa sillä on tärkeä rooli. Eturauhassyövässä p63:n ilmentyminen on merkittävästi vähentynyt, mikä havaitaan immunohistokemiallisella tutkimuksella.

P21Cip1 ja p27Kip1

Proteiinit p21Cip1 ja p27Kip1 ovat kasvainsuppressoreita, jotka estävät kaikenlaisia sykliiniriippuvaisia kinaaseja (CDK) ja estävät solua siirtymästä jakautumissyklin seuraavaan vaiheeseen. p21:tä (CDKN1A) ja p27:ää (CDKN1B) koodaavissa geeneissä esiintyy melko usein mutaatioita eturauhassyövässä, mikä viittaa huonoon taudin ennusteeseen.

Telomeraasi

Valtaosalla ihmissoluista on ohjelmoitu määrä jakautumisia, minkä jälkeen ne käyvät läpi apoptoosin tai siirtyvät solusyklin G0-vaiheeseen. Telomeerejä, kromosomien päätyosia, jotka sisältävät toistuvia lyhyitä nukleotidijaksoja (TTAGGG), pidetään solujen jakautumisten "vastapuolina". Telomeerit lyhenevät jokaisen solunjakautumisen myötä. Telomeerejä voidaan kuitenkin myös pidentää ribonukleoproteiini telomeraasin avulla. Telomeraasiaktiivisuuden, Gleason-asteikolla määritellyn adenokarsinooman erilaistumisasteen ja kasvaimen paikallisen aggressiivisuuden välillä on yhteys. Tällä hetkellä tutkitaan aktiivisesti mahdollisuutta luoda telomeraasin estäjiä eturauhassyövän hoitoon.

DDZ/RSAZ

Tämän geenin oletetaan vaikuttavan kudosten kehitykseen ja erilaistumiseen, mutta sen toimintaa ei ole vielä luotettavasti vahvistettu. Geeniekspressio eturauhasen adenokarsinoomakudoksessa on erittäin spesifinen indikaattori. Erilaisissa rauhasten patologioissa sen normaali pitoisuus ylittyy jopa 34 kertaa. DD3/PC3A:n ilmentymistä on merkityksetöntä vain munuaiskudoksessa. Tähän mennessä on kehitetty menetelmä DD3/PC3A:n ilmentymisen arvioimiseksi virtsassa. Sen herkkyys on 82 %, spesifisyys 76 % ja negatiivisten ja positiivisten tulosten prognostinen merkitys on 67 ja 87 % (vastaavat PSA-indikaattorit ovat 98, 5, 40 ja 83 %).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) ja PCNA (proliferatiivisen solun tuma-antigeeni)

Ki-67 ja PCNA havaitaan solujen tumissa immunohistokemiallisessa tutkimuksessa missä tahansa solusyklin aktiivisessa vaiheessa (G1, S, G2, M), mutta ne puuttuvat G0-vaiheesta, mikä mahdollistaa niiden käytön tehokkaina solujen lisääntymisen markkereina ja solupopulaation kasvuosuuden määrittämisessä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Ki-67 ja PCNA mahdollistavat eturauhasen ja epiteelin sisäisten neoplasioiden (aste II-III) ja adenokarsinooman tarkan erottelun. Tämän indikaattorin ja Gleason-pisteiden, eturauhasen eturauhasen vaiheen ja PSA-tason välillä havaittiin korrelaatio, mutta tiedot sen prognostisesta merkityksestä ovat ristiriitaisia. Tällä hetkellä ei ole vakuuttavaa näyttöä Ki-67:n ja PCNA:n havaitsemisen tehokkuudesta paikallisen invaasion, etäpesäkkeiden tai biokemiallisen uusiutumisen riskin arvioinnissa radikaalin prostatektomisen jälkeen.

CD44

Eturauhassyövän luumetastaasien muodostumisen taustalla olevat mekanismit ovat vielä huonosti ymmärrettyjä. Oletetaan, että adenokarsinoomasolut käyttävät samoja mekanismeja kuin lymfosyytit ja verenkierrossa olevat progenitorisolut tunkeutuakseen luuytimen verisuonten endoteeliin. Yksi endoteeliin kiinnittymisen ja ekstravasaation välttämättömistä edellytyksistä on CD44-reseptorin läsnäolo solun pinnalla. CD44:n ilmentymistä havaitaan 77,8 %:ssa eturauhasen adenokarsinoomatapauksista, mikä korreloi metastaasien esiintymistiheyden kanssa.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

α-metyyliasyyli-CoA-rasemaasi (AMACR)

Rasemaasi on entsyymi, joka katalysoi haaroittuneiden rasvahappojen siirtymistä R-stereoisomeereistä S-stereoisomeereiksi. Kun peroksisomaaliset oksidaasit vaikuttavat niihin, vapaiden radikaalien prosessit tehostuvat ja solujen DNA vaurioituu. α-metylasiili-CoA-rasemaasin aktiivisuuden määrittäminen immunohistokemiallisissa tutkimuksissa mahdollistaa syövän erottamisen muista prosesseista ja taudin vaiheen tarkemman määrittämisen (myös biopsioiden tutkimisessa).