"Universaalit" T-solukohteet: Kuinka tehdä rokotteesta vastustuskykyinen uusille koronavirusvarianteille

Tutkijat ovat osoittaneet, että ihmisen T-solut "näkevät" saman joukon erittäin konservoituneita proteiinialueita eri beetakoronaviruksissa, SARS-CoV-2:sta sen "sukulaisiin". Nämä alueet muodostavat noin 12 % viruksen koko proteiinijoukosta, eivätkä ne rajoitu piikkiin. Tällaisten fragmenttien sisällyttäminen rokotteisiin (piikin ohella tai sen jälkeen) voisi tarjota laajemman ja pidempikestoisemman suojan paitsi seuraavaa SARS-CoV-2-varianttia vastaan, myös mahdollisesti muita beetakoronaviruksia vastaan. Tutkimus julkaistiin Cell -lehdessä.

Miksi törmäämme piikkikattoon?

Useimmat nykyiset rokotteet kouluttavat immuunijärjestelmän ensisijaisesti piikkiproteiiniin. Tämä on loistavaa neutraloivien vasta-aineiden tuottamiseksi, mutta piikkiproteiinilla on korkea "mutaatiovapaus": uudet variantit usein välttävät vasta-aineiden muodostumisen. Viruksen sisäiset proteiinit muuttuvat paljon hitaammin – toiminnan hinta on vakaus. T-solut reagoivat erityisen hyvin tällaisiin stabiileihin fragmentteihin: ne eivät "nappaa" itse virusta ulkopuolelta, kuten vasta-aineet, vaan tunnistavat lyhyitä peptidejä (epitooppeja) tartunnan saaneiden solujen sisällä ja poistavat infektion lähteen.

Idea on yksinkertainen: lopettakaa jatkuvasti muuttuvan piikin kanssa pelaaminen ja lisätkää rokotteeseen koko perheen laajuisia tavoitteita, jotka tuskin kehittyvät.

Mitä kirjoittajat tarkalleen ottaen tekivät?

Tutkimusryhmä laati kartan ihmisen T-solujen epitoopeista koko SARS-CoV-2-proteiinijoukosta ja vertasi sitä näiden alueiden evolutiiviseen säilymiseen muissa beetakoronaviruksissa. Sitten he testasivat, kuinka usein ihmisen T-solut ristireagoivat samoihin alueisiin SARS-CoV-2:n "sukulaisissa" ja arvioivat, kuinka hyvin nämä epitoopit esitetään eri HLA-tyypeille (eli sopisivatko ne "geneettisesti" ihmisiin, joilla on eri variantteja HLA-molekyyleistä, jotka vastaavat epitooppien esittämisestä T-soluille).

Keskeinen tulos on joukko niin kutsuttuja CTER-alueita (Conserved T-cell Epitope Regions): nämä ovat samat 12 % SARS-CoV-2-proteomista, jotka:

• säilyvät eri beetakoronaviruksissa;
• ihmisen T-solut tunnistavat ne laajalti;
• tarjoavat paremman HLA-kattavuuden kuin pelkkiin piikkiepitooppeihin rajoittumalla.

Merkittävää on, että merkittävä osa CTEReistä on piikin ulkopuolella: nukleokapsidiproteiinissa, replikaatiokompleksissa ja muissa sisäisissä proteiineissa.

Miksi tämä on vahva argumentti "koko koronavirusta kattavan rokotteen" puolesta?

1. Suojan laajuus. CTER-reseptoreilla koulutetut T-solut tunnistavat fragmentteja paitsi nykyisistä SARS-CoV-2-varianteista, myös muista beetakoronaviruksista, mikä tarkoittaa, että ristisuojan mahdollisuus kasvaa, jos uusi "sukulainen" ilmaantuu.

2. Vastustuskyky mutaatioille. Konservatiiviset alueet muuttuvat vain vähän - virus "pelkää" rikkoa sen elinvoiman kannalta kriittisen asian. Tämä tarkoittaa, että puolustusjärjestelmän pitäisi "ikääntyä" huonommin.

3. Geneettinen kattavuus. Lähestymistapa, jossa käytetään useita epitooppeja eri proteiineista, lisää todennäköisyyttä, että ainakin osa niistä esitetään oikein eri HLA-tyyppejä omaavilla ihmisillä ympäri maailmaa. Tämä on piikki-monokotteiden heikko kohta.

4. Yhdistelmä vasta-aineiden kanssa. Kukaan ei ehdota piikin hylkäämistä: optimaalinen ratkaisu on hybridirakenne. Piikki on neutralointia (vasta-aineita) varten, CTER:it "toista ešelonia" (T-soluja) varten, jotka puhdistavat infektoituneet solut ja jarruttavat taudin vakavaa etenemistä.

Miltä tämä voisi näyttää rokotteessa?

• Moniantigeenicocktail. Sisällytä piikin lisäksi paneeli CTER-epitooppeja ei-piikkiproteiineista (RNA-rokotteissa - lisäinsertteinä; peptidi-/vektorirokotteissa - epitooppikasettina).
• HLA-optimointi. Valitse joukko fragmentteja, jotka kattavat suurimman osan HLA-varianteista maailmanlaajuisessa populaatiossa.
• Immuunitasapaino. Hienosäädä annostusta ja muotoa tuottamaan samanaikaisesti vahvoja vasta-aineita ja tehokkaita T-soluja (CD4⁺ "orkestrointia" varten ja CD8⁺ "pesäkkeiden" "eliminointia" varten).

Mitä tämä ei vielä tarkoita?

• Tämä ei ole valmis rokote, vaan kohdekartta ja suunnitteluperiaate.
• Tarvitaan prekliinisiä ja kliinisiä kokeita sen määrittämiseksi, vähentääkö CTER-yhdisteiden lisääminen todella tarttuvuutta/vakavuutta ja kuinka kauan tämä vaikutus kestää.
• On tärkeää olla ylikuormittamatta immuunijärjestelmää "liiallisella" seoksella: liian pitkät kasetit joskus hämärtävät vastetta (immunodominanssi on todellinen ongelma). Suunnittelu on tasapainotettava huolellisesti.

Käytännön seuraukset ja "bonukset"

• Variantti-jatkuu. Uuden aallon ei enää tarvitse odottaa "piikkipäivitystä" - T-solukerros on varianttiresistenttimpi heti alusta alkaen.
• Globaali saatavuus: Paremman HLA-kattavuuden ansiosta tällaiset rokotteet toimivat tasaisemmin eri alueilla ja etnisten ryhmien välillä.
• Suojan pitkäikäisyys. Muisti-T-solut elävät usein vasta-aineita pidempään. Tämä on tilaisuus rokottaa uudelleen harvemmin.

Lyhyt sanasto (4 lausetta)

• T-solut ovat immuunijärjestelmän "erikoisjoukkoja": ne etsivät ja poistavat tartunnan saaneita soluja käyttämällä lyhyitä virusproteiinifragmentteja (epitooppeja).
• Epitooppi on lyhyt peptidi (yleensä 8–15 aminohappoa), joka "näytetään" T-solulle solun pinnalla yhdessä HLA-molekyylin kanssa.
• HLA on epitooppien "näyteikkuna"; ihmisillä on monia HLA-variantteja (alleeleja), joten sama epitooppi näkyy hyvin joillakin ihmisillä ja huonommin toisilla.
• Konservoitunut sekvenssi on proteiinin osa, joka tuskin muuttuu eri viruskantojen/lajien välillä (mutaatiot siinä ovat liian kalliita virukselle).

Kysymyksiä tulevaisuutta varten

• Kuinka monta epitooppia ja mitkä? Etsi "kultainen keskitie" vasteen laajuuden ja voimakkuuden välillä.
• Toimitusmuoto: RNA, vektori, proteiini/peptidi-alusta – missä T-solujen vasteprofiili on optimaalinen?
• Turvallisuus. Poista "matkiminen" ihmisproteiineilla (tämä on erityisen tärkeää MHC:n esillepanon kannalta).
• Onnistumismittarit: Siirrä testauksen painopistettä: mittaa vasta-ainetiitterien lisäksi myös täydellisiä T-solupaneeleja (monivärinen virtaussytometria, ELISpot, toiminnalliset testit).

Yhteenveto

Työ tarjoaa selkeän kartan "resistenteistä" T-solukohteista ja osoittaa, että ne todellakin tunnistetaan laajalti ihmisillä – eivätkä vain piikikkärokotteessa. Tämä on vahva perusta seuraavan sukupolven rokotteille: vasta-aineiden piikikkärokotteen ja säilyneiden ei-piikkkärokotteiden epitooppien yhdistäminen tehokkaan T-solusuojan aikaansaamiseksi. Jos tämä tutkimussuunnitelma vahvistetaan kokeissa, olemme lähempänä varianttiresistenttiä ja "koko perheen" (pan-beeta) rokotetta.