Kun lääke pelastaa puremilta: Kuinka geneettisen sairauden lääke hyökkää hyttysten kimppuun

Tässä on yllättävän tuore idea "purevien" tautien kantajien torjumiseksi – käyttämällä... vanhaa lääkettä. Liverpoolin trooppisen lääketieteen koulun tiimi on osoittanut, että nitisinoni, tunnettu lääke harvinaisten tyrosiiniaineenvaihduntahäiriöiden hoitoon, voi tappaa jopa hyönteismyrkkyille vastustuskykyiset hyttyset, jos ne vain laskeutuvat käsitellylle pinnalle. Ja se toimii erityisesti "hyvin ruokittuihin" naaraisiin – heti verenimun jälkeen, kun ne useimmiten lepäävät talojen seinillä. Tutkimus julkaistiin Parasites and Vectors -lehdessä.

Miksi tämä on tärkeää?

Viime vuosina malarian väheneminen on pysähtynyt, kun taas denguekuume ja muut arbovirusinfektiot laajentavat nopeasti levinneisyyttään. Tärkein syy on hyttysten laajalle levinnyt vastustuskyky yleisille hyönteismyrkkyluokille (kuten pyretroideille). Tarvitaan tuotteita, joilla on erilainen vaikutusmekanismi, jotta tämä vastustuskyky voidaan ohittaa ja verkkojen ja sisätilojen ruiskutuksen tehokkuus saadaan uudelleen käyttöön.

Mikä on nitisinoni ja mikä on sen salaisuus?

Nitisinoni estää 4-hydroksifenyylipyruvaattidioksigenaasientsyymiä (HPPD), joka on keskeinen vaihe aminohappo tyrosiinin hajoamisessa. Tämä on haavoittuvuus verta imeville hyönteisille: voimakkaan verenimun jälkeen tyrosiinin virtaus suolistossa lisääntyy lumivyöryn tavoin, ja jos viemäri "tukkeutuu", myrkyllisiä aineenvaihduntatuotteita kertyy – hyönteinen kuolee. Aiemmin on osoitettu, että nitisinoni on tappava niveljalkaisille, kun se pääsee niihin isännän veren mukana (ns. endektosidinen lähestymistapa). Uusi työ on osoittanut käytännöllisemmän tavan: riittää, että hyvin ruokittu naaras koskettaa käsiteltyä pintaa tassuillaan – lääke tunkeutuu kynsinauhaan ja käynnistää saman tappavan skenaarion.

Mitä tiedemiehet tekivät?

• Neljää β-triketoni-HPPD-estäjää (nitisinonia, mesotrionia, sulkotreenia, tembotrionia) testattiin niin kutsutuissa tarsaalibiomäärityksissä (tassujen läpi). Vain nitisinonilla havaittiin luotettavaa aktiivisuutta.
• Nitisinonia testattiin kolmella hyttyssuvulla: Anopheles (malaria), Aedes (dengue, zika, chikungunya) ja Culex (lymfaattiset filariat, arbovirukset). Tutkimukseen otettiin mukaan sekä "herkkiä" laboratoriolinjoja että linjoja, joilla on moniresistenssi pyretroideille, DDT:lle ja karbamaateille. Tuloksena oli yhtä korkea kuolleisuus resistenttien ja ei-resistenttien linjojen välillä.
• Altistusta annettiin tunnin ajan verenimun jälkeen – tämä simuloi todellista tilannetta: hyvin ruokittu naaras istuu hyönteismyrkkyllä käsitellyllä seinällä (simuloiden pohjimmiltaan tilojen/IRS:n ruiskuttamista tai verkon osien peittämistä).

Mitä tämä tarkoittaa käytännössä?

• Uusi mekanismi. Nitisinoni ei kuulu nykyisiin IRAC-luokkiin eikä vaikuta hermostoon vaan veren aineenvaihduntaan. Tämä vähentää ristiresistenssin riskiä jo käytössä olevien hyönteismyrkkyjen kanssa.
• Synergiaa oikeiden taktiikoiden kanssa. Maailman terveysjärjestö WHO huomauttaa, että sisäpintojen suihkuttamisen maksimaalinen vaikutus saavutetaan juuri sen jälkeen, kun hyttynen on juonut verta ja asettunut "lepäämään". Nitisinoni osuu tähän "haavoittuvuusikkunaan".
• Kenet se tappaa? Sekä Anophelesin, Aedesin että Culexin – eli mahdollisesti yksi molekyyli voi auttaa malariaa ja arboviruksia vastaan kerralla.

Turvallisuus ja kestävyys ympäristössä

Nitisinonia on käytetty ihmisillä (myös lapsilla) vuosikymmenten ajan perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien hoitoon; sen sivuvaikutukset liittyvät enimmäkseen pitkäaikaiseen systeemiseen antoon ja kohonneisiin veren tyrosiinipitoisuuksiin, mikä ei ole yhdenmukaista lyhyiden kontaktiannosten kanssa vektorien torjunnassa. Kemiallisesti yhdiste on melko stabiili eikä hajoa nopeasti varastoinnin tai kentällä, mikä on etu kenttäohjelmille. Tämä ei tietenkään poista tarvetta täydelliselle ympäristöriskien arvioinnille ja formulaatiolle tiettyjä sovelluksia varten.

Tärkeitä vivahteita

• WHO:n vakioherkkyystesteissä käytetään yleensä ruokimattomia hyttysiä, jotka ovat herkempiä pyretroideille kuin "ruokitut" hyttyset. Kirjoittajat korostavat, että uusia tuotteita on arvioitava ottaen huomioon veren imemisen jälkeinen fysiologia, muuten aliarvioimme todelliset annokset/tehokkuuden.
• Neljästä samankaltaisesta β-triketonista vain nitisinoni toimi. Tämä tarkoittaa, että "luokka nimeltä" ei ole tae vaikutuksesta; ilmeisesti tietyt fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet (tunkeutuminen kynsinauhan läpi, pidättyminen jne.) ovat ratkaisevia.

Mitä seuraavaksi?

Formulointi ja kenttätestaus: valitse liuottimia/mikrokapseleita/sideaineita, jotka tarjoavat pitkäaikaisen jäännösaktiivisuuden seinissä ja verkoissa kuumassa/kosteassa ilmastossa. 2) Resistenssin hallintastrategia: vuorottelu muiden luokkien kanssa, yhdistäminen pyretroideihin ja PBO-verkkoihin, merkkiaineiden seuranta. 3) Sääntelyreitti: nitisinoni on jo "tuttu" lääkäreille ja toksikologeille, mutta muodollisesti vektorien torjunta vaatii erillisiä arviointeja – tämä voi nopeuttaa, mutta ei poista vakiovaatimuksia.

Johtopäätös

Tutkimus tarjoaa harvinaisen "kaksoisbonuksen" vektorien torjuntaan: uuden biologisen tekniikan (tyrosiiniaineenvaihduntaan kohdistuva vaikutus veriannoksen jälkeen) ja yhdisteen, jolla on valmis turvallisuusdokumentaatio. Jos seuraavat vaiheet – formulointi ja testaus taloissa ja majoissa – vahvistavat laboratoriotulokset, nitisinonista voi tulla puuttuva lenkki verkkoihin ja suihkeisiin, jälleen kerran "pelottaen" hyttysiä, jotka ovat jo oppineet elämään vanhempien hyönteismyrkkyjemme kanssa.