Eturauhassyövän hormonihoito

Eturauhassyövän hormonikorvaushoitoa määrätään taudin alkuvaiheessa, relapsien yhteydessä ja myös nuorille potilaille sekä osana yhdistelmähoitoa että itsenäisenä hoitona.

Jo vuonna 1941 eturauhassyövän hormonaalinen luonne todettiin, sillä kastraatio ja estrogeenien käyttöönotto hidastivat etäpesäkkeiden etenemistä. Siitä lähtien antiandrogeenihoitoa on pidetty eturauhassyövän myöhäisvaiheiden hoidon perustana. Hoito-ohjelmia ja -menetelmiä ei kuitenkaan ole määritelty selkeästi.

Vaikka eturauhassyövän hormonihoidolla on hyvät oireenmukaiset vaikutukset, sen ei ole osoitettu vaikuttavan eloonjäämiseen.

Eturauhasen kasvu ja toiminta vaativat androgeenien stimulaatiota. Testosteroni ei ole karsinogeeni, joten se lisää kasvainsolujen lisääntymistä. Suurin osa androgeeneista tuotetaan kiveksissä, ja vain 5–10 % androgeeneistä (androsteenidioni, dehydroepiandrosteroni, dehydroepiandrosteronisulfaatti) tuotetaan lisämunuaisissa. Androgeenien eritystä säätelee hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasjärjestelmä. Hypotalamuksen erittämä gonadotropiinia vapauttava hormoni stimuloi luteinisoivan ja follikkelia stimuloivan hormonin vapautumista aivolisäkkeen etulohkosta. Luteinisoivan hormonin vaikutuksesta kivesten Leydigin solut syntetisoivat testosteronia. Eturauhasen soluissa 5α-reduktaasin vaikutuksesta se muuttuu dihydrotestosteroniksi, jonka androgeeninen aktiivisuus on kymmenkertainen testosteroniin verrattuna. Perifeerisissä kudoksissa aromataasi katalysoi testosteronin muuttumista estradioliksi, ja molemmat tarjoavat negatiivista palautetta estäen luteinisoivan hormonin eritystä. Androgeenien puuttuessa eturauhassolut käyvät läpi apoptoosin (ohjelmoidun kuoleman). Antiandrogeenihoito viittaa mihin tahansa hoitoon, joka häiritsee androgeenien toimintaa.

Androgeenien toimintaa voidaan häiritä estämällä niiden eritystä kiveksissä (kirurgisella tai lääkkeellisellä kastraation avulla) tai estämällä eturauhasen androgeenireseptoreita (antiandrogeenien avulla). Näiden menetelmien yhdistelmä on mahdollinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikaatiot eturauhassyövän hormonihoidolle

Indikaatio	Perustelu
Kastraatio
Kaukaiset etäpesäkkeet; oireita on	Oireiden lievittäminen ja vakavien komplikaatioiden riskin pienentäminen (selkäytimen puristus, patologiset murtumat, virtsateiden tukos, luuttomat etäpesäkkeet)
Kaukaiset etäpesäkkeet; ei oireita	Hidastaa etenemistä ja ehkäistä siihen liittyviä oireita ja komplikaatioita
Metastaasi imusolmukkeisiin	Eloonjäämisen pidentyminen ja uusiutumisvapaa jakso
Paikallisesti edenneet kasvaimet	Etenemisen hidastaminen
Antiandrogeenit
Lyhyt kurssi	Gonadotropiinia vapauttavien hormonien analogien hoidon alussa pahenemisriskin vähentäminen
Monoterapia (ei-steroidaalisille antiandrogeeneille)	Vaihtoehto kastraatiolle paikallisesti edenneissä kasvaimissa

Etäpesäkkeissä mediaani elinaika on 28–53 kuukautta, vain 7 % potilaista elää 10 vuotta. Ennuste riippuu alkuperäisestä PSA-tasosta, Gleason-indeksistä, etäpesäkkeiden lukumäärästä ja luukivusta. T _3–4 M ₀ M ₀ -kasvaimissa mediaani elinaika on usein yli 10 vuotta.

Eturauhassyövän pitkäaikaisessa hormonihoidossa, erityisesti suhteellisen nuorilla ja seksuaalisesti aktiivisilla potilailla, hoidon siedettävyys on ratkaisevan tärkeää. Tässä suhteessa yhä enemmän huomiota kiinnitetään monoterapiaan ei-steroidaalisilla androgeenisilla steroideilla (bikalutamidi), jotka mahdollistavat normaalin testosteronitason ylläpitämisen ja joilla on kohtalaisia sivuvaikutuksia.

Pitkäaikaisen antiandrogeenihoidon sivuvaikutukset ovat olleet tiedossa jo pitkään. Jotkut niistä heikentävät elämänlaatua (erityisesti nuorilla potilailla) ja pahentavat samanaikaisten sairauksien kulkua vanhuudessa.

Orkiektomia

Kirurgista kastraatiota pidetään edelleen "kultaisena standardina", johon muita eturauhassyövän hormonihoitoja verrataan. Kahdenvälinen kivesten poisto alentaa testosteronitasoja 95 %, mutta ei täysin. Kivesten poisto – tavallinen tai subkapsulaarinen (säilyttäen tunica albuginean ja lisäkiveksen) – on yksinkertainen leikkaus, käytännössä komplikaatioton ja helposti suoritettava paikallispuudutuksessa. Kivesten poiston suurin haittapuoli on psyykkinen trauma, jonka vuoksi jotkut miehet eivät ole valmiita suostumaan tällaiseen leikkaukseen. Viime vuosina kivesten poistoa on käytetty harvemmin, mikä johtuu varhaisesta diagnoosista ja yhtä tehokkaan lääkekastraation kehittämisestä.

Estrogeenit eturauhassyövässä

Estrogeenit estävät gonadotropiinia vapauttavan hormonin eritystä, kiihdyttävät androgeenien inaktivaatiota ja kokeellisten tietojen mukaan niillä on suora sytotoksinen vaikutus eturauhasen epiteeliin. Yleensä käytetään dietyylistilbestrolia. Aiemmin sitä suositeltiin määrättäväksi 5 mg/vrk suun kautta, mutta metaboliittien muodostumisen vuoksi maksan ensimmäisen kierron aikana, mikä aiheutti tromboosia, esiintyi usein sydän- ja verisuonikomplikaatioita (korkean kuolleisuuden pääasiallinen syy). Dietyylistilbestrolia on yritetty määrätä annoksina 3 ja 1 mg/vrk. Tehokkuuden suhteen se oli verrattavissa orkiektomiaan, mutta komplikaatioiden riski oli silti huomattavasti suurempi. Tässä suhteessa antiandrogeenien ja gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogien löytämisen jälkeen dietyylistilbestroli menetti suosionsa.

Kolme tekijää on vaikuttanut uuteen kiinnostukseen estrogeenia kohtaan:

• estrogeenit eivät aiheuta osteoporoosia eivätkä kognitiivisia häiriöitä (toisin kuin gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogit);
• remissioiden esiintymistiheys (PSL:n tason lasku) dietyylistilbestrolin ja dietyylistilbestrolidifosfaatin käytön taustalla saavuttaa 86%;
• Kasvainten patogeneesiin osallistuvia estrogeenireseptoreita on löydetty.

Sydän- ja verisuonijärjestelmään kohdistuvien estrogeenien sivuvaikutusten vähentämiseksi suositellaan niiden antamista parenteraalisesti (maksan ohittaen) ja yhdistämistä sydäntä suojaaviin lääkkeisiin. Skandinavialaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 917 potilasta ja jossa verrattiin polyestradiolifosfaatin ja flutamidin lihaksensisäisen annon tehokkuutta orkiektomia- tai triptoreliinihoitoon, eloonjääminen ja sydän- ja verisuonisairauksiin kuolemisen riski olivat samat, vaikka polyestradiolifosfaatti aiheutti sydän- ja verisuonikomplikaatioita paljon useammin. Kun dietyylistilbestroliin (1-3 mg/vrk) lisättiin pieniä varfariiniannoksia (1 mg/vrk) tai asetyylisalisyylihappoa (75-100 mg/vrk), sydän- ja verisuonisairauksien ja keuhkoembolian riski pysyi korkeana.

Meta-analyysi vahvisti dietyylistilbestrolin ja orkiektomian yhtäläisen tehon, mutta jopa pienillä lääkeannoksilla esiintyvät sivuvaikutukset estävät sen laajamittaisen käytön. Yhteenvetona voidaan todeta, että estrogeenien jatkokäytöstä eturauhassyövän ensisijaisena hormonihoitona tarvitaan lisätutkimuksia.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropiinia vapauttavien hormonien analogit eturauhassyövässä

Pitkävaikutteisia GnRH-analogeja (busereliini, gosereliini, leuproreliini ja triptoreliini) on käytetty noin 25 vuotta, ja ne ovat tällä hetkellä eturauhassyövän tärkein hormonihoitomuoto.

Näitä lääkkeitä annetaan 1, 2 tai 3 kuukauden välein. Ne stimuloivat aivolisäkkeen gonadotropiinia vapauttavan hormonin reseptoreita ja aiheuttavat lyhyen luteinisoivan hormonin, follikkelia stimuloivan hormonin ja testosteronin erityksen purskeen (2–3 päivää ensimmäisen injektion jälkeen; vaikutuksen kesto – ensimmäisen viikon loppuun). Pitkäaikainen hoito vähentää gonadotropiinia vapauttavan hormonin reseptorien määrää ja lopulta estää edellä mainittujen hormonien tuotannon. Testosteronitasot laskevat kastraatin jälkeiselle tasolle 2–4 viikon kuluttua, mutta tätä vaikutusta ei ole 10 %:lla potilaista.

Meta-analyysin mukaan GnRH-analogit ovat teholtaan yhtä tehokkaita kuin orkiektomia ja dietyylistilbestroli. Epäsuorat vertailut osoittavat, että kaikki tämän ryhmän lääkkeet ovat samanarvoisia.

Tällä hetkellä GnRH-analogit ovat eturauhassyövän hormonihoidon standardimuoto, koska niillä ei ole orkiektomiaa (leikkaus, psyykkinen trauma) ja dietyyliesterolia (kardiotoksisuus). Niiden suurin haittapuoli on lyhyen testosteronin vapautumisen aiheuttama pahenemisvaiheen riski: lisääntynyt luukipu, selkäytimen puristus, virtsaputken tukos (jopa munuaisten vajaatoimintaan asti), infarkti, keuhkoembolia (lisääntyneen veren hyytymisen vuoksi). Suurin osa pahenemisvaiheista esiintyy kuitenkin pienellä potilasryhmällä (4–10 %), joilla on M1-kasvaimia, _joilla on massiivisia, kliinisesti ilmentyneitä luumetastaaseja. Paljon useammin havaitaan vain oireeton PSA-tasojen nousu tai patologia luustokuvauksessa. Antiandrogeenien samanaikainen anto vähentää merkittävästi pahenemisvaiheen riskiä, mutta ei sulje sitä kokonaan pois. Antiandrogeeneja määrätään gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogin antopäivästä alkaen, ja ne lopetetaan kahden viikon kuluttua. Jos selkäytimen puristumisen riski on olemassa, testosteroni vähenee välittömästi orkiektomiaa tai gonadotropiinia vapauttavan hormonin antagonisteja käyttämällä.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropiinia vapauttavan hormonin antagonistit eturauhassyövässä

Nämä lääkkeet kilpailevat gonadotropiinia vapauttavan hormonin kanssa sen aivolisäkkeen reseptoreista ja vähentävät välittömästi luteinisoivan hormonin, follikkelia stimuloivan hormonin ja testosteronin määrää. Tämän tärkeän edun lisäksi antagonisteilla on myös haittapuolensa; monet niistä aiheuttavat hengenvaarallisia allergisia reaktioita, eikä pitkävaikutteisia lääkkeitä ole kehitetty.

GnRH-antagonisti abarelixin vertailu leuproreliinin ja leuproreliinin ja bikalutamidin yhdistelmän kanssa osoitti samanlaista testosteroni- ja PSA-tasojen laskua (ilman ohimenevää nousua). Sivuvaikutukset (mukaan lukien allergiset reaktiot) ovat verrattavissa kaikkiin lääkkeisiin. Niiden pitkäaikaiskäytön tuloksia ei ole vielä saatu. Abarelix on äskettäin hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa, mutta vain tapauksissa, joissa etäpesäkkeet tekevät muut hoidot mahdottomiksi.

Antiandrogeenit eturauhassyöpään

Antiandrogeenit kilpailevat testosteronin ja dihydrotestosteronin kanssa sitoutumisesta androgeenireseptoreihin, mikä johtaa kasvainsolujen apoptoosiin. On olemassa ei-steroidisia eli puhtaita (nilutamidi, flutamidi, bikalutamidi) ja steroidisia antiandrogeeneja (diproteroni, megestroli, medroksiprogesteroni). Jos ensin mainitut vain estävät androgeenireseptoreita eivätkä vähennä testosteronitasoja (joskus ne jopa hieman nousevat), jälkimmäisillä on myös progestogeeninen vaikutus, joka estää aivolisäkkeen eritystoimintaa.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidiset antiandrogeenit

Steroidi-antiandrogeenit ovat hydroksiprogestiinien synteettisiä analogeja, androgeenireseptorien salpaajia. Lisäksi niillä on progestogeeninen vaikutus, joka estää luteinisoivien ja follikkelia stimuloivien hormonien vapautumista ja estää lisämunuaisten toimintaa. Suurilla megestrol-annoksilla on sytotoksinen vaikutus.

Steroidisten antiandrogeenien käytön aiheuttama testosteronitasojen lasku johtaa impotenssiin, libidon heikkenemiseen ja joskus gynekomastiaan. Lisäksi maksan ja sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintahäiriöt ovat mahdollisia (tämän riski on jopa 40 % syproteronia käytettäessä).

Syproteroni on ensimmäinen laajalti käytetty lääke tässä ryhmässä. Ainoassa tutkimuksessa, jossa sitä verrattiin lääketieteelliseen kastraatioon, eloonjäämisaste oli syproteronilla merkittävästi alhaisempi kuin gosereliinilla.

Tutkimukseen, jossa verrattiin monoterapiaa eri antiandrogeenien kanssa (EOCTC-30892), osallistui 310 potilasta, ja siinä havaittiin samanlainen eloonjääminen syproteronilla ja flutamidilla, ja mediaaniseuranta-aika oli 8,6 vuotta.

Ei-steroidiset antiandrogeenit

Antiandrogeenihoito on mahdollinen monoterapiana, koska potilaat sietävät sitä paremmin kuin kastraatiota. Angioandrogeenit eivät vähennä testosteronitasoja, mikä ehkäisee potilaiden heikkoutta, osteoporoosia ja seksuaalisen halun menetystä.

Gynekomastiaa, nännikipua ja kuumia aaltoja esiintyy yhtä usein bikalutamidin ja flutamidin kanssa, mutta muut sivuvaikutukset ovat harvinaisempia bikalutamidin kuin flutamidin kanssa.

Flutamidimonoterapiaa on tutkittu yli kaksikymmentä vuotta, mutta tutkimuksia lääkkeen tehokkaimman annoksen määrittämiseksi ei ole tehty. Flutamidin aktiivisten metaboliittien puoliintumisaika on 5-6 tuntia, ja terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämiseksi lääkettä määrätään 3 kertaa päivässä (vuorokausiannos - 750 mg).

Flutamidin tärkein etu on erektion säilyminen 80 %:lla potilaista. Kuitenkin seitsemän vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta enintään 20 % potilaista voi elää seksielämää.

Flutamidimonoterapialla eloonjääminen on samanlaista kuin eturauhassyövän orkiektomia- tai yhdistelmähormonihoidolla. Flutamidin erityisiä sivuvaikutuksia ovat ripuli ja kohonneet maksaentsyymiarvot; maksan vajaatoiminnasta johtuvia kuolemia on raportoitu.

Bikalutamidia annettiin aluksi monoterapiana annoksella 50 mg/vrk (usein yhdessä GnRH-analogien kanssa), mikä lyhensi eloonjäämisaikaa kolmella kuukaudella kastraatioon verrattuna. 150 mg:n päiväannoksella bikalutamidi johtaa PSA-tasojen laskuun samassa määrin kuin kastraatio, siedettävyyden heikkenemättä. Bikalutamidimonoterapiaa (150 mg/vrk) verrattiin kirurgiseen ja lääketieteelliseen kastraatioon kahdessa laajassa tutkimuksessa, joihin osallistui 1435 potilasta.

Metastaattisissa kasvaimissa bikalutamidi oli kastraatiota huonompi, mutta mediaani elinaika erosi vain 6 viikkoa. Lisäanalyysi osoitti, että kastraatio oli tehokkaampi vain potilailla, joilla oli erittäin korkeat PSA-lähtötasot (yli 400 ng/ml). Paikallisesti edenneissä kasvaimissa eloonjääminen ei muuttunut merkittävästi.

Laajan tutkimuksen (Early Prostate Cancer Programme) mukaan, johon osallistui 8113 potilasta ilman etäpesäkkeitä, bikalugamidin lisääminen 150 mg/vrk annoksella standardihoitoon (prostatektomia, sädehoito tai dynaaminen seuranta) vähensi etenemisen tai uusiutumisen riskiä 42 % (mediaaniseuranta-aika - 3 vuotta). Kun mediaani saavutti 5,4 vuotta, bikalugamidin vaikutus paikallisesti edenneissä kasvaimissa voimistui entisestään, mutta potilailla, joilla oli paikallisia kasvaimia, eloonjäämisaika bikalugamidilla oli lyhyempi kuin lumelääkkeellä.

Siten bikalutamidi suurina annoksina toimii vaihtoehtona kastraatiolle paikallisesti edenneissä kasvaimissa ja joissakin tapauksissa metastaattisissa kasvaimissa, mutta sitä ei määrätä paikallisiin prosesseihin.

Yhdistelmähormonihoito eturauhassyöpään

Kastraatio alentaa testosteronitasoja 95 %, mutta lisämunuaisten androgeenit muuttuvat eturauhasessa dihydrotestosteroniksi. Antiandrogeenien lisääminen (yhdistelmähormonikorvaushoito tai maksimaalinen androgeenien salpaus) voi poistaa tämän vaikutuksen.

Kastraatioon verrattuna eturauhassyövän yhdistelmähormonihoito pidentää 5 vuoden eloonjäämisaikaa alle 5 %.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Antiandrogeenien ja finasteridin yhdistelmä

Finasteridi (5α-reduktaasin estäjä) alentaa dihydrotestosteronin määrää eturauhasessa, ja antiandrogeenit estävät jälkimmäisten sitoutumisen reseptoreihin. Testosteronin määrä veressä pysyy normaalina, mikä parantaa hoidon siedettävyyttä (teho säilyy). Finasteridin ja androgeenien yhdistelmä sopii erityisesti potilaille, joille elämänlaatu on ensisijaisen tärkeää. Pitkäaikaistutkimuksia tai satunnaistettujen tutkimusten tietoja ei kuitenkaan ole vielä saatavilla, joten tämä hoito on kokeellinen.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Eturauhassyövän ajoittainen hormonikorvaushoito

Antiandrogeenihoito ei pysty eliminoimaan kaikkia kasvainsoluja, ja ennemmin tai myöhemmin (noin kahden vuoden kuluttua) kasvain kehittää resistenssin hormonihoidolle. Kokeellisten tietojen mukaan resistenssi voi kehittyä hyvin varhain kasvaimen kantasolujen sopeutumisen vuoksi. Teoriassa, jos hormonihoito lopetetaan ennen resistenttien solujen kehittymistä, kasvaimen lisäkasvua tukevat vain hormoniriippuvaiset kantasolut, ja hormonihoidon jatkaminen aiheuttaa jälleen remission. Näin ollen hormonihoidon keskeyttäminen voi hidastaa resistenssin kehittymistä. Lisäksi potilaat sietävät tällaista hoitoa paremmin. Alustavissa tutkimuksissa jaksottainen hormonihoito eturauhassyövässä oli oireenmukaista ja alensi PSA-tasoja samassa määrin kuin jatkuva yhdistelmähormonihoito, mutta satunnaistettuja tutkimuksia ei ole vielä saatettu päätökseen. Näin ollen, vaikka tätä menetelmää käytetään laajalti eri potilasryhmissä, sitä tulisi silti pitää kokeellisena.

Viivästetty hormonikorvaushoito eturauhassyövän hoitoon

Tähän mennessä ei ole selvitetty hormonihoidon optimaalista aloitusajankohtaa eikä sen lykkäämisen (etenemisoireiden ilmaantumiseen asti) vaikutusta elämänlaatuun ja eloonjäämiseen leikkauskelvottomissa kasvaimissa.

Office for Health Care Quality Improvementin (USA) raportin mukaan varhainen hormonihoito lisää eloonjäämisaikaa vain joissakin tapauksissa, joissa se oli ensisijainen hoitomuoto, mutta kaiken kaikkiaan luotettavia eroja ei ole. Eturauhassyövän välitön hormonihoito vähensi merkittävästi etenemisriskiä ja siihen liittyviä komplikaatioita, mutta sillä oli vain vähän vaikutusta eloonjäämiseen. Viiden vuoden eloonjääminen ja kasvaimeen kuolemisen riski eivät eronneet merkittävästi, ja 10 vuoden eloonjääminen oli vain 5,5 % korkeampi. Näiden tietojen perusteella American Society of Clinical Oncology ei anna suosituksia hormonihoidon aloittamisajankohdasta. Useiden tutkimusten mukaan samanaikainen ja adjuvantti hormonihoito sädehoidon taustalla pidentää merkittävästi etenemisaikaa ja eloonjäämisaikaa verrattuna sädehoitoon ja viivästyneeseen hormonihoitoon taudin edetessä.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Antiandrogeenihoidon sivuvaikutukset

Kuvaus	Ennaltaehkäisy ja hoito
Kastraatio
Seksuaalisen halun menetys, erektiohäiriöt	Fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjät (sildenafiili), paisuvaiskudosinjektiot, tyhjiölaitteet
Kuumia aaltoja (55–80 %:lla potilaista)	Dietyylistilbestroli, syproteroni, venlafaksiini, klonidiini
Gynekomastia ja nännikipu (ruoansulatuskanavan stilbestroli - 49–80 % potilaista; kastraatio - 10–20 % potilaista; kastraatio + antiandrogeenit - 50 % potilaista)	Profylaktinen sädehoito, mastektomia, tamoksifeeni, aromataasin estäjät
Lihavuus	Fyysinen aktiivisuus
Lihasten surkastuminen	Fyysinen aktiivisuus
Anemia (vaikea - 13 %:lla potilaista, jotka saavat yhdistelmähormonikorvaushoitoa)	Epoetiini-ß
Osteoporoosi (paitsi dietyylistilbestroli)	Fyysinen aktiivisuus kalsium, D-vitamiini, difosfonaatit
Älykkyyden heikkeneminen (paitsi dietyylistilbestroli)	Liikunta, kalsium, D-vitamiini, difosfonaatit
Estrogeenit
Sydän- ja verisuonitaudit (sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus, syvä laskimotukos, keuhkoembolia)	Antikoagulanttien parenteraalinen anto
Antiandrogeenit
Steroidit, libidon heikkeneminen, erektiohäiriöt, gynekomastia (harvinainen)	Fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjät (sildenafiili), paisuvaiskudosinjektiot, tyhjiölaitteet Profylaktinen sädehoito mastektomia, tamoksifeeni, aromataasin estäjät
Ei-steroidiset: gynekomastia (49–66 % potilaista), nännikipu (40–72 %), kuumat aallot (9–13 %)	Profylaktinen sädehoito, mastektomia, tamoksifeeni-aromaasi-inhibiittorit, dietyylistilbestroli, syproteroni, venlafaksiini, klonidiini

Elämänlaatua eturauhassyövän hormonihoidon aikana ei ole tutkittu riittävästi. Ensimmäisen yrityksen subjektiivisen arvion saamiseksi potilaan fyysisestä kunnosta teki D. A. Karnovsky (1947), joka ehdotti indeksiä eturauhassyöpäpotilaiden elämänlaadun arvioimiseksi. Tämä on yhteenvetonaula potilaan elinten ja järjestelmien toiminnasta, joka mahdollistaa hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden objektiivisen arvioinnin ja toimii myös ennusteellisena kriteerinä eturauhassyövän kululle. Asteikot vaihtelevat 100 %:sta (normaali tila, ei taudin oireita) 0:aan (kuolema).

Orkiektomisen ja flutamidin yhdistelmä huonontaa elämänlaatua verrattuna orkiektomiaan ja lumelääkkeeseen, mikä on yhteydessä emotionaalisten häiriöiden ja ripulin esiintymiseen.

Eturauhassyövän välitön hormonihoito (orkiektomia, gonadotropiinia vapauttavia hormoneja edustavat analogit tai yhdistelmähoito) heikentää elämänlaatua viivästyneeseen hoitoon verrattuna heikkouden, emotionaalisten häiriöiden ja suorituskyvyn heikkenemisen vuoksi.

Gonadotropiinia vapauttavien hormonien analogeilla hoidettaessa (vaiheesta riippumatta) potilaat raportoivat useammin huonosta terveydentilasta ja ahdistuksesta, ja heillä on pienempi todennäköisyys kokea hoidosta positiivinen vaikutus kuin orkiektomian jälkeen.

Kun verrattiin eturauhassyövän hormonihoitoa (leuproreliini, gosereliini tai syproteroni) ja dynaamista havainnointia taudin myöhäisissä vaiheissa, hoito aiheutti useammin impotenssia ja älykkyyden laskua, mutta emotionaalisia häiriöitä havaittiin yleensä syprogeronin® käytön taustalla.

Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin bikalutamidin ja kastraation tehoa, arvioitiin elämänlaatua. Arvioitiin kymmenen parametria: seksuaalinen halu, erektio, suorituskyky, mieliala, energia, kommunikaatio, toiminnan rajoittuminen, kipu, vuodelevon kesto ja yleinen hyvinvointi. Seurantajakso oli yksi vuosi. Sekä etäpesäkkeissä että paikallisesti edenneissä kasvaimissa bikalutamidi heikensi suorituskykyä ja seksuaalista halua vähemmän kuin kastraatio. Lisäanalyysi osoitti, että potilaat, jotka olivat seksuaalisesti aktiivisia ennen tutkimusta, säilyttivät useammin seksuaalisen halun ja viehättävyyden tunteen bikalutamidin käytön aikana. Tiedetään, että bikalutamidilla annettava motorinen hoito (toisin kuin lääkekastraatio) auttaa välttämään osteoporoosin kehittymistä. Antiandrogeenien yleisimmät sivuvaikutukset ovat gynekomastia ja nännikipu (66 ja 73 %:lla bikalutamidia käyttävistä potilaista). Niiden esiintyminen liittyy androgeenien ja estrogeenien välisen tasapainon häiriintymiseen rintarauhasissa. Potilaat sietävät näitä oireita melko helposti ja harvoin tarvitsevat hoidon lopettamista. Ne lopetetaan yleensä rintarauhasen alueen sädehoidolla, joskus se suoritetaan välittömästi ennen antiandrogeenien määräämistä.

Kustannustehokkuuden kannalta orkiektomia on muita menetelmiä parempi (etenkin jos se tehdään etäpesäkkeisiin liittyvien oireiden ilmaantuessa). Se tarjoaa pisimmän suhteellisen täyden elämänjakson. Vähiten edullinen menetelmä on yhdistelmähormonikorvaushoito, joka pidentää eloonjäämisaikaa määrättynä ja on taloudellisesti erittäin kallis.

Taudin myöhäisissä vaiheissa eturauhassyövän hormonihoito hidastaa eturauhassyövän etenemistä, ehkäisee komplikaatioita ja lievittää oireita; eloonjäämisasteen pidentymistä ei ole osoitettu. Orkiektomia ja erilaiset lääkekastraatiot (gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogit, dietyylistilbestroli) ovat tässä tapauksessa yhtä tehokkaita.

Paikallisesti edenneissä kasvaimissa ei-steroidaaliset antiandrogeenit monoterapiana ovat yhtä tehokkaita kuin kastraatio.

Kastraation ja ei-steroidaalisten antiandrogeenien (eturauhassyövän yhdistelmähormonihoito) yhdistelmä pidentää hieman eloonjäämisastetta, mutta potilaiden on vaikea sietää sitä.

Jaksottaisen hormonihoidon tehokkuutta eturauhassyövässä ja antiandrogeenien yhdistelmäkäyttöä finasteridin kanssa ei ole osoitettu.

Myöhemmissä vaiheissa hormonihoidon välitön aloittaminen vähentää etenemisen ja siihen liittyvien komplikaatioiden riskiä (verrattuna viivästyneeseen hormonihoitoon).

Seuranta hormonihoidon aikana

Hormonikorvaushoidon pääasialliset käyttöaiheet ovat paikallisesti levinneet ja metastaattiset kasvaimet.

Seurannalla arvioidaan hoidon tehokkuutta, lääkemääräysten noudattamisen oikeellisuutta, sivuvaikutusten havaitsemista ja oireenmukaisen hoidon määräämistä prosessin edetessä. On tarpeen määritellä selkeästi lisätutkimusten aiheet, koska monissa tapauksissa niiden toteuttaminen ei ole perusteltua. Säännölliset tutkimukset ovat välttämättömiä, jos hoitoa jatketaan taudin edetessä. Eturauhassyövän hormonihoidon seurantajärjestelmää ei ole säännelty.

PSA-taso on kätevä markkeri metastaattisten kasvainten kulun arvioinnissa, luotettavampi kuin happofosfataasiaktiivisuus. Monet tutkimukset on omistettu lähtötason ennustearvolle ja PSA-pitoisuuden laskunopeudelle. Lähtötaso heijastaa prosessin esiintyvyyttä, mutta alhaisen erilaistumisen vuoksi kasvain ei joskus tuota PSA:ta. Remission kestoa ei pitäisi arvioida tämän indikaattorin perusteella.

PSA-tason muutosten dynamiikan seuranta (absoluuttiset arvot 3 ja 6 kuukauden kuluttua, laskunopeus ja minimitaso) mahdollistaa hormonihoidon tehokkuuden arvioinnin eturauhassyövässä. PSA-taso 3 ja 6 kuukauden kuluttua heijastaa ennustetta, vaikka sitä ei pidetä absoluuttisena kriteerinä. Potilailla, joilla on nolla PSA-taso, on suurimmat mahdollisuudet vakaaseen remissioon hormonihoidon taustalla.

Remission saavuttamisen jälkeen säännöllinen seuranta on tarpeen etenemisen oireiden havaitsemiseksi: etäpesäkkeiden tapauksessa ne ilmaantuvat keskimäärin 12–18 kuukauden kuluttua. PSA-pitoisuuden systemaattinen määrittäminen mahdollistaa prosessin etenemisen varhaisten merkkien havaitsemisen: PSA-taso nousee yleensä useita kuukausia ennen oireiden ilmaantumista. PSA-pitoisuus ei kuitenkaan täysin heijasta kasvaimen tilaa. 15–34 %:lla potilaista havaitaan selvää etenemistä normaalilla PSA-tasolla. Tämä voidaan selittää sillä, että PSA-tasojen lasku hoidon aikana ei aina ole verrannollinen kasvainmassan vähenemiseen. Lisäksi eturauhassyövän hormonihoito lisää huonosti erilaistuneiden solujen osuutta, jotka tuottavat vähemmän PSA:ta.

Kreatiniinipitoisuuden määrittäminen mahdollistaa virtsateiden tukkeuman havaitsemisen, joka vaatii nefrostomiaa tai stentin asettamista. Hemoglobiinipitoisuuden lasku ja maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntyminen voivat viitata prosessin etenemiseen tai sivuvaikutusten esiintymiseen, jotka vaativat hoidon keskeyttämisen (maksavaurion aiheuttavat ei-steroidiset antiandrogeenilääkkeet).

On otettava huomioon, että eturauhassyövän hormonikorvaushoito johtaa hemoglobiinipitoisuuden laskuun keskimäärin 20 %.

Emäksisen fosfataasin ja sen luuisoentsyymin aktiivisuuden tutkimusta voidaan käyttää luumetastaasien havaitsemiseen, koska hormonikorvaushoito ei vaikuta näihin indikaattoreihin. On otettava huomioon, että alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntyminen voi liittyä osteoporoosiin androgeenipuutoksen taustalla. Tällaisissa tapauksissa on tarpeen määrittää luullisen alkalisen fosfataasin aktiivisuus.

Luuskintigrafiaa ei suositella, jos PSA-taso on muuttumaton eikä luuvaurion oireita ole, koska PSA-arvon nousu on luotettavampi merkki taudin etenemisestä. Lisäksi skintigrafiatulosten tulkinta voi olla vaikeaa, eikä uusien pesäkkeiden ilmaantuminen tai vanhojen lisääntyminen oireettomana voi olla peruste hoidon muutokselle.

Jos kliiniset tai laboratoriotulokset viittaavat taudin etenemiseen, suositellaan rintakehän röntgenkuvausta, maksan ja munuaisten ultraäänitutkimusta sekä TRUS-tutkimusta. Näitä tutkimuksia ei tehdä, jos oireita ei ole. Jos eturauhassyövän oireet ovat resistenttejä hormonihoidolle, tutkimusohjelma valitaan yksilöllisesti.

Tutkimus suoritetaan 3 ja 6 kuukautta hormonihoidon aloittamisen jälkeen:

• kaukaisten etäpesäkkeiden puuttuessa tai läsnä ollessa;
• vastustuskyky eturauhassyövän hormonihoidolle.

Jos hoito on tehokasta (oireiden lievittyminen, tyydyttävä mieliala, hoidon hyvä siedettävyys ja PSA-tason lasku alle 4 ng/md), tutkimukset tehdään 3–6 kuukauden välein.

Antiandrogeenisten lääkkeiden monoterapiassa on perusteltua tehdä useammin tarkastuksia, koska prosessin edetessä niiden lopettaminen voi parantaa potilaan tilaa.

Jos tauti etenee eikä hoidosta ole vaikutusta, on tarpeen laatia yksilöllinen tutkimussuunnitelma.

Kliiniset ohjeet hormonihoidon aikaiseen seurantaan

Eturauhassyövän hormonihoidon aloittamisen jälkeen tehdään seurantatutkimus 3 ja 6 kuukauden kuluttua. Se sisältää PSA-pitoisuuden ja DRE:n mittaamisen sekä oireiden perusteellisen analysoinnin hoidon tehokkuuden ja sivuvaikutusten selvittämiseksi. Tutkimusta voidaan täydentää hemoglobiini-, kreatiniini- ja alkalisen fosfataasin aktiivisuuden määrityksellä.

Tutkimussuunnitelma määritetään yksilöllisesti (ottaen huomioon oireet, ennusteen ja hoitotyypin).

Jos etäpesäkkeitä ei ole ja hoito on tehokasta, tutkimus tehdään 6 kuukauden välein.

Taudin eteneminen ja tehon puute edellyttävät yksilöllistä tutkimussuunnitelmaa.

Röntgentutkimusta ei ole määrätty, jos prosessin etenemisen oireita ei ole.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]