Ennenaikainen murrosikä

Ennenaikainen murrosikä on tytöillä esiintyvä kehityshäiriö, joka ilmenee yhtenä tai kaikkina sukupuolikypsyyden merkkeinä iässä, joka on 2,5 tai enemmän standardipoikkeamaa (2,5 SD tai σ) alle terveiden lasten keskimääräisen puhkeamisajan. Tällä hetkellä useimmissa maailman maissa murrosikää pidetään ennenaikaisena, jos jokin sen merkeistä esiintyy alle 7-vuotiailla valkoisilla tytöillä ja alle 6-vuotiailla mustilla tytöillä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologia

Ennenaikainen murrosikä esiintyy 0,5 %:lla tytöistä väestössä. Kaikista lapsuuden gynekologisista patologioista ennenaikainen murrosikä on 2,5–3,0 %:lla tytöistä. 90 %:lla tytöistä ennenaikainen murrosikä on kokonaan keskushermoston sairauden aiheuttama, mukaan lukien aivojen tilaa vievien vaurioiden taustalla (45 %). McCune-Albright-Braisevin oireyhtymää esiintyy 5 %:lla ja estrogeenia tuottavia munasarjakasvaimia 2,6 %:lla ennenaikaista murrosikää sairastavista tytöistä. Ennenaikainen thelarche esiintyy 1 %:lla alle 3-vuotiaista tytöistä, ja se on 2–3 kertaa suurempi kuin ennenaikaisen murrosiän todellisten muotojen esiintyvyys. Synnynnäisen lisämunuaisen kuoren hyperplasian ja 21-hydroksylaasin puutoksen esiintyvyys on 0,3 % alle 8-vuotiailla lapsilla.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Syyt ennenaikainen murrosikä

GT-riippuvainen ennenaikainen murrosikä voi johtua perinnöllisistä tekijöistä (idiopaattinen variantti), kasvaimista tai muista hypotalamus-aivolisäke-alueen patologisista prosesseista (aivovariantti). Harvinainen GT-riippuvaisen ennenaikaisen murrosiän syy on perinnöllinen Russell-Silverin oireyhtymä, johon liittyy kohtalaisen liiallinen gonadotropiinien tuotanto varhaislapsuudesta lähtien.

Ennenaikainen pubarche voi johtua lisämunuaisten androgeenien liikatuotannosta ei-klassisessa synnynnäisessä lisämunuaisen kuorikerroksen toimintahäiriössä, androgeenia tuottavissa munasarjojen kasvaimissa (arrenoblastooma, lipidisolukasvain, gonadoblastooma, dysgerminooma, teratooma, suonikarsinooma) tai lisämunuaisten kasvaimissa (adenooma, androblastooma). Lisämunuaisten ja munasarjojen androgeenia tuottavat kasvaimet esiintyvät harvoin tytöillä.

Ennenaikainen kuukautisten alkaminen (erittäin harvinainen) voi ilmetä jatkuvien follikulaaristen kystojen, munasarjojen granulosasolukasvainten, synnynnäisen ja/tai hoitamattoman kilpirauhasen vajaatoiminnan (Van Wyck-Grombachin oireyhtymä), estrogeenejä, istukkahormonia ja gonadotropiineja tuottavien kasvainten taustalla sekä estrogeenien ja estrogeenin kaltaisten yhdisteiden eksogeenisen annon yhteydessä lääkkeiden muodossa tai elintarvikkeiden kanssa. GT:stä riippumaton isoseksuaalinen ennenaikainen murrosikä esiintyy McCune-Albright-Braitzevin oireyhtymässä, kun ennenaikainen kuukautisten alkaminen ja alkaminen kehittyvät reseptoriproteiinigeenin (GSα-proteiini) synnynnäisen mutaation seurauksena, joka aiheuttaa estrogeenisynteesin hallitsemattoman aktivoitumisen.

Osittaista ennenaikaista murrosikää sairastavilla tytöillä toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien spontaani taantuminen on mahdollista, ja lapsen jatkokehitys tapahtuu ikänormien mukaisesti. Toisaalta toissijaisen seksuaalisen ominaisuuden ilmenemisen aiheuttanut taustatila voi palautteen periaatteen mukaisesti aktivoida hypotalamuksen rakenteita ja johtaa täydelliseen ennenaikaiseen murrosikään.

Lomakkeet

Ennenaikaiselle murrosikään ei ole virallista luokitusta. Tällä hetkellä erotetaan toisistaan gonadotropiinista riippuvainen (sentraalinen eli todellinen) ja gonadotropiinista riippumaton (perifeerinen eli väärä) ennenaikainen murrosikä. ICD-10:n mukaan gonadotropiinista riippuvainen (GT-riippuvainen) ennenaikainen murrosikä luokitellaan sentraalisen alkuperän omaavaksi ennenaikaiseksi murrosiän kypsyydeksi. GT-riippuvainen ennenaikainen murrosikä on aina täydellinen, koska se ilmenee kaikilla murrosiän merkeillä ja kasvuvyöhykkeiden nopeutuneella sulkeutumisella alle 8-vuotiailla tytöillä samalla, kun muiden elinten ja järjestelmien fysiologinen kypsymisnopeus säilyy.

Osittaisesta GT:stä riippumattomasta ennenaikaisesta murrosiästä kärsivillä potilailla esiintyy joko isoseksuaalisia tai heteroseksuaalisia ilmenemismuotoja taudin syystä riippuen. Osittaiselle GT:stä riippumattomalle ennenaikaiselle murrosikään liittyy yhden murrosiän oireen - rintarauhasten (ennenaikainen thelarche), häpykarvojen (ennenaikainen pubarche), kuukautisten (ennenaikainen menarche) ja harvemmin kahden oireen (thelarche ja menarche) ennenaikainen kehittyminen.

Ennenaikainen thelarche on Tannerin mukaan maitorauhasten, useammin vasemman maitorauhasen, yksi- tai molemminpuolinen suureneminen kokoon Ma2. Nännipiha ei yleensä pigmentoidu, sukupuolielinten karvankasvua ei esiinny eikä ulkoisten ja sisäisten sukupuolielinten estrogeenisaation merkkejä ilmene.

Ennenaikainen häpykarvojen kasvu 6–8-vuotiailla tytöillä, johon ei liity muita murrosiän merkkejä. Jos ennenaikaista häpykarvojen kasvua esiintyy tytöillä, joilla on ulkoisten sukupuolielinten virilisaatio, se luokitellaan heteroseksuaalisesta gonadotropiinia vapauttavasta hormonista riippumattomaksi ennenaikaiseksi murrosiän oireeksi (GnRH-riippumattomaksi).

Ennenaikaiset kuukautiset ovat syklisen kohdun verenvuodon esiintyminen alle 10-vuotiailla tytöillä ilman muita toissijaisia seksuaalisia ominaisuuksia.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostiikka ennenaikainen murrosikä

Ennenaikaisen murrosiän diagnosoinnin päätavoitteena on:

• taudin muodon määrittäminen (täydellinen, osittainen);
• ennenaikaisen puberteetin aktivaation luonteen tunnistaminen (GT:stä riippuva ja GT:stä riippumaton);
• gonadotrooppisten ja steroidihormonien liiallisen erityksen lähteen määrittäminen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Historia ja fyysinen tutkimus

Pakolliset menetelmät kaikille tytöille, joilla on merkkejä ennenaikaisesta murrosiästä:

• anamneesin kerääminen;
• fyysinen tutkimus ja fyysisen ja sukupuolisen kypsymisen asteen vertailu Tannerin mukaan ikästandardien kanssa;
• verenpaineen mittaus tytöillä, joilla on heteroseksuaalinen ennenaikainen murrosikä;
• potilaan psykologisten ominaisuuksien selventäminen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratoriomenetelmät

FSH:n, LH:n, prolaktiinin, TSH:n, estradiolin, testosteronin, 17-hydroksiprogesteronin (17-OP), dehydroepiandrosteronisulfaatin (DHEAS), kortisolin, vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuuksien määritys. Yksittäinen LH- ja FSH-pitoisuuksien määritys on vain vähän informatiivista ennenaikaisen murrosiän diagnosoinnissa.

Steroidihormonien tuotantoa stimuloivien ja tukahduttavien testien suorittaminen

Synteettisellä GnRH-analogilla tehtävä testi suoritetaan aamulla yöunien jälkeen. Koska gonadotropiinien eritys on pulssitettua, LH:n ja FSH:n lähtöarvot tulee määrittää kahdesti – 15 minuuttia ennen ja välittömästi ennen gonadotropiinia vapauttavan hormonin antoa. Peruspitoisuus lasketaan kahden mittauksen aritmeettisena keskiarvona. Päivittäiseen käyttöön tarkoitettua GnRH-analogia sisältävää lääkettä (triptoreliinia) annetaan nopeasti kerran laskimoon annoksella 25–50 mikrog/m² ⁽ yleensä 100 mikrog), minkä jälkeen laskimoverinäytteet otetaan lähtötilanteessa sekä 15, 30, 45, 60 ja 90 minuutin kuluttua. Lähtötasoa verrataan mihin tahansa kolmeen suurimpaan stimuloituun arvoon. LH-tasojen suurin nousu määritetään yleensä 30 minuuttia lääkkeen annon jälkeen ja FSH:n 60–90 minuuttia. LH- ja FSH-pitoisuuksien nousu yli 10-kertaisesti lähtötasoon verrattuna tai murrosiän tyypillisiin arvoihin, eli yli 5–10 IU/l, viittaa täydellisen GT:stä riippuvan ennenaikaisen murrosiän kehittymiseen. FSH-pitoisuuksien nousu samalla, kun LH-pitoisuudet pysyvät minimaalisina triptoreliinitestin jälkeen ennenaikaista murrosikää sairastavilla potilailla, viittaa GT:stä riippuvan ennenaikaisen murrosiän kehittymisen pieneen todennäköisyyteen. Lapsilla, joilla on muita osittaisia ennenaikaisen murrosiän muotoja, LH- ja FSH-pitoisuudet testin jälkeen ovat samat kuin alle 8-vuotiailla lapsilla.

Ennenaikaisesta pubarchesta kärsiville tytöille tulisi tehdä pieni glukokortikoiditesti, jos laskimoveressä havaitaan kohonneita 17-OP- ja/tai DHEAS- ja testosteronipitoisuuksia. Glukokortikoidihormoneja (deksametasoni, prednisoloni) sisältäviä lääkkeitä tulee ottaa suun kautta kahden päivän ajan. Deksametasonin vuorokausiannos on 40 mikrog/kg ja prednisolonin alle 5-vuotiailla tytöillä 10 mg/kg ja 5–8-vuotiailla 15 mg/kg. Testiä suoritettaessa laskimoveri tulee kerätä aamulla ennen lääkkeen ottamista ja kolmannen päivän aamuna (toisen ottopäivän jälkeen). Normaalisti lääkkeen ottamisen seurauksena 17-OP:n, DHEAS:n ja testosteronin pitoisuudet laskevat 50 % tai enemmän. Hormonipitoisuuksien dynamiikan puuttuminen viittaa androgeenia tuottavan kasvaimen läsnäoloon.

Lyhyt- tai pitkävaikutteisella synteettisellä ACTH:lla (tetrakosaktidilla) tehdään testi, kun havaitaan kohonneita plasman 17-OP- ja DHEAS-pitoisuuksia sekä matalia tai normaaleja kortisolitasoja CAH:n ei-klassisen muodon poissulkemiseksi. Testi tulee suorittaa sairaalaolosuhteissa, koska verenpaineen jyrkkä nousu ja allergisten reaktioiden kehittyminen ovat mahdollisia lääkkeen annon jälkeen. Tetrakosaktidia [α-(1-24)-kortikotropiinia] annetaan 0,25–1 mg:n annoksella ihon alle tai laskimoon heti laskimoverinäytteen ottamisen jälkeen klo 8–9. Lyhytvaikutteista lääkettä annettaessa näyte arvioidaan 30 ja 60 minuutin kuluttua. Pitkävaikutteisen tetrakosaktidin annon jälkeen laskimoverinäytteenotto toistetaan vähintään 9 tunnin kuluttua. Testituloksia arvioitaessa on verrattava 17-OP:n ja kortisolin lähtö- ja stimulaatiotasoja. Ennenaikaisesta pubarchesta kärsivillä potilailla voidaan epäillä ei-klassista CAH:ia, jos lähtötason 17-OP-pitoisuus nousee 20–30 % tai yli 6 keskihajontaa lähtötasosta. Stimuloidun 17-OP:n pitoisuuden ylittäminen 51 nmol/l on merkittävin ei-klassisen CAH:n markkeri. Pitkävaikutteisella tetrakosaktidilla tehtävässä testissä voidaan keskittyä erotteluindeksiin:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Jossa D on erotteluindeksi; K1 ja 17-OP1 ovat kortisolin ja 17-OP-progesteronin lähtötasot; K2 ja 17-OP2 ovat hormonitasot 9 tuntia tetrakosaktidin annon jälkeen. Ei-klassisen 21-hydroksylaasin puutoksen diagnoosi katsotaan vahvistetuksi, kun erotteluindeksi on yli 0,069.

Instrumentaaliset menetelmät

• Sisäisten sukupuolielinten ultraäänitutkimus, jossa arvioidaan kohdun ja munasarjojen, rintarauhasten, kilpirauhasen ja lisämunuaisten kypsyysastetta.
• Vasemman käden ja rannenivelen röntgenkuvaus, jossa määritetään lapsen luuston erilaistumisaste (biologinen ikä). Biologisen ja kronologisen iän vertailu.
• Elektroenkefalografinen ja kaikuenkefalografinen tutkimus epäspesifisten muutosten (patologisen rytmin esiintyminen, subkortikaalisten rakenteiden ärsytys, lisääntynyt kohtausvalmius) tunnistamiseksi, jotka useimmiten liittyvät ennenaikaiseen murrosikään keskushermoston orgaanisten ja toiminnallisten häiriöiden taustalla.
• T2-painotettu aivojen magneettikuvaus on aiheellista kaikille tytöille, joiden rinnat ovat kehittyneet ennen 8. ikävuotta, häpykarvojen kasvua ennen 6. ikävuotta ja seerumin estradiolipitoisuus on yli 110 pmol/l hamartooman ja muiden kolmannen kammion ja aivolisäkkeen tilaa vievien leesioiden poissulkemiseksi. Retroperitoneaalinen ja lisämunuaisten magneettikuvaus on aiheellista tytöille, joilla on ennenaikainen puparche.
• Biokemiallinen tutkimus natriumin, kaliumin ja kloorin pitoisuudesta laskimoveressä potilailla, joilla on merkkejä heteroseksuaalisesta ennenaikaisesta murrosiästä.

Lisämenetelmät

• Sytogeneettinen tutkimus (karyotyypin määritys).
• Molekyyligeneettinen testaus steroidogeneesientsyymin aktivaattorigeenin (21-hydroksylaasi) HLA-järjestelmän spesifisten vikojen tunnistamiseksi tytöillä, joilla on heteroseksuaalinen ennenaikainen murrosikä.
• Silmälääkärin tutkimus, mukaan lukien silmänpohjan tutkimus, näöntarkkuuden ja näkökenttien määrittäminen McCune-Albright-Braisevin oireyhtymälle tyypillisten merkkien läsnä ollessa.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differentiaalinen diagnoosi

GT-riippuvainen ennenaikainen murrosikä

• Idiopaattinen (satunnainen tai familiaalinen) taudin variantti. Näiden lasten suvussa esiintyvä historia viittaa sukulaisten varhaiseen tai ennenaikaiseen seksuaaliseen kehitykseen. Murrosikä alkaa lähellä fysiologista aikaa, ja kasvupyrähdys ja rintarauhasten kehitys ovat varhaisia. Murrosiän LH-, FSH- ja estradioliarvot tai murrosiän vaste gonadotropiinia vapauttavan hormonin stimulaatiolle ilman keskushermoston orgaanista ja toiminnallista patologiaa.
• Taudin ei-neoplastista varianttia esiintyy potilailla, joilla on ollut traumaattisia (mukaan lukien synnytystrauma), tulehduksen jälkeisiä tai synnynnäisiä muutoksia keskushermostossa; synnytystä edeltävällä kaudella saatuja infektioita (sytomegalo- ja herpesvirusinfektio, toksoplasmoosi, kuppa, tuberkuloosi, sarkoidoosi), imeväis- ja varhaislapsuudessa saatuja infektioita (aivokalvontulehdus, araknoidiitti, enkefaliitti, paiseet tai granulomatoottiset tulehduksen jälkeiset prosessit). Psykoneurologisessa tilassa näkyy orgaanisen psykosyndrooman merkkejä: lisääntynyt kiihtyneisyys, emotionaalinen estoton. Neurologisessa tutkimuksessa paljastuu epäspesifisen keskushermostovaurion oireita.
• Taudin kasvainvariantti muodostuu hypotalamuksen hamartooman, gliooman, ependymooman, kolmannen kammion pohjan araknoidaalisen tai loismaisen kystan, aivolisäkkeen adenooman ja kystan, pinealoman kasvun seurauksena ja hyvin harvoin kraniofaryngiooman kehittymisen taustalla. Useimpien kasvainten erottuva piirre on hyvänlaatuinen ja hidas kasvu kammioonteloon, jolla on rajoitettu kosketus kolmannen kammion seinämään kapean varren muodossa. Kasvainten kehittymisen aikana ilmenevät oireet ovat yhtenäisiä ja johtuvat kiinnityskohdasta, koosta ja aivo-selkäydinnesteen virtaushäiriön asteesta. Pienet kasvaimet voivat ennenaikaisen murrosiän lisäksi ilmetä kliinisesti vain pitkinä, selkeinä päänsärkykohtauksina. Lapsilla päänsärkykohtauksen huipulla havaitaan joskus yleistä heikkoutta, dekerebraalisesta jäykkyydestä johtuvaa mielikuvituksellista ryhtiä ja pakotettua naurua (jos kasvain sijaitsee lähellä motorista naurua säätelevää aluetta). Vielä harvemmin havaitaan epileptiformisia kohtauksia, joihin liittyy vasomotorisia häiriöitä ja aistiärsytystä (vilunväristyksiä muistuttavaa vapinaa lyhytaikaisten kohtausten muodossa, runsasta hikoilua, ruumiinlämmön nousua subfebriilistä 38–39 °C:een; harvemmin tajunnan menetystä ja toonisia kouristuksia). Mielenterveyshäiriöitä ovat jäykkyys ja apatia, mutta voi kehittyä myös motorisia levottomuuskohtauksia.

Hydrokefaalisesta hypertensiivisestä oireyhtymästä voi suoraan seurata erilaisia näönmenetyksen oireita, jotka johtuvat nännin turvotuksesta, näköhermon kiasman vaurioista tai kallon, pääasiassa silmän liikehermojen, patologisesta ärsytyksestä (anisokoria, ylöspäin suuntautuvan katseen halvaus jne.). Useat glioomat, mukaan lukien hypotalamuksen tumakkeista peräisin olevat, voivat aiheuttaa ennenaikaista murrosikää neurofibromatoosia (Recklinghausenin tautia) sairastavilla potilailla. Tälle autosomaalisesti dominanttisti periytyvälle taudille on ominaista neuroglia-ryppäiden ja sidekudoselementtien useat fokaaliset lisääntymiset (ilmenevät iholla sileinä kahvinvärisinä läiskinä tai ihonalaisina plakkeina). Jos jokin lukuisista neuroglioomista sijaitsee klitoriksessa, voi syntyä väärä vaikutelma ulkoisten sukupuolielinten maskulinisaatiosta eli heteroseksuaalisesta ennenaikaisesta murrosiästä. Tyypillisiä piirteitä ovat kainaloiden laikukkuus ja useat sisäelinten vauriot. Luuvaurioita (kystat, käyristymät) havaitaan jo ensimmäisenä elinvuotena. Selkäydinhermojuurien käsipainon muotoiset paksuuntumat voivat aiheuttaa voimakasta kipua, joka rajoittaa lapsen liikkeitä. Kouristukset, näkövamma ja kehitysvammaisuus ovat mahdollisia. Neurofibromatoosia sairastavilla lapsilla ennenaikainen murrosikä kehittyy täydelliseksi ennenaikaiseksi murrosiän alkamiseksi ensimmäisinä elinvuosina.

Orgaanisessa aivopatologiassa ennenaikaisen murrosiän oireet ilmenevät yleensä myöhemmin tai samanaikaisesti neurologisten oireiden kehittymisen kanssa. Usein rintojen kasvun ja kuukautisten alkamisen välillä on sama aika. GT:stä riippuvaan ennenaikaiseen murrosikään liittyy kaikkien täysin kehittyneiden toissijaisten sukupuoliominaisuuksien (Ma4-5/P4-5 Tannerin mukaan) ilmaantuminen, ja se päättyy aina ennenaikaisiin kuukautisiin. Taudin kliinisen debytan kronologinen ikä vaihtelee 8 kuukaudesta 6,5 vuoteen. Kaikista GT:stä riippuvaisesta ennenaikaisesta murrosiästä kärsivistä tytöistä vain 1/3 säilyttää murrosiän järjestyksen ja nopeuden. Taudin ensimmäisinä vuosina kliinistä kuvaa hallitsevat estrogeenista riippuvat murrosiän oireet ilman androgeenista riippuvia oireita (isoseksuaalinen muoto). Kohtalaisen kypsät rintarauhaset (Ma2 Tannerin mukaan) ilmenevät yleensä 1–3-vuotiailla tytöillä samanaikaisesti molemmilla puolilla. Hypotalamuksen hamartoomalle on ominaista toissijaisten sukupuoliominaisuuksien varhainen alkaminen ja nopea eteneminen. Joillakin tytöillä tauti, joka on alkanut rintarauhasten ilmaantuessa (ennenaikainen thelarche), ei välttämättä ilmene pitkään aikaan muiden murrosiän oireiden kanssa. GT-riippuvaisen ennenaikaisen murrosiän epätäydellinen muoto jatkuu usein adrenarkeen asti (6–8 vuotta), minkä jälkeen pubarke ja menarke alkavat nopeasti (1–2 vuodessa). Hormonaaliset tutkimukset paljastavat estrogeenitasojen nousun gonadotrooppisten hormonien (LH, FSH) alku- ja triptoreliinin stimuloimien tasojen nousun taustalla. GT-riippuvaisessa ennenaikaisessa murrosiässä kohdun ja munasarjojen koko (tilavuus yli 3 mm, multifollikulaariset muutokset rakenteessa – yli 6 follikkelin esiintyminen, joiden halkaisija on yli 4 mm) vastaa murrosiässä olevien tyttöjen kokoa. Ennenaikaista murrosikää sairastavilla kuukautisia saavilla tytöillä molempien munasarjojen tilavuus ja kohdun koko vastaavat sukupuolikypsyyden indikaattoreita. Kaikilla GT-riippuvaista ennenaikaista murrosikää sairastavilla potilailla luuston nopeutunut kehitys johtaa kalenteri-iän aikaistumiseen luustoiän mukaan kahdella tai useammalla vuodella ja sitä seuraavaan kasvuvyöhykkeiden nopeaan sulkeutumiseen. Murrosiän alussa nämä tytöt ovat fyysisessä kehityksessä merkittävästi ikätovereitaan edellä, mutta jo murrosiässä heillä on dysplastinen ruumiinrakenne lyhyiden raajojen ja leveän luisen lantion, pitkän selkärangan ja kapean olkavyön vuoksi. Poikkeuksena ovat tytöt, joilla on GT:stä riippuva ennenaikainen murrosikä Russell-Silverin oireyhtymässä. Tälle perinnölliselle sairaudelle on ominaista kohdunsisäinen kasvun hidastuminen, kallon luiden (kolmionmuotoiset kasvot) ja luuston luiden (vartalon ja raajojen voimakas epäsymmetria lyhyen kasvun yhteydessä) heikentynyt muodostuminen varhaislapsuudessa. Tauti ilmenee kohtalaisen liiallisen gonadotropiinien tuotannon yhteydessä. Täysiaikaisilla vastasyntyneillä, joilla on tämä patologia, on riittämätön pituus ja paino (yleensä alle 2000 g), ja he jäävät ikätovereistaan jälkeen kasvussa kaikissa elämänvaiheissa. KuitenkinNäiden lasten luusto- ja kalenteri-ikä ovat samat. Täysimuotoinen ennenaikainen murrosikä kehittyy Russell-Silverin oireyhtymää sairastavilla tytöillä 5–6 vuoden ikään mennessä.

Tytöillä, joilla on täysi GT-riippuvainen ennenaikainen murrosikä, henkinen, emotionaalinen ja älyllinen kehitys vastaa ulkoisesta aikuisuudesta huolimatta kalenteri-ikää.

Täydellisiä muotoja voi esiintyä tytöillä, joilla on GT:stä riippumaton ennenaikainen murrosikä, sekä sädehoidon ja kemoterapian jälkeen tai kallonsisäisten aivokasvainten kirurgisen hoidon jälkeen.

[ 30 ], [ 31 ]

GT:stä riippumaton ennenaikainen murrosikä (isoseksuaali)

Ennenaikainen thelarche. Rintarauhasten selektiivistä suurenemista havaitaan useimmiten alle 3- ja yli 6-vuotiailla tytöillä. Nännien nännipihojen pigmentaatiota, sukupuolielinten karvankasvua ja ulkoisten ja sisäisten sukupuolielinten estrogeenisaation merkkejä ei yleensä ole. Ennenaikaista thelarchea sairastavien tyttöjen anamneesissa ei yleensä ole tietoja makroskooppisesta patologiasta synnytystä edeltävällä ja postnataalisella kaudella. Fyysinen kehitys vastaa ikää. Luuston kypsymisen eteneminen ei ylitä 1,5–2 vuotta eikä etene pidemmälle. Joissakin tapauksissa ennenaikaista thelarchea sairastavilla tytöillä esiintyy episodisia FSH:n ja estradiolin erityksen purkauksia esipuberteettisten LH-tasojen taustalla. Yksittäistä ennenaikaista thelarchea sairastavilla tytöillä follikkeleita löytyy munasarjoista 60–70 %:ssa tapauksista, ja ne voivat joskus olla halkaisijaltaan 0,5–1,5 cm. Lasten hormonaalisessa tilassa poikkeamat ikäindikaattoreiden LH- ja FSH-arvoista puuttuvat useimmiten. GnRH-testissä havaitaan ennenaikaisesta telarchesta kärsivillä tytöillä lisääntynyt FSH-vaste verrattuna terveisiin ikätovereihin. LH-vaste on luonteeltaan esipuberteetti-iässä. Ennenaikaiseen telarcheen ei liity kiihtynyttä fyysistä kehitystä. Yleensä rintarauhaset pienenevät itsestään normaalikokoisiksi vuoden kuluessa, mutta joissakin tapauksissa ne pysyvät suurentuneina murrosikään asti. Gonadotrooppisen säätelyn epävakaus voi johtaa seksuaalisen kehityksen etenemiseen 10 %:lla potilaista.

Ennenaikaiset kuukautiset ovat syklisten kuukautisvuotojen kaltaisia vuotoja alle 10-vuotiailla tytöillä ilman muita toissijaisia sukupuoliominaisuuksia. Tämän tilan syitä ei ole tarkennettu. Anamneesin tutkiminen (hormonaalisten lääkkeiden käyttö, suurten fytoestrogeenimäärien nauttiminen ruoan kanssa) auttaa diagnoosin tekemisessä. Tyttöjen pituus ja luustoikä vastaavat kalenteri-ikää. Tutkimuksessa havaitaan usein ohimenevää estrogeenitasojen nousua sukupuolielinten asyklisen verisen vuodon aikana.

Ennenaikainen häpykarvojen nousu on yleisempää 6–8-vuotiailla tytöillä. Tytöillä esiintyvä ennenaikainen eristynyt häpykarvojen nousu voi johtua testosteronin liiallisesta muuttumisesta (jopa normaaleilla arvoilla) aktiiviseksi metaboliitiksi dihydrotestosteroniksi ääreisveressä. Dihydrotestosteroni häiritsee talirauhasten karvatupen luonnollista kehitysrytmiä ja pitää sen kasvuvaiheessa. Tyttöjen, joilla on lisääntynyt 5α-reduktaasiaktiivisuus, seksuaalinen ja fyysinen kehitys ei poikkea ikänormeista. Klitoriksen kohtalainen suureneminen on mahdollista, joten pitkään tätä ennenaikaisen häpykarvojen nousun muotoa pidettiin idiopaattisena tai perustuslaillisena. Ennenaikainen häpykarvojen kasvu voi johtua lisääntyneestä testosteronin muodostumisesta ääreisveressä lisämunuaisten androgeenien erityksen ennenaikaisen lisääntymisen taustalla. Ennenaikaisen häpykarvojen nousun merkki on DHEAS-pitoisuuden nousu murrosiän tasolle. Ennenaikainen häpykarvojen nousu luokitellaan ei-eteneväksi tilaksi, joka ei vaikuta normaaliin murrosiän nopeuteen. Luustoikä ja pituus vastaavat lähes aina kalenteri-ikää, ja jos ne ovat sitä edellä, niin enintään 2 vuotta. Tytöillä ei ole merkkejä estrogeenivaikutuksesta: rintarauhasten rauhaskudos ja sisäisten sukupuolielinten koko vastaavat ikää. Hormoniarvot (gonadotropiinit, estradioli) vastaavat murrosikää edeltävien lasten arvoja, usein veren seerumin DHEAS-pitoisuus on kohonnut murrosiän tasolle. Ennenaikaista pubarchea sairastavilla lapsilla havaitaan ns. ei-klassisia (myöhäisiä, postnataalisia, poistuneita tai murrosiän jälkeisiä) CAH-muotoja. Ennenaikainen pubarche toimii usein ensimmäisenä merkkinä useista aineenvaihduntahäiriöistä, jotka johtavat metabolisen oireyhtymän kehittymiseen sukupuolikypsillä naisilla.

Van Wyck–Grombachin oireyhtymä kehittyy lapsilla, joilla on dekompensoitu primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta. Molempien kilpirauhashormonien (tyroksiinin ja trijodityroniinin) vakava primaarinen puutos aiheuttaa kasvun hidastumista, epäsuhtaista ruumiinrakennetta ja kasvojen luuston viivästynyttä kehitystä (leveä, sisäänpainunut nenänselkä, alaleuan alikehittynyt kehitys, suuri otsa, suurentunut taka-aukile). Potilaan historiaan kuuluu myöhäinen hampaiden puhkeaminen ja viivästynyt hampaiden vaihtuminen. Taudin varhaiset oireet ovat epäspesifisiä, lapsi syö huonosti, itkee harvoin, keltaisuus jatkuu pidempään vastasyntyneellä, havaitaan lihashypotoniaa, makroglossiaa, napatyrä, ummetusta ja uneliaisuutta. Myöhemmin taudin kliinisessä kulussa hoitamattomilla potilailla ilmenee hitaita jännerefleksejä ja heikentynyttä lihasvoimaa, kuivaa ihoa, bradykardiaa, hypotensiota, matalaa, karheaa ääntä, viivästynyttä psykomotorista kehitystä ja merkittäviä kehitysvammoja, jopa kretinismiä, lihavuutta ja myksedeemaa. Luustoikä on 2 vuotta tai enemmän kalenteri-ikää edellä, ja havaitaan ennenaikaisia toissijaisia sukupuoliominaisuuksia. Hormonaalisissa tutkimuksissa havaitaan lisääntynyttä prolaktiinin eritystä, ja munasarjoissa havaitaan usein polykystisiä muutoksia tai yksittäisiä follikulaarisia kystoja. Sukupuolikarvojen kasvua esiintyy paljon harvemmin, ja ennenaikainen murrosikä tulee täydelliseksi.

McCune-Albright-Brajtsevin oireyhtymässä ennenaikainen murrosikä alkaa yleensä kohdun verenvuodolla, joka ilmenee varhain (keskimäärin 3 vuoden iässä) ja kauan ennen kohdun kallon ja kaulan välistä vuotoa. Potilaille on ominaista epäsymmetriset pigmenttiläiskät iholla, jotka muistuttavat vaaleaa kahvinväristä maantieteellistä karttaa, sekä putkiluiden ja kallon holviluiden multippeli fibrokystinen dysplasia. Kilpirauhasen toiminta on usein heikentynyt tässä oireyhtymässä (nodulaarinen struuma), akromegalia ja hyperkorttisismi ovat paljon harvinaisempia. PPS:n tyypillinen piirre McCune-Albright-Brajtsevin oireyhtymän taustalla on taudin aaltoileva kulku, jossa veren seerumin estrogeenipitoisuus nousee ohimenevästi murrosiän arvoihin ja gonadotrooppisten hormonien (LH, FSH) arvot ovat alhaiset (murrosikää edeltävät).

Estrogeenia tuottavat kasvaimet (granulosasolukasvain, luteooma), munasarjojen ja lisämunuaisten follikulaariset kystat. Lapsuudessa follikulaariset munasarjakystat ovat yleisimpiä. Näiden kystojen halkaisija vaihtelee 2,5–7 cm, mutta useimmiten se on 3–4 cm. Follikulaarisen kystan taustalla kliiniset oireet kehittyvät nopeasti. Tytöillä kehittyy pigmentaatiota nännipihoissa ja nänneissä, rintarauhasten ja kohdun kasvu kiihtyy, minkä jälkeen sukupuolielinten eritettä alkaa esiintyä veristä vuotoa ilman sukupuolielinten karvojen kehittymistä. Usein havaitaan huomattavaa fyysisen kehityksen kiihtymistä. Follikulaariset kystat voivat kehittyä itsenäisesti käänteisesti 1,5–2 kuukauden kuluessa. Spontaanin regression tai kystan poiston jälkeen rintarauhasten ja kohdun koko vähenee asteittain. Relapsien tai suurten kystakokojen yhteydessä estrogeenivaikutusten vaihtelut voivat kuitenkin aiheuttaa hypotalamus-aivolisäkealueen aktivoitumista ja ennenaikaisen murrosiän kehittymistä. Toisin kuin ennenaikainen murrosikä, joka tapahtuu follikulaarisen munasarjakystan autonomisen kehityksen taustalla, todellisen ennenaikaisen murrosiän tapauksessa kystan poisto ei mahdollista lisääntymisjärjestelmän toiminnan palauttamista kalenteri-ikää vastaavalle tasolle. Granuloosa-stromaalisolukasvaimet, strooman hyperplasia ja hypertekoosi, hormonaalisesti aktiivisen kudoksen elementtejä sisältävät teratoblastoomat, istukkaepitelioomia ja munasarjojen lipidisolukasvaimia esiintyy harvoin tytöillä, mutta niistä on tullut toiseksi yleisin estrogeenien autonomisen erityksen syy, joka voi aiheuttaa ennenaikaisen murrosiän merkkejä. Joissakin tapauksissa estrogeenejä voivat erittää munasarjojen juosteisissa sukurauhasissa sijaitsevat gonadoblastoomat, kystadenoomit ja kystadenokarsinoomat. Usein toissijaisten sukupuoliominaisuuksien ilmaantumisjärjestys on vääristynyt (ennenaikainen kuukautisten alkaminen edeltää kuukautisten alkamista ja pubarke on ajoissa). Kohdun verenvuoto on pääasiassa asyklistä, karvankasvua ei ole (alkuvaiheessa) tai se on heikkoa. Kliinisissä ja laboratoriotutkimuksissa havaitaan kohdun koon kasvua sukupuolikypsyyteen asti, munasarjan tai lisämunuaisen koon yksipuolista kasvua ja korkeaa estradiolipitoisuutta perifeerisen veren seerumissa gonadotropiinien prepuberteettisten arvojen taustalla. Ennenaikaisen murrosiän, joka syntyi estrogeenia tuottavien kasvainten taustalla, erottuva piirre on biologisen (luuston) iän puuttuminen tai lievä eteneminen kalenteri-ikään verrattuna (enintään 2 vuotta).

GT:stä riippumaton ennenaikainen murrosikä (heteroseksuaalinen)

Ennenaikainen murrosikä synnynnäisen hyperplasian yhteydessä. Androgeenien, erityisesti androsteenidionin, liiallinen tuotanto aiheuttaa tyttöjen virilisaatiota jo synnytystä edeltävällä aikavälillä – klitoriksen hypertrofiasta (vaihe I Praderin mukaan) mikropeniksen muodostumiseen (vaihe V Praderin mukaan), jossa virtsaputki avautuu klitoriksen/peniksen päässä. Tytöt saavat heteroseksuaalisia piirteitä. Emättimen syventynyttä eteinen peittävän virtsatieontelon läsnäolo, korkea väliliha sekä pienten ja suurten häpyhuulten alikehittyminen voivat johtaa siihen, että lapsi syntymässä rekisteröidään joskus virheellisesti mieheksi, jolla on hypospadiaa ja kryptorkidismia. Jopa voimakkaasta maskulinisaatiosta huolimatta synnynnäistä hyperplasiaa sairastavien lasten kromosomijoukko on kromosomi 46 XX, ja kohdun ja munasarjojen kehitys tapahtuu geneettisen sukupuolen mukaisesti. 3–5 vuoden iässä heteroseksuaalisen ennenaikaisen murrosiän ilmenemismuodot liittyvät synnynnäisen maskulinisaation oireisiin. Kasvojen ja selän iholle ilmestyy karvankasvua ja aknea. Androgeenisten steroidien, pääasiassa DHEAS:n, liiallisen vaikutuksen alaisena tytöt kokevat murrosiän kasvuspurtin suuruutta vastaavan kasvuspurtin, mutta 10 vuoden ikään mennessä potilaat pysähtyvät kasvamaan epifyseaalisten rakojen täydellisen yhteenkasvamisen vuoksi. Fyysisen kehityksen epäsuhta ilmenee lyhyenä kasvatuksena lyhyiden, massiivisten raajojen vuoksi. Toisin kuin GT-riippuvaista PPS:ää sairastavilla tytöillä, joilla on myös lyhytkasvuisuus, CAH:n taustalla olevaa ennenaikaista murrosikää sairastavilla potilailla on maskuliinisia kehonrakenteellisia piirteitä (leveä olkavyö ja kapea suppilomainen lantio). DHEAS:n ja androsteenidionin anabolinen vaikutus johtaa rasvakudoksen tiivistymiseen ja lihasten hypertrofiaan. Tytöt näyttävät "pieneltä Herkulekselta". Progressiiviseen virilisaatioon liittyy karvankasvua kasvoissa ja raajoissa, vatsan ja selän keskiviivalla, ääni karheutuu, ristirusto kasvaa. Rintarauhaset eivät ole kehittyneet, sisäiset sukupuolielimet pysyvät vakaasti murrosikää edeltävän kokoisina. Androgeeniriippuvaiset murrosiän merkit ovat vallitsevia kliinisessä kuvassa. Ennenaikaista murrosikää sairastavien veljien tai virilisaation kliinisiä ilmenemismuotoja omaavien sisarten esiintyminen suvussa sekä vastasyntyneellä alkaneen ulkoisten sukupuolielinten maskulinisaation merkit mahdollistavat oletuksen CAH:sta. Tapauksissa, joissa heteroseksuaalisella ennenaikaisella murrosiässä olevilla tytöillä havaitaan ennenaikaista sukupuolielinten karvankasvua yhdessä muiden virilisaation oireiden kanssa, on tarpeen selventää entsymaattisen vian tyyppi. Klassisessa CAH:n muodossa, johon liittyy 21-hydroksylaasin puutos, 17-OH:n ja lisämunuaisten androgeenien, erityisesti androstenedionin, perustasot ovat koholla, testosteronin ja DHEAS:n pitoisuudet ovat normaalit tai kohonneet ja kortisolin pitoisuudet alhaiset. Vaikea 21-hydroksylaasin puutos johtaa sekä deoksikortisolin että deoksikortikosteronin synteesin merkittävään rajoittumiseen.mikä puolestaan aiheuttaa aldosteronipuutoksen kliinisten oireiden kehittymisen. Mineralokortikoidipuutos aiheuttaa suolaa hukkaavan CAH:n varhaisen kehittymisen, joka johtuu merkittävästä 21-hydroksylaasin puutteesta (Debré-Fiebigerin oireyhtymä).

Tämän CAH-muodon oikea-aikaiseksi havaitsemiseksi tytöillä, joilla on heteroseksuaalinen GT:stä riippumaton ennenaikainen murrosikä, on tarpeen mitata verenpaine, ja jos se on koholla, tutkia veriplasman kaliumin, natriumin ja kloorin pitoisuudet. Yksi CAH:n ei-klassisten varianttien ensimmäisistä kliinisistä oireista on kiihtynyt puparke. Kaikukuvauksella voidaan havaita lisämunuaisten molemminpuolinen suureneminen, joka on ei-klassisessa muodossa merkityksetön tai klassisessa variantissa merkittävä ja ylittää ikästandardit. Jos steroidihormonien perustasojen tulkinnassa on vaikeuksia (kohtalainen 17-OP:n ja DHEAS:n tason nousu veren seerumissa) potilailla, joilla epäillään CAH:n ei-klassista varianttia, suoritetaan testi synteettisellä ACTH:lla (tetrakosaktidi). Perusteellinen geneettinen tutkimus HLA-tyypityksellä mahdollistaa lapsen geneettisen sukupuolen selvittämisen, CAH-diagnoosin vahvistamisen, tytön kuulumisen vian hetero- tai homotsygoottiseen kantajaan ja taudin uusiutumisriskin ennustamisen jälkeläisillä.

Ennenaikainen murrosikä, joka johtuu androgeenia tuottavasta munasarjakasvaimesta (arrenoblastooma, teratooma) tai lisämunuaiskasvaimesta. Tämän ennenaikaisen murrosiän tyypillistä on hyperandrogenemian oireiden tasainen eteneminen (ennenaikainen lisämunuaisten eritys, ihon ja päänahan rasvaisuus, useita yksinkertaisia akneja kasvoissa ja selässä; baryfonia, voimakas hien haju). Androgeenia tuottava munasarja- tai lisämunuaiskasvain tulisi ensisijaisesti sulkea pois potilailla, joilla on ennenaikainen murrosikä ja joilla klitoris suurenee nopeasti ilman virilisaatio-oireita syntymässä. Toissijaisten sukupuoliominaisuuksien ilmaantumisjärjestys on häiriintynyt, kuukautiset yleensä puuttuvat. Retroperitoneaalisen tilan ja lantion elinten ultraääni- ja magneettikuvaus paljastavat toisen munasarjan tai lisämunuaisen suurentumisen. Säilynyt steroidien erityksen päivittäinen rytmi (kortisoli, 17-OP, testosteroni, DHEAS), joka määritetään verestä seerumissa (klo 8 ja 23), mahdollistaa lisämunuaisten autonomisen steroidituotannon poissulkemisen. Hormonitestit osoittavat, että androgeenisten steroidien (testosteroni, androsteenidioni, 17-hydroksiprogesteroni, DHEAS) taso on kymmeniä kertoja ikärajoihin verrattuna korkeampi.

Hoito ennenaikainen murrosikä

HT-riippuvaisen ennenaikaisen puberteetin hoidon tavoite on:

• Toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien regressio, kuukautistoiminnan heikkeneminen tytöillä.
• Kiihtyneen luun kypsymisnopeuden estäminen ja kasvun ennusteen parantaminen.

Lääkehoitoa GT:stä riippumattomille ennenaikaisen murrosiän muodoille, jotka johtuvat munasarjojen tai lisämunuaisten follikkelikystoista tai hormoneja tuottavista kasvaimista ja jatkuvat yli 3 kuukautta, sekä kallonsisäisille kasvaimille (hypotalamushamartomaa lukuun ottamatta), ei ole kehitetty. Tärkein hoitomenetelmä on kirurginen hoito.

Sairaalahoidon indikaatiot

• Aivojen tilaa vievien leesioiden kirurgiseen hoitoon erikoistuneessa neurokirurgisessa sairaalassa.
• Lisämunuaisten tilaa vievien leesioiden, munasarjojen ja maksan hormonaalisesti aktiivisten leesioiden kirurgiseen hoitoon.
• Tetrakosaktidi (ACTH) -testin suorittaminen.

Lääkkeetön hoito

Ei ole tietoja, jotka vahvistaisivat ei-lääkkeellisen hoidon tarkoituksenmukaisuuden keskushermoston tilaa miehittävien leesioiden (lukuun ottamatta hypotalamuksen hamartoomaa), lisämunuaisten hormonaalisesti aktiivisten kasvainten, munasarjojen sekä yli 3 kuukautta kestävien follikulaaristen munasarjakystojen havaitsemisessa.

Lääkehoito

GT-riippuvaisen ennenaikaisen murrosiän pääasiallinen patogeneettisesti perusteltu lääkehoidon tyyppi tunnustetaan pitkävaikutteisten GnRH-analogien käytöksi, jotka edistävät aivolisäkkeen gonadotropiinien nopeaa desensitisaatiota, gonadotropiinien tason laskua ja lopulta sukupuolisteroidien tason laskua. GnRH-analogihoito suoritetaan lapsilla, joilla on GT-riippuvainen ennenaikainen murrosikä, joilla taudin kliiniset ilmenemismuodot etenevät nopeasti (luuston iän kiihtyminen yli 2 vuodella ja kasvuvauhdin kiihtyminen yli 2 SD:llä), ja muiden murrosiän oireiden ilmaantuessa lapsilla, joilla on osittaisia GT-riippumattomia ennenaikaisia murrosikiä, toistuvien kuukautisten läsnä ollessa alle 7-vuotiailla tytöillä.

GnRH-agonistien käyttö lopullisen kasvuennusteen parantamiseksi on suositeltavaa, kun luustoikä on enintään 11,5–12 vuotta. Agonistihoidon vaikutus kasvuvyöhykkeiden luutumisen jälkeen (12–12,5 vuotta) ei ole vain heikosti ilmaistu, vaan se voi olla myös epäsuotuisa.

Yli 30 kg painaville lapsille käytetään täyttä 3,75 mg:n annosta; alle 30 kg painaville lapsille käytetään puolikasta triptoreliini- tai busereliiniannosta. Lääke annetaan lihakseen kerran 28 päivässä 8–9 vuoden ikään asti. Lyhytikäisen GnRH-analogin, busereliinin, nenän kautta tapahtuva käyttö on mahdollista. Vuorokausiannos on 900 mikrogrammaa yli 30 kg painaville lapsille tai 450 mikrogrammaa alle 30 kg painaville lapsille (1 injektio 3 kertaa päivässä); jos ennenaikaisen murrosiän oireet eivät lievity, vuorokausiannosta voidaan nostaa 1350 mikrogrammaan tai 900 mikrogrammaan (2 injektiota 3 kertaa päivässä) lapsen painosta riippuen. Taudin kliinisten oireiden luotettava positiivinen dynamiikka havaitaan hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana. Hoidon tehokkuutta seurataan 3–4 kuukautta sen aloittamisen jälkeen toistamalla testi GnRH-agonisteilla. Hoito on reversiibeli. Gonadotropiinien ja sukupuolihormonien tasot nousevat lähtötasolle 3–12 kuukautta viimeisen injektion jälkeen, ja tyttöjen kuukautistoiminta palautuu 0,5–2 vuotta hoidon lopettamisen jälkeen. Pitkäaikaisessa käytössä reisiluun epifyysien vauriot ovat harvinaisia.

Progestiinit (medroksiprogesteroni, syproteroni) käytetään kohdun verenvuodon ehkäisyyn progressiivisen GT:stä riippumattoman ennenaikaisen murrosiän yhteydessä. Terapeuttinen vaikutus johtuu antiestrogeenisestä vaikutuksesta kohdun limakalvoon ja heikosti murrosiän oireisiin. Todellisen murrosiän hoidossa teho on alhainen. Medroksiprogesteronia annetaan lihakseen vuorokausiannoksella 100–200 mg/m² ^kaksi kertaa viikossa. Pitkäaikaisessa käytössä voi kehittyä hyperkorttismin oireita, jotka johtuvat progestogeenin jonkinasteisesta glukokortikoidiaktiivisuudesta. Syproteronin vuorokausiannos on 70–150 mg/ ^m². Lääkkeen pitkäaikainen käyttö vain viivästyttää luun kypsymistä vaikuttamatta lopulliseen kasvuennusteeseen, mutta se voi johtaa stressinsietokyvyn heikkenemiseen glukokortikoidien erityksen estymisen seurauksena lisämunuaisen kuoressa.

Ennenaikainen eristetty thelarche

Ennenaikaisen rintojen välisen rintakivun lääkkeiden käyttöä tukevaa tietoa ei ole. Ennenaikaista rintojen välistä rintakipua sairastavien tyttöjen vuosittaista seurantaa ja rokotusten väliaikaista lopettamista suositellaan, koska rokotuksen jälkeen rintojen suureneminen on mahdollista.

Eristetyssä telarchassa kilpirauhasen vajaatoiminnan taustalla, Van Wyck-Grombachin oireyhtymässä, on osoitettu patogeneettinen korvaushoito kilpirauhashormoneilla. Kansainvälisen standardin mukaan vuorokausiannos lasketaan ottaen huomioon kehon pinta-ala (BSA), joka lasketaan kaavalla: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10-4,

M on paino, kg; P on pituus, cm. Tällä laskelmalla natriumlevotyroksiinin vuorokausiannos alle 1-vuotiailla lapsilla on 15–20 μg/m2 ^, yli 1-vuotiailla lapsilla 10–15 μg/m2 ^. Natriumlevotyroksiinia käytetään jatkuvasti – aamulla tyhjään mahaan 30 minuuttia ennen ateriaa veren seerumin TSH- ja vapaan tyroksiinin (T4) pitoisuuksien seurannassa vähintään kerran 3–6 kuukaudessa. Hoidon riittävyyden kriteerejä ovat normaalit TSH- ja T4-tasot, normaali kasvudynamiikka ja luuston ikääntymisen hidastuminen, verisen vuodon häviäminen sukupuolielimistä, toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien kehityksen palautuminen, ummetuksen puuttuminen, pulssin palautuminen ja henkisen kehityksen normalisoituminen.

Ennenaikainen puberteetti

Lääkehoidon tarkoituksenmukaisuudesta ennenaikaisessa murrosiässä ei ole tietoa. Ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä tehdään terveellisen ruokailutottumuksen muodostamiseksi ja painonnousun estämiseksi:

• vähentämällä ruokavaliossa runsaasti puhdistettuja hiilihydraatteja ja tyydyttynyttä rasvaa sisältävien ruokien määrää. Päivittäisen ruokavalion rasvan kokonaismäärä ei saisi ylittää 30 %;
• fyysisen passiivisuuden torjuminen ja normaalin paino-pituussuhteen ylläpitäminen säännöllisen liikunnan avulla;
• Vältä henkistä ja fyysistä stressiä iltaisin, varmista, että yöunen kesto on vähintään 8 tuntia.

McCune–Albright–Braistsevin oireyhtymä

Patogeenistä hoitoa ei ole kehitetty. Usein esiintyvän ja runsaan verenvuodon sattuessa voidaan käyttää syproteronia. Syproteroniasetaatin vuorokausiannos on 70–150 mg/m2 ^. Syproteroniasetaatilla on endometriumiin antiproliferatiivinen vaikutus, mikä johtaa kuukautisten loppumiseen, mutta ei estä munasarjakystojen muodostumista. Uusiutuvien follikulaaristen munasarjakystojen yhteydessä käytetään tamoksifeenia 10–30 mg:n vuorokausiannoksella, joka kykenee sitoutumaan tumareseptoreihin ja säätelemään estrogeenitasoja McCune-Albright-Braisevin oireyhtymää sairastavilla potilailla. Lääkkeen käyttö yli 12 kuukauden ajan edistää leukopenian, trombosytopenian, hyperkalsemian, pienten verisuonten sävyn muutosten ja sen seurauksena retinopatian kehittymisen kehittymistä. Vaihtoehtoinen lääkehoito on ensimmäisen sukupolven aromataasin estäjän testolaktonin käyttö. Lääkkeen vaikutusmekanismi pelkistyy aromataasin estoon ja sen seurauksena androstenedionin muuttumisen estroniksi ja testosteronin estradioliksi vähenemiseen. Lääke on erittäin myrkyllinen, joten sen käyttö lapsilla on rajoitettua.

GT:stä riippumaton ennenaikainen murrosikä (heteroseksuaalinen)

Heteroseksuaalisessa ennenaikaisessa murrosiässä, jossa esiintyy CAH:ia ilman suolahukan merkkejä, tehokkain hoito aloitetaan ennen 7 vuoden ikää. Lapsilla CAH:ia hoidettaessa on vältettävä pitkävaikutteisten lääkkeiden (deksametasoni) käyttöä ja laskettava käytetyn lääkkeen annos hydrokortisonia vastaavaksi. Glukokortikoidien aloitusvuorokausiannosten tulee olla kaksi kertaa suurempia kuin kortisonin annos, mikä estää ACTH:n tuotannon kokonaan. Alle 2-vuotiaille tytöille prednisolonin aloitusvuorokausiannos on 7,5 mg/m² ^, 2–6-vuotiaille 10–20 mg/ ^m² ja yli 6-vuotiaille 20 mg/m² ^. Prednisolonin ylläpitoannos alle 6-vuotiaille tytöille on 5 mg/m² ^ja yli 6-vuotiaille 5–7,5 mg/ ^m². Tällä hetkellä ensisijainen lääke viriilin CAH:n hoitoon yli 1-vuotiailla tytöillä on hydrokortisoni. Sitä määrätään alle 6-vuotiaille tytöille 15 mg/m² vuorokausiannoksena kahteen annokseen ^{jaettuna ja yli 6-vuotiailletytöille} 10 mg/m². ACTH-erityksen maksimaalisen estämisen saavuttamiseksi glukokortikoidit tulee ottaa aterioiden jälkeen runsaan nesteen kera, 2/3 vuorokausiannoksesta aamulla ja 1/3 annoksesta ennen nukkumaanmenoa koko elämän ajan. Glukokortikoidien annosta pienennetään vähitellen vasta laboratorioarvojen normalisoitumisen jälkeen. Glukokortikoidien pienintä tehokasta ylläpitoannosta seurataan veren 17-OP- ja kortisolipitoisuudella, jotka otetaan klo 8 aamulla, ja mineralokortikoidien pitoisuudella plasman reniinin aktiivisuudella. Suljettujen kasvuvyöhykkeiden tapauksessa hydrokortisoni tulee korvata prednisolonilla (4 mg/m² ⁾ tai deksametasonilla (0,3 mg/m² ⁾. On tärkeää kiinnittää tytön omaisten erityistä huomiota siihen, että stressin, akuutin sairauden, leikkauksen, ilmastonmuutoksen, ylityön, myrkytyksen ja muiden kehoa rasittavien tilanteiden yhteydessä tulee ottaa kaksinkertainen annos lääkettä. On tarpeen tarjota sukulaisille mahdollisuus ostaa tytölle ranneke, joka osoittaa diagnoosin ja hydrokortisonin suurimman tehokkaan annoksen, jota tulisi antaa hengenvaarallisissa tapauksissa.

Heteroseksuaalisessa ennenaikaisessa murrosiässä, jossa taustalla on synnynnäinen lisämunuaisten liikakasvu, johon liittyy merkkejä suolan menetyksestä imeväisillä, ja lisämunuaisten kuoren synnynnäisen liikakasvun suolaa hukkaavassa muodossa, suositellaan fludrokortisonin käyttöä, joka on ainoa synteettinen glukokortikoidi, joka korvaa mineralokortikoidien puutoksen. Hoito suoritetaan ottaen huomioon plasman reniinin aktiivisuus. Lääkkeen aloitusannos on 0,3 mg. Koko vuorokausiannos tulee ottaa päivän ensimmäisellä puoliskolla. Sitten useiden kuukausien aikana vuorokausiannos pienennetään 0,05–0,1 mg:aan. Ylläpitoannos alle 1-vuotiaille lapsille on 0,1–0,2 mg, yli 1-vuotiaille 0,05–0,1 mg. Keskivaikeassa tai vaikeassa tapauksessa suositellaan yhdistelmäannosta 15–20 mg hydrokortisonitabletteja aamulla yhdessä 0,1 mg fludrokortisonin kanssa ja iltapäivällä vain 5–10 mg hydrokortisonia. Suolaa hävittävästä CAH-muodosta kärsivien tyttöjen päivittäisen ruokavalion tulisi sisältää 2–4 g ruokasuolaa.

Heteroseksuaalisen ennenaikaisen murrosiän tapauksessa lisämunuaisen kuoren synnynnäisen hyperplasian taustalla, jossa hypotalamus-aivolisäke-munasarjajärjestelmän toissijainen aktivaatio on läsnä, glukokortikoidit tulee yhdistää GnRH-analogien - triptoreliinin tai busereliinin - kanssa annoksella 3,75 mg lihaksensisäisesti kerran 28 päivässä 8-9 vuoden ikään asti.

Kirurginen hoito

Kirurgisia hoitomenetelmiä käytetään ennenaikaista murrosikää sairastavilla lapsilla, jotka kehittyvät hormonaalisesti aktiivisten lisämunuaisten, munasarjojen ja keskushermoston tilaa vievien leesioiden kasvainten taustalla; kasvaimen poistaminen ei kuitenkaan johda ennenaikaisen murrosiän regressioon. Hypotalamuksen hamartooma poistetaan vain tiukkojen neurokirurgisten käyttöaiheiden mukaisesti. Estrogeenia tuottavat follikulaariset munasarjakystat, jotka kestävät yli 3 kuukautta, on pakollisesti poistettava kirurgisesti. Kirurgista hoitoa käytetään, kun on tarpeen korjata ulkoisten sukupuolielinten rakennetta tytöillä, joilla on heteroseksuaalinen ennenaikainen murrosikä CAH:n taustalla. Peniksen muotoinen tai hypertrofinen klitoris tulee poistaa välittömästi diagnoosin jälkeen lapsen iästä riippumatta. Virtsa- ja sukupuolielinten poskionteloiden dissektio on suositeltavaa suorittaa sukupuolielinten estrogeenisaation merkkien ilmaantumisen jälkeen - 10-11 vuoden iässä. Glukokortikoidien pitkäaikainen käyttö ja luonnolliset estrogeeniset vaikutukset edistävät perineaalikudosten löystymistä, mikä helpottaa merkittävästi emättimen sisäänkäynnin muodostamista.

Indikaatiot muiden asiantuntijoiden konsultoinnille

• Neurokirurgin konsultaatio, jos havaitaan keskushermoston tilaa vieviä leesioita, kirurgisen hoidon tarkoituksenmukaisuudesta päättämiseksi.
• Endokrinologin konsultaatio kilpirauhasen toiminnallisen tilan selvittämiseksi potilailla, joilla on kliinisiä oireita kilpirauhasen vajaatoiminnasta, kilpirauhasen liikatoiminnasta tai kilpirauhasen diffuusista suurenemisesta; lisäksi kaikille McCune-Albright-Braisevin oireyhtymää sairastaville potilaille samanaikaisen endokriinisen järjestelmän patologian poissulkemiseksi.
• Neurologin konsultointi keskushermoston orgaanisen patologian puuttuessa potilaiden neurologisen tilan selvittämiseksi ennenaikaisen murrosiän keskushermoston muodoissa.
• Onkologin konsultaatio, jos epäillään munasarjojen tai lisämunuaisten tilaa vievän leesion pahanlaatuisuutta.

Potilaan jatkohoito

Lääketyypistä riippumatta todellisen tai sekundaarisen täydellisen GT:stä riippumattoman ennenaikaisen murrosiän onnistuneen terapeuttisen vaikutuksen välttämätön edellytys on hoidon jatkuvuuden ja keston periaatteen noudattaminen, koska hoidon lopettaminen 3-4 kuukauden kuluttua aiheuttaa gonadotrooppisen suppression katoamisen ja murrosiän prosessien jatkumisen. Hoitoa tulee suorittaa vähintään 8-9 vuoden ikään asti. Hoidon lopettamisen jälkeen tyttöjen tulee olla lasten gynekologin vastaanotolla seksuaalisen kehityksen loppuun asti. Kaikki ennenaikaisesta murrosiästä diagnosoidut lapset tarvitsevat dynaamista seurantaa (vähintään kerran 3-6 kuukauden välein) ennen fysiologisen murrosiän alkua ja koko fysiologisen murrosiän ajan. Luuston ikä määritetään tytöillä, joilla on minkä tahansa muoto ennenaikaista murrosikää, kerran vuodessa. GnRH:ta saavia tyttöjä tulee seurata 3-4 kuukauden välein, kunnes murrosiän täydellinen loppuminen (kasvuvauhdin normalisoituminen, rintarauhasten kehityksen väheneminen tai pysähtyminen, LH- ja FSH-synteesin vaimennus). GnRH-testi tulee suorittaa dynaamisesti ensimmäisen kerran 3-4 kuukauden hoidon jälkeen, sen jälkeen kerran vuodessa.

Ennaltaehkäisy

Ei ole näyttöä siitä, että tytöillä olisi kehitetty toimenpiteitä ennenaikaisen murrosiän estämiseksi.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ennuste

Ennenaikaisessa murrosiässä kasvavat aivojen, munasarjojen ja lisämunuaisten pahanlaatuiset kasvaimet voivat johtaa kuolemaan.

Hoidon varhaisessa vaiheessa on havaittu parantavan merkittävästi kasvuennustetta potilailla, joilla on minkä tahansa muotoinen ennenaikainen murrosikä. Myöhäinen diagnoosi ja hoidon aloittamatta jättäminen pahentavat merkittävästi kasvuennustetta potilailla, joilla on GT:stä riippuva ennenaikainen murrosikä, ja provosoivat taudin muuttumisen täydelliseksi osittaiseksi GT:stä riippumattomaksi ennenaikaiseksi murrosikään.

Kasvaimia sairastavilla potilailla on epäsuotuisa ennuste elämään, mikä johtuu sukusolujen kasvainten korkeasta pahanlaatuisuuden prosenttiosuudesta. Kallonsisäisten kasvainten säteilytys voi johtaa aivolisäkkeen vajaatoiminnan kehittymiseen ja sitä seuraaviin hormonaalisiin häiriöihin, jotka vaativat asianmukaisia hormonaalisen kuntoutuksen menetelmiä.

Ennenaikainen thelarche kehittyy todelliseen ennenaikaiseen murrosikään vain 10 %:ssa tapauksista.

Ei ole olemassa luotettavaa tietoa hedelmällisyydestä ja lisääntymisterveydestä naisilla, joilla on ollut ennenaikainen murrosikä.

[ 36 ], [ 37 ]