Barrettin ruokatorvi - syyt

Viime vuosina Barrettin ruokatorven ilmaantuvuus on lisääntynyt sekä potilasmäärän kasvun että esofagoskopian laajemman käytön vuoksi kohdennetuissa biopsioissa ja biopsiamateriaalin histologisessa tutkimuksessa. Miessukupuoli, pitkäaikainen gastroesofageaalinen refluksitauti (GERD) ja ruokatorven pallean aukon suuret tyrät katsotaan usein Barrettin ruokatorven kehittymisen riskitekijöiksi, ja niihin liittyy usein myös korkea dysplasia. Barrettin ruokatorvi voi esiintyä 20–80-vuotiailla potilailla, yleisimmin 47–66-vuotiailla, ja GERD:tä sairastavilla yhdestä 26-vuotiailla. On myös havaittu, että Barrettin ruokatorvi esiintyy useammin miehillä. Joidenkin tietojen mukaan Barrettin ruokatorvi kehittyy 20–80 %:lla GERD-potilaiden refluksiesofagiittitapauksista pitkittyneen närästyksen vuoksi, ja sen esiintymisen todennäköisyys kasvaa potilaiden iän (useammin 40 vuoden jälkeen) ja GERD:n keston myötä. Muiden tietojen mukaan Barrett’n ruokatorvi esiintyy vain 1 prosentilla GERD-potilaista (miesten ja naisten suhde on 2:1). Valitettavasti Barrett’n ruokatorven esiintyvyydestä ja sitä seuraavasta ruokatorven adenokarsinooman kehittymisestä ei ole tarkkaa tietoa useista syistä johtuen (ruokatorven tähystystä ei aina tehdä, mukaan lukien epäilyttävien alueiden biopsia ruokatorven limakalvon patologisten vaurioiden varalta, ja lisäksi GERD-potilaat eivät aina ota yhteyttä lääkäriin, edes ne, joille suositellaan dynaamista tarkkailua jne.).

Barrettin ruokatorven etiologisista tekijöistä tietty rooli annetaan elämänlaadun heikkenemiselle, tupakoinnin väärinkäytölle, tiheälle alkoholin käytölle (myös kohtuulliselle oluen käytölle), erilaisten ruokatorven levyepiteeliä vaurioittavien lääkkeiden vaikutuksille (erityisesti syklofosfamidi-, 5-fluorourasiili-kemoterapian aikana) ja gastroesofagiittiin. Tupakoinnin ja alkoholin käytön vaikutuksessa Barrettin ruokatorven kehittymiseen ei ole havaittu eroja, eikä myöskään Barrettin ruokatorvea sairastavien ja refluksiesofagiitin jälkeistä refluksiesofagiittia sairastavien potilaiden välillä. Havaintojemme mukaan refluksiesofagiitin potilaiden on kuitenkin edelleen suositeltavaa pidättäytyä alkoholijuomien, erityisesti alle 20-asteisten alkoholijuomien, käytöstä, jotka lisäävät merkittävästi ja pidemmäksi aikaa mahahapon muodostumista verrattuna vahvempiin alkoholijuomiin.

Kysymystä kohonneen painoindeksin (BMI) mahdollisesta yhteydestä sen puuttumiseen refluksitautia, mukaan lukien Barrettin ruokatorven komplikaatioita, potilailla käsitellään säännöllisesti. Yksi näkökulma: kohonnut BMI ei vaikuta tyypillisten refluksioireiden esiintymistiheyteen, vain nuorilla BMI:n nousua voidaan pitää Barrettin ruokatorven kehittymisen riskitekijänä. Toisen mielipiteen mukaan vyötärön ympärysmitan kasvu refluksitautia sairastavilla potilailla vaikuttaa Barrettin ruokatorven kehittymiseen. On myös väitetty, että ihmisten pituuden kasvu on Barrettin ruokatorven kehittymisen riskitekijä.

Metaplasia on yhden kudoksen pysyvä muuttuminen toiseksi, joka eroaa ensimmäisestä rakenteeltaan ja toiminnaltaan, mutta säilyttää samalla peruslajirakenteensa. Ruokatorven limakalvon vaurioituminen refluksi-DHE:n sisällön, pääasiassa hapon, sappihappojen ja haiman entsyymien, vaikutuksesta edistää "kemiallisen" gastriitin kehittymistä ruokatorven pääteosan patologisesti muuttuneessa epiteelissä, mikä ilmenee limakalvon dystrofisina ja tulehduksellisina muutoksina, mukaan lukien suoliston ja/tai mahalaukun metaplasian esiintyminen. Barrettin ruokatorvea sairastavien potilaiden uskotaan olevan enemmän edellytyksiä sappinesteen vaikutuksesta johtuvan gastriitin kehittymiselle kuin potilailla, joilla on komplisoitumaton refluksitauti tai ei-haavainen (toiminnallinen) dyspepsia. "Kemiallisen" gastriitin esiintyminen voi edistää suoliston metaplasian ja ruokatorven limakalvon epiteelin dysplasian kehittymistä.

Metaplasian ilmaantuminen on seurausta aggressiivisten aineiden (suolahappo, pepsiini, sappihapot ja haiman entsyymit) jatkuvasta vaikutuksesta, jotka vahingoittavat ruokatorven epiteelin kypsiä soluja ja samanaikaisesti stimuloivat epäkypsien, lisääntyvien solujen vääristynyttä erilaistumista. Pohjimmiltaan suoliston metaplasia on tietyssä vaiheessa ihmiskehon adaptiivinen reaktio, joka edistää lieriömäisen epiteelin muodostumista, jolla on suurempi vastustuskyky aggressiivisten tekijöiden aiheuttamille epiteelin vaurioille. Barrettin ruokatorven metaplasian ilmaantumisen aiheuttava patogeneettinen mekanismi ei kuitenkaan ole täysin selvä.

Suoliston metaplasian kehittyminen on mahdollista paitsi proksimaalisesti, myös suoraan Z-linjan alueella, eikä tällaista suoliston metaplasiaa joidenkin tutkijoiden mukaan pidä pitää syöpää edeltävänä tilaan. On muistettava, että ruokatorven syövän kehittyminen on mahdollista ilman Barrett'n metaplasiaa.

Dysplasiaa pidetään useimmiten tunnetuimpana merkkinä aiemmista neoplastisista muutoksista Barrettin ruokatorven limakalvolla ja joidenkin tutkijoiden mukaan jopa tyvikalvon rajoittaman lieriömäisen epiteelin neoplastisena leesiona ja siten pahanlaatuista transformaatiota edeltävänä tekijänä. Barrettin ruokatorvipotilaiden dysplasia ja syövän kehittyminen liittyvät yleensä suoliston metaplasiaan. Dysplasian havaitseminen Barrettin ruokatorvessa selittyy kuitenkin ensisijaisesti dysplasian esiintyvyyden vaihtelulla.

Barrettin ruokatorvipotilaita tutkittaessa lievää dysplasiaa havaitaan 4,7 %:lla tapauksista ja korkea-asteinen dysplasia 2,5 %:lla tapauksista. Valitettavasti Barrettin ruokatorvipotilaiden eloonjäämisasteesta hoidon jälkeen ei ole luotettavaa tietoa. Tiedetään, että dysplasia ei aina muutu syöväksi ja voi jopa kehittyä "käänteisesti" eli kadota kokonaan. Dysplasian taso (vaikeusaste) voidaan määrittää vain koepalamateriaalin histologisella tutkimuksella. Koepalamateriaalia arvioitaessa on usein vaikea erottaa korkea-asteinen dysplasia ja karsinooma in situ. Jälkimmäistä termiä käytetään yhä enemmän käytännössä, koska se voi sekoittua limakalvon sisäiseen karsinoomaan. Barrettin ruokatorven dysplasian tulkinnassa biopsioiden histologisen tutkimuksen perusteella tunnetaan merkittäviä eroja. Siksi on suositeltavaa, että kaksi eri patologia arvioi koepalamateriaalit erikseen.

Ruokatorven vaurioiden voimakkuus ja laajuus lisääntyvät happo-, sappi- ja haimaentsyymejä sisältävien refluksien läsnä ollessa. Sappisuolojen vaikutuksesta syklo-oksigenaasi-2 (COX-2) aktivoituu, ja sen suppressio laboratoriorotilla johtaa syövän kehittymisen riskin vähenemiseen. Dysplasiaa ja syöpää sairastavilla potilailla on havaittu COX-2:n suppressiotason nousua.

GERD:n kehittyminen, mukaan lukien Barrettin ruokatorven ilmaantuminen, liittyy suurelta osin epätasapainoon erilaisten aggressiivisten tekijöiden vaikutuksen limakalvoon ja limakalvon suojaavien tekijöiden tilan välillä. Suojaavia tekijöitä ovat mekaaninen puhdistuma (normaali peristalttinen aktiivisuus ja rintakehän ruokatorven sävy), normaali kemiallinen puhdistuma (optimaalinen syljen ja bikarbonaattien tuotanto, joilla on neutraloiva biologinen vaikutus), ruokatorven limakalvon resistanssi, ruokatorven, mahalaukun ja pohjukaissuolen normaali liikkuvuus sekä ruokatorven ja mahalaukun liitoksen ja alemman ruokatorven sulkijalihaksen "antirefluksieste". Alemman ruokatorven sulkijalihaksen ohella His-kulma ja ruokatorven aukon crura osallistuvat suoraan "lukitusesteen" muodostumiseen.

Happorefluksi ruokatorveen katsotaan yleensä tärkeimmäksi tekijäksi, joka tietyissä olosuhteissa voi olla aggressiivisin ja aiheuttaa vaurioita ensisijaisesti ruokatorven pääteosan limakalvon epiteelille. Periaatteessa DGE-refluksi on mahdollinen sekä terveillä ihmisillä (fysiologinen toiminto, joka tapahtuu useammin päivällä, pääasiassa suuren aterian ja "kaasua muodostavien" juomien jälkeen ja harvemmin yöllä) että sairailla ihmisillä, joilla refluksiaika, jonka aikana ruokatorven pH-taso on alle 4, on yli 5 % ruokatorven sisäisen pH-mittauksen kokonaisajasta. Yleisesti hyväksytään, että ruokatorven alaosan pH-arvo ruokatorven sisäisen pH-mittauksen mukaan on normaalisti 6,0; happorefluksi on mahdollinen pH-arvossa alle 4 tai emäksinen (sappi) refluksi pH-arvossa yli 7,0.

Sappinesteen takaisinvirtausta ruokatorveen pidetään yhä useammin yhtenä merkittävistä tekijöistä Barrettin ruokatorven monimutkaisen refluksitaudin lääkehoidon epäonnistumisen taustalla, perustuen pelkästään protonipumpun estäjien käyttöön potilaiden hoidossa. Havaintojemme mukaan potilaiden pitkäaikainen ja jatkuva protonipumpun estäjien hoito johtaa mahalaukun limakalvon parietaalisolujen haponerityksen vähenemiseen, mikä luo olosuhteet sappihappojen pitoisuuden nousulle (ilman mahalaukun limakalvon parietaalisolujen erittämien sappihappojen merkittävää laimenemista hapolla), mikä puolestaan luo olosuhteet sappihappojen (suolojen) lisääntyneelle patologiselle vaikutukselle ruokatorven limakalvoon, mikä johtaa Barrettin ruokatorven esiintymiseen (etenemiseen).

Sappinesteen aiheuttamien patologisten muutosten voimakkuus mahalaukun antrumin limakalvossa Barrett'n ruokatorvea sairastavilla potilailla on voimakkaampi kroonisessa gastriitissa, joka liittyy sapen vaikutukseen limakalvoon, kuin potilailla, joilla on mutkaton refluksitauti, ja potilailla, joilla on krooninen gastriitti ja ei-haavainen dyspepsia, mikä viittaa refluksinesteessä olevan sapen patologiseen rooliin mahdollisena tekijänä suoliston metaplasian ja ruokatorven pahanlaatuisuuden kehittymisessä.

Patofysiologisten poikkeavuuksien tutkimus, jota mitattiin liikkuvuudella, pH:lla, endoskopialla ja Bilitec-testillä sekä Barrettin ruokatorveen liittyvillä tekijöillä, osoitti, että naisilla, joilla oli merkkejä gastroesofageaalisesta refluksista (miehiin verrattuna), oli merkittävästi pienempi todennäköisyys saada positiivinen 24 tunnin pH-testi, alemman ruokatorven sulkijalihaksen vika tai palleatyrä; naisilla, joilla oli gastroesofageaalinen refluksi, oli merkittävästi pienempi ruokatorven hapon altistuminen. Lisääntynyt ruokatorven bilirubiinialtistus oli ainoa merkittävä Barrettin ruokatorveen liittyvä tekijä sekä miehillä että naisilla, joilla oli GERD. Ilmeisesti naisilla ja miehillä, joilla on Barrettin ruokatorvi, on samaa luokkaa oleva DGE-refluksin vaikeusaste, eikä naissukupuoli suojaa Barrettin ruokatorven kehittymiseltä potilailla, joilla on kliinisesti ilmeinen GERD. Ruokatorven bilirubiinialtistus tällaisilla potilailla on johtava tekijä Barrettin ruokatorven kehittymisessä, erityisesti pitkäaikaisessa happosalpaajahoidossa.

Nämä tiedot vahvistivat jossain määrin havaintojamme tarpeesta ottaa huomioon sappihappojen vaikutus ruokatorven limakalvoon valittaessa hoitovaihtoehtoa GERD-potilaille, mukaan lukien Barrett'n ruokatorvipotilaille, ja tarvittaessa käyttää potilaiden hoidossa lääkkeitä, jotka poistavat sappihappojen patologisen vaikutuksen (esimerkiksi määrätä potilaille lisäksi imeytymättömiä antasideja). Toinen perustelu tälle johtopäätökselle oli aiemmin havaittu tosiasia, että sekä GERD-potilaiden että Barrett'n ruokatorvipotilaiden hapontuotannon taso ei ole aina koholla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrettin ruokatorvi ja helicobacter pylori

Helicobacter pylorin (HP) esiintyvyydestä Barrett'n ruokatorvipotilailla on erilaisia tietoja, ja ne näyttävät riippuvan pitkälti Barrett'n ruokatorven ja HP:n esiintyvyyden määritysmenetelmistä, väestöstä jne. GERD-potilailla HP:tä havaitaan 44,2 %:lla tapauksista, kun taas Barrett'n ruokatorvessa - 39,2 %:lla tapauksista (tilastollisesti epäluotettava). Kun Barrett'n ruokatorvipotilaat jaettiin alaryhmiin dysplasian puuttumisen, matala-asteisen dysplasian, korkea-asteisen dysplasian tai adenokarsinooman esiintymisen perusteella, havaittiin, että HP:n esiintyvyys oli merkitsevästi pienempi potilailla, joilla oli korkea-asteinen Barrett'n dysplasia (14,3 %) ja adenokarsinooma (15 %) verrattuna kontrolliryhmän potilaisiin (44,2 %), Barrett'n ruokatorvea sairastaviin potilaisiin (35,1 %) tai Barrett'n ruokatorvea sairastaviin potilaisiin, joilla oli matala-asteinen dysplasia (36,2 %, p = 0,016). GERD-potilailla korkea-asteinen Barrett’n dysplasia ja ruokatorven adenokarsinooma ovat paljon yleisempiä potilailla, joilla ei ole HP-tartuntaa. HP:llä on ilmeisesti suojaava rooli, joka vähentää adenokarsinooman kehittymisen todennäköisyyttä Barrett’n ruokatorvelle ominaiseksi katsotusta epiteelistä.

Tämä hypoteesi esitettiin jo vuosina 1998–2001 Moskovan gastroenterologian keskustutkimuslaitoksessa (CRIG) tutkimustulosten analyysin perusteella. Analysoiduissa tutkimuksissa havaittiin seuraava tosiasia: mahalaukun limakalvon HP-kolonisaation esiintymistiheyden vähentyessä refluksitaudissa ruokatorven limakalvon selvempien patologisten muutosten todennäköisyys kasvaa eli refluksitaudin kulku vaikeutuu. Tätä kantaa tukee se, että HP-negatiivisilla henkilöillä havaitaan omepratsolihoidon jälkeen sekundaarista hapon liikatuotantoa. Tämän liikatuotannon aste korreloi mahalaukun pH-arvon nousun tason kanssa hoidon aikana. HP-positiivisilla henkilöillä tämä ilmiö peittyy jatkuvan suolahapon erityksen eston alle.

Gastroenterologian keskustutkimuslaitos on todennut, että HP-hävitys heikentää GERD-potilaiden pitkäaikaishoidon tuloksia, mikä johtuu suurelta osin haponerityksen lisääntymisestä, joka on aggressiivinen tekijä. On selvää, että HP-infektio vähentää ruokatorven syövän riskiä. CaA-positiivisten HP-kantojen kolonisaatio voi olla suojaava Barrettin ruokatorven lyhyiden ja pitkien segmenttien muodostumiselle sekä niiden pahanlaatuiselle rappeutumiselle riippumatta ruokatorven segmentin pituudesta.

Mikä aiheuttaa ruokatorven peptisen haavauman? Tästä aiheesta ei ole viime aikoina juurikaan keskusteltu. Aiemmin tutkijat mainitsivat suoliston ja mahalaukun metaplasian esiintymisen, jota esiintyy ruokatorven pääteosassa kerrostuneen levyepiteelin taustalla, kun taas jotkut uskoivat, että mahalaukun metaplasian alueilla voi muodostua ruokatorven peptinen haavauma ja suoliston metaplasian alueilla ruokatorven adenokarsinooma. Jotkut länsimaiset tutkijat mainitsevat yleensä vain suoliston metaplasian, johon liittyy erikoistunut lieriömäinen (prismamainen) epiteeli, ruokatorven adenokarsinooman esiintymisen riskitekijänä, ohittaen kysymyksen siitä, mikä epiteeli itse asiassa aiheuttaa ruokatorven haavauman.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]