Atooppiset ja allergiset tilat: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Tyypin I yliherkkyysreaktioihin kuuluvat atooppiset ja monet allergiset sairaudet. Termejä "atopia" ja "allergia" käytetään usein synonyymeinä, mutta itse asiassa ne ovat eri käsitteitä. Atopia on liiallinen IgE-välitteinen immuunivaste; kaikki atooppiset sairaudet ovat tyypin I yliherkkyysreaktioita. Allergia on mikä tahansa liiallinen immuunivaste ulkoiselle antigeenille mekanismista riippumatta. Siten mikä tahansa atopia perustuu allergiseen reaktioon, mutta monet allergiset reaktiot (esimerkiksi yliherkkyyskeuhkotulehdus) eivät ole atooppisia sairauksia. Allergiset sairaudet ovat yleisimpiä sairauksia ihmisillä.

Atopia vaikuttaa yleisimmin nenään, silmiin, ihoon ja keuhkoihin. Näihin sairauksiin kuuluvat atooppinen ihottuma, kosketusihottuma, urtikaria ja angioedeema (jotka voivat ilmetä ensisijaisesti ihovaurioina tai systeemisen sairauden oireina), lateksiallergia, allerginen keuhkosairaus (esim. astma, allerginen keuhkoputkien aspergilloosi, yliherkkyyspneumoniitti) ja allergiset reaktiot hyönteisten pistoille.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Atooppisten tilojen syyt

Allergioiden kehittyminen johtuu monista geneettisistä, ympäristöllisistä ja paikallisista tekijöistä. Geneettisten tekijöiden rooli on perinnöllinen alttius atopiaan ja spesifisiin HLA-lokuksiin liittyville sairauksille sekä korkeasta affiniteetista vastaavien geenien, IgE-reseptorin TNF-ketjun, IL-4nCD14:n, polymorfismi.

Ympäristötekijät ovat vuorovaikutuksessa geneettisten tekijöiden kanssa ylläpitääkseen Th2-immuunivastetta, joka aktivoi eosinofiilien ja IgE-tuotannon ja on allergiaa edistävä. Normaalisti alkuvaiheen altistuminen bakteeri- ja virusinfektioille sekä endotoksiineille (lipopolysakkarideille) varhaislapsuudessa siirtää vasteen luonnollisesta Th2-soluista TM-soluihin, jotka tukahduttavat Th2-soluja ja indusoivat toleranssin vieraille antigeeneille. Tätä mekanismia voi välittää Toll-tyyppinen reseptori-4, ja se toteutuu säätelevien T-lymfosyyttien (CD4+, CD25+) populaation kehittymisen kautta, jotka tukahduttavat Th2-vasteen. Tällä hetkellä kehittyneissä maissa on trendinä pienet perheet, joissa on vähän lapsia, puhtaampi kotiympäristö, rokotusten ja antibioottihoidon varhainen käyttö, mikä estää lapsia altistumasta antigeeneille ja estää Th2-solujen suppressiota. Tällaiset käyttäytymisen muutokset voivat selittää joidenkin allergisten tilojen laajalle levinneen esiintyvyyden. Muita allergisten tilojen leviämiseen vaikuttavia tekijöitä ovat krooninen kosketus allergeenin kanssa ja herkistyminen, ruokavalio ja fyysinen aktiivisuus.

Paikallisiin tekijöihin kuuluvat keuhkoputkien, ihon ja ruoansulatuskanavan epiteelin adheesiomolekyylit, jotka ohjaavat Th2:ta kohdekudoksiin.

Allergeeni siis aiheuttaa IgE-välitteisen ja Th2-soluvasteen. Allergeenit ovat lähes aina pienimolekyylisiä proteiineja, joista monia löytyy ilmassa olevista hiukkasista. Allergeenit, kuten huonepöly, pölypunkkien ulosteet, lemmikkien lanta, kasvien siitepöly (puut, heinät, rikkaruohot) ja home, ovat usein vastuussa akuuttien ja kroonisten allergisten reaktioiden kehittymisestä.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Atooppisten ja allergisten tilojen patologinen fysiologia

Allergeenin ja IgE:n yhdistyttyä histamiinia vapautuu syöttösolujen solunsisäisistä jyväsistä. Näitä soluja löytyy kaikkialta kehosta, mutta niiden korkein pitoisuus on ihossa, keuhkoissa ja ruoansulatuskanavan limakalvolla. Histamiini tehostaa immuunisolujen aktivaatiota ja on atopian kliinisen ilmentymän ensisijainen välittäjä. Kudosvauriot ja erilaiset kemialliset aineet (esim. ärsyttävät aineet, opioidit, pinta-aktiiviset aineet) voivat aiheuttaa histamiinin vapautumista suoraan ilman IgE:n osallistumista.

Histamiini aiheuttaa paikallista vasodilataatiota (eryteemaa), mikä lisää kapillaarien läpäisevyyttä ja aiheuttaa turvotusta (nokkosihottumaa); ympäröivien valtimoiden vasodilataatio välittyy hermosolujen refleksimekanismin (hyperemia) ja sensoristen päätteiden stimulaation (kutina) kautta. Histamiini aiheuttaa hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan sileiden lihassolujen supistumista (keuhkoputkien supistuminen) ja ruoansulatuskanavan (lisääntynyt ruoansulatuskanavan motiliteetti) sekä lisää sylkirauhasten ja keuhkoputkien eritystä. Kun histamiinia vapautuu systeemisesti, siitä tulee tehokas valtimoita laajentava aine ja se voi aiheuttaa laajaa perifeerisen veren staasia ja hypotensiota; aivojen vasodilataatio voi olla tekijä verisuoniperäisen päänsäryn kehittymisessä. Histamiini lisää kapillaarien läpäisevyyttä; tästä johtuva plasman ja plasman proteiinien menetys verisuonistosta voi aiheuttaa verenkiertosokin. Tämä aiheuttaa kompensatorisen katekoliamiinien tason nousun, joiden lähde ovat kromaffiinisolut.

Atooppisten ja allergisten tilojen oireet

Yleisimpiä oireita ovat nenän vuotaminen, aivastelu, nenän tukkoisuus (ylähengitysteiden vaikutus), hengenahdistus ja dyspnea (alahengitysteiden vaikutus) sekä kutina (silmät, iho). Oireita ovat nenän kuorikoiden turvotus, kipu lisäposkionteloissa tunnusteltaessa, hengenahdistus, sidekalvon hyperemia ja turvotus sekä ihon jäkälääminen. Stridor, hengenahdistus ja joskus hypotensio ovat hengenvaarallisia anafylaksian merkkejä. Joillakin lapsilla kroonisiin allergisiin vaurioihin viittaa kapea ja voimakkaasti kaareva kitalaki, kapea leuka, pitkänomainen yläleuka ja syvä purenta (allergiset kasvot).

Atooppisten ja allergisten tilojen diagnosointi

Perusteellinen anamneesi on yleensä luotettavampi kuin testaus ja seulonta. Anamneesiin sisältyvät kohtausten tiheys ja kesto, muutokset ajan myötä, laukaisevat tekijät, jos ne tunnetaan, suhde vuodenaikoihin tai tiettyyn tilanteeseen (esim. ennustettavissa oleva puhkeaminen siitepölykauden aikana; altistumisen jälkeen eläimille, heinälle, pölylle; liikunnan aikana; tietyissä paikoissa), samankaltaisten oireiden tai atooppisten sairauksien esiintyminen suvussa; vaste hoidolle. Astman puhkeamisikä voi olla tärkeä astman diagnosoinnissa, koska lapsuusiän astma on atoninen, kun taas 30 vuoden iän jälkeen alkava astma ei ole.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Epäspesifiset testit

Tietyt testit voivat vahvistaa tai kumota, että oireet ovat luonteeltaan allergisia.

Täydellinen verenkuva eosinofilian havaitsemiseksi tehdään kaikilta potilailta paitsi glukokortikoideja saavilta; nämä lääkkeet alentavat eosinofiilitasoja. Valkosolujen määrä 5–15 % eosinofiileistä viittaa atopiaan, mutta ei kerro sen spesifisyydestä; 16–40 % eosinofiilejä voi heijastaa sekä atopiaa että muita sairauksia (esim. lääkeaineyliherkkyyttä, syöpää, autoimmuunisairauksia, loisinfektioita); 50–90 % eosinofiilejä ei ole merkki atooppisista sairauksista, vaan pikemminkin hypereosinofiilisestä oireyhtymästä tai sisäelinten vaeltavien helminttoukkien esiintymisestä. Valkosolujen kokonaismäärä on yleensä normaali.

Sidekalvoa, nenän eritteitä tai sylkeä voidaan tutkia leukosyyttien varalta; minkä tahansa määrän eosinofiilien havaitseminen viittaa Th2-välitteiseen allergiseen tulehdukseen.

Seerumin IgE-tasot ovat koholla atooppisissa tiloissa, mutta tämä ei ole vakava diagnostinen merkki, koska ne voivat olla koholla loisinfektioissa, tarttuvassa mononukleoosissa, autoimmuunisairauksissa, lääkeaineallergioissa, immuunipuutostiloissa (hyper-IgE-oireyhtymä, Wiskott-Aldrichin oireyhtymä) ja joissakin multippeli myelooma -muodoissa. IgE-tasojen määrittäminen on hyödyllistä allergisen keuhkoputkien ja aspergilloosin myöhemmän hoidon ohjaamisessa.

Erityiset testit

Ihotesteissä käytetään standardoitua antigeenipitoisuutta, joka ruiskutetaan suoraan ihoon. Erikoistestejä tehdään, kun huolellinen anamneesi ja yleistutkimus eivät ole paljastaneet oireiden syytä. Ihotestit ovat informatiivisempia rinosinuiitin ja sidekalvotulehduksen diagnosoinnissa kuin allergisen astman tai ruoka-allergioiden diagnosoinnissa; negatiivinen vaste ruoka-allergioihin on erittäin korkea. Yleisimmin käytettyjä antigeenejä ovat siitepöly (puu, ruoho, rikkaruoho), home, pölypunkit, eläinten lanta ja seerumi, hyönteisten myrkky, ruoka ja beetalaktaamiantibiootit. Annettavan antigeenin valinta perustuu aiempaan sairauteen ja maantieteelliseen sijaintiin. Voidaan käyttää kahta tekniikkaa: ihonalaista (injektio) ja ihonsisäistä. Ensimmäinen menetelmä mahdollistaa suuremman määrän allergeeneja havaitsemisen. Ihonsisäinen testi on herkempi, mutta vähemmän spesifinen. Sitä voidaan käyttää allergeeniherkkyyden arvioimiseen, kun ihonalaisen testin tulokset ovat negatiivisia tai kyseenalaisia.

Ihonalaisessa testissä iholle levitetään pisara antigeeniuutetta, minkä jälkeen ihoa venytetään ja puhkaistaan tai lävistetään uutepisaran läpi 27-kaliiperisen neulan kärjellä 20° kulmassa tai hyväksytyllä laitteella. Ihonsisäisessä tekniikassa uute ruiskutetaan ihonsisäisesti 0,5 tai 1 mm:n ruiskulla ja lyhyellä viisteellä varustetulla 27-kaliiperisella neulalla, jolloin muodostuu 1 tai 2 mm:n paukama (yleensä noin 0,02 ml). Sekä ihonalaisiin että ihonsisäisiin testeihin tulisi sisältyä toisen liuoksen injektio negatiivisena kontrollina ja histamiinin (10 mg/ml ihonalaisessa testissä, 0,01 ml 1:1000-liuoksessa ihonsisäisessä testissä) positiivisena kontrollina. Potilaille, joilla on harvinainen yleistynyt reaktio (harvemmin kuin kerran vuodessa) testattavaan antigeeniin, tutkimus aloitetaan 100-kertaisesti laimennetulla standardireagenssilla, sitten 10-kertaisesti ja lopuksi standardipitoisuudella. Testi katsotaan positiiviseksi, jos ihoon ilmestyy rakkula ja hyperemiaa, jonka halkaisija on 3–5 mm suurempi kuin negatiivisessa kontrollissa 15–20 minuutin kuluttua. Väärä positiivinen vaste ilmenee dermografismissa (ihon silittäminen tai arpeutuminen aiheuttaa rakkuloita ja hyperemiaa). Väärä negatiivinen vaste ilmenee, jos allergeeniuutetta säilytetään väärin tai sen viimeistä käyttöpäivämäärää ei ole noudatettu, tai jos käytetään tiettyjä reaktiivisuutta heikentäviä lääkkeitä (esim. antihistamiineja).

Radioallergosorbenttitestaus (RAST) havaitsee allergeenispesifisen seerumin IgE:n läsnäolon, ja sitä käytetään, kun ihotesti on vasta-aiheinen, kuten yleistyneen dermatiitin, dermografismin, aiemmin sairastetun anafylaktisen reaktion allergeenille tai antihistamiinien tarpeen vuoksi. Tunnettu allergeeni liukenemattoman polymeeri-allergeenikonjugaatin muodossa sekoitetaan seerumiin ja havaitaan käyttämällä ^{125I -leimattuja anti-1gE-vasta-aineita. Kaikki seerumin allergeenispesifinen IgE sitoutuu konjugaattiin ja havaitaan mittaamalla125I} -leimattujen vasta-aineiden määrä.

Provokaatiotesteissä allergeeni joutuu suoraan limakalvoille, ja niitä käytetään potilailla, joilla reaktio on dokumentoitava (esim. työperäisen altistuksen tai vamman toteamiseksi) ja joskus ruoka-allergian diagnosoimiseksi. Silmätesteillä ei ole etuja ihotesteihin verrattuna, ja niitä tehdään harvoin. Provokaatioaineen antaminen nenään tai keuhkoputkeen on myös mahdollinen testimenetelmä, mutta keuhkoputkiprovokaatiota käytetään vain, jos positiivisen ihotestin kliininen merkitys on epäselvä tai antigeeniuutteita ei ole saatavilla (esim. työperäinen astma).

Atooppisten ja allergisten tilojen hoito

Ympäristönhallinta

Allergiahoidon perusta on poistaa tai estää kosketus allergeeniin.

Siksi tulisi suosia synteettisistä kuiduista valmistettuja tyynyjä ja tiheää patjapäällistä; vuodevaatteet on pestävä usein kuumassa vedessä; pehmeät huonekalujen verhoilut, pehmolelut, matot ja lemmikkien kosketus on vältettävä; torakoiden torjunta on kielletty; on myös suositeltavaa käyttää ilmankuivaimia wc-tiloissa, kellareissa ja muissa huonosti ilmastoiduissa, kosteissa tiloissa. Muita toimenpiteitä voivat olla asuintilojen käsittely pölynimureilla ja HEPA-suodattimilla, ruoka-allergeenien poistaminen, lemmikkien pitämisen rajoittaminen tiettyihin huoneisiin sekä huonekalujen ja mattojen tiheä märkäpesu. Muut ei-allergeeniset allergisten reaktioiden laukaisevat tekijät (tupakansavu, voimakkaat hajut, ärsyttävä savu, ilmansaasteet, matalat lämpötilat, korkea kosteus) on suljettava pois tai niitä on valvottava tarkasti.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistamiinit

Antihistamiinit eivät vaikuta histamiinin tuotantoon tai aineenvaihduntaan, mutta ne estävät sen reseptoreita. H2-salpaajat ovat allergisten sairauksien päähoito. H2-salpaajia käytetään ensisijaisesti mahahapon erityksen estämiseen, ja niiden arvo allergioiden hoidossa on rajallinen; niitä voidaan käyttää tietyissä atooppisissa sairauksissa, erityisesti kroonisessa urtikariassa.

Suun kautta otettavat H2-salpaajat tarjoavat oireenmukaista hoitoa erilaisiin atooppisiin ja allergisiin sairauksiin (kausiluonteinen heinänuha, allerginen nuha, sidekalvotulehdus, urtikaria, muut ihotaudit, lievät reaktiot yhteensopimattomille verensiirroille ja röntgenvarjoaineille); ne ovat vähemmän tehokkaita allergisessa keuhkoputkien supistumisessa ja vasodilataatiossa. Vaikutus alkaa yleensä 15–30 minuutissa, on huipussaan tunnin kuluessa, ja vaikutuksen kesto on yleensä 3–6 tuntia.

Suun kautta otettavat H2-salpaajat voivat olla rauhoittavia tai ei-rauhoittavia (miehemmällä rauhoittavalla vaikutuksella suositaan). Rauhoittavia antihistamiineja on saatavilla laajalti ilman reseptiä. Kaikilla näillä lääkkeillä on merkittäviä rauhoittavia ja antikolinergisiä vaikutuksia; niillä on kuitenkin myös rajoituksia käytettäessä iäkkäillä potilailla, glaukoomaa, alkavaa eturauhasen liikakasvua, ummetusta tai dementiaa sairastavilla potilailla. Ei-rauhoittavia (ei-antikolinergisiä) antihistamiineja suositaan, ellei sedaatiota tarvita (esim. allergioiden yöhoito tai lyhytaikainen unettomuuden hoito aikuisilla tai pahoinvoinnin hoito nuoremmilla potilailla). Antikolinergiset vaikutukset voivat myös osittain oikeuttaa rauhoittavien antihistamiinien käytön nenän vuotamisen oireenmukaiseen hoitoon akuuteissa hengitystieinfektioissa.

Antihistamiiniliuoksia voidaan käyttää nenään (azelastiini nuhaan) tai silmätippojen muodossa (azelastiini, emedastiini, ketotifeeni, levokabastiini, olopatadiini sidekalvotulehdukseen). Difenhydramiinia on saatavilla myös paikalliseen käyttöön, mutta sitä ei suositella käytettäväksi; sen tehoa ei ole osoitettu, se voi aiheuttaa lääkeallergiaa pienillä lapsilla, jotka samanaikaisesti käyttävät suun kautta otettavia H2-salpaajia; antikolinerginen myrkytys voi kehittyä.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Mastosolujen stabilointiaineet

Esimerkkejä tästä lääkeryhmästä ovat kromolyyni ja nedokromiili. Nämä lääkkeet estävät välittäjäaineiden vapautumista syöttösoluista; niitä käytetään, kun muut lääkkeet (antihistamiinit, paikallisesti käytettävät glukokortikoidit) ovat tehottomia tai huonosti siedettyjä. Käytetään myös silmälääkkeitä (esim. jodoksamidia, olopatadiinia, pemirolastia).

Tulehduskipulääkkeet.

Tulehduskipulääkkeet (NSAID) ovat tehottomia. Glukokortikoideja voidaan antaa nenään tai suun kautta. Suun kautta otettavia glukokortikoideja käytetään systeemisten vakavien mutta itsestään rajoittuvien allergisten sairauksien (esim. kausiluonteisten astmakohtausten, vaikean laajalle levinneen kosketusihottuman) hoitoon ja sellaisten tilojen hoitoon, jotka eivät tehoa nykyiseen hoitoon.

Leukotrieenilääkkeitä käytetään lievän astman ja kausiluonteisen allergisen nuhan hoitoon.

Anti-1gE-vasta-aineita (omalitsumabi) käytetään kohtalaisen, pitkittyneen tai vaikean astman hoitoon, joka ei reagoi standardihoitoon; tätä lääkettä voidaan käyttää hoitoon reagoimattoman allergisen nuhan hoitoon.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Immunoterapia

Allergeenin kanssa kosketus vähitellen kasvavilla annoksilla (hypo- tai desensitisaatio) injektiona tai suurina annoksina kielen alle voi aiheuttaa toleranssin, ja sitä käytetään, kun kosketusta allergeenin kanssa ei voida välttää eikä lääkehoito anna toivottuja tuloksia. Mekanismi on tuntematon, mutta se voi liittyä IgG:n induktioon, joka kilpailee IgE:n kanssa allergeenista ja estää IgE:n sitoutumisen reseptoreihinsa syöttösoluissa; tai se voi liittyä interferoni γ:n, IL-12:n ja TM-lymfosyyttien erittämien sytokiinien induktioon tai säätelevien T-lymfosyyttien induktioon.

Täyden tehon saavuttamiseksi injektiot tulee antaa kuukausittain. Tavallinen aloitusannos on 0,1–1,0 biologisesti aktiivista yksikköä (BAU) alkuperäisestä herkkyydestä riippuen, ja sitä suurennetaan sitten viikoittain tai joka toinen viikko kaksi kertaa injektiota kohden, kunnes saavutetaan suurin siedetty pitoisuus. Potilaita on tarkkailtava 30 minuutin ajan jokaisen annoksen lisäyksen aikana injektion jälkeisen anafylaksian riskin vuoksi. Suurin annos tulee antaa 4–6 viikon välein ympäri vuoden; tällainen hoito on parempi kuin esikausi- tai kausiluonteinen hoito jopa kausiluonteisissa allergioissa. Tässä hoidossa käytetään allergeeneja, joihin kosketusta ei yleensä voida välttää: siitepölyä, pölypunkkeja, hometta ja pistävien hyönteisten myrkkyä. Hyönteisten myrkky on standardoitu painon mukaan, tavallinen aloitusannos on 0,01 mikrogrammaa ja tavallinen ylläpitoannos on 100–200 mikrogrammaa. Lemmikkien hilseen siedätyshoitoa käytetään yleisesti potilailla, jotka eivät voi välttää altistumista allergeenille (eläinlääkärit, laboratoriotyöntekijät), mutta sen hyödystä ei ole riittävästi näyttöä. Ruokasiedätyshoitoa ei ole aiheellista.

Inhaloitavat nenäglukokortikoidit ja mastosolujen kalvon stabiloijat

Valmistelu	Annostus per injektio	Aloitusannos	Annosten lukumäärä purkissa (sierainta kohden)
Inhaloitavat nenän glukokortikoidit
Beklometasonidipropionaatti	42 mikrogrammaa	> 12 vuotta: 1 suihkaus 2–4 kertaa päivässä. 6–12 vuotta: 1 suihkaus 2 kertaa päivässä	200
Budesonidi	32 mikrogrammaa	6 vuotta: 2 suihkausta 2 tai 4 kertaa päivässä
Flunisolidi	50 mikrogrammaa	6–14-vuotiaat: 1 suihkaus kumpaankin sieraimeen 3 kertaa päivässä tai 2 suihkausta kumpaankin sieraimeen 2 tai 3 kertaa päivässä	125
Flutikasoni	50 mikrogrammaa	4–12 vuotta: 1 suihkaus kumpaankin sieraimeen kerran päivässä. > 12 vuotta: 2 suihkausta kumpaankin sieraimeen kerran päivässä.	120
Triamsinoloniasetonidi	55 mikrogrammaa	> 6 vuotta: 2 suihkausta kerran päivässä	100
Systeemiset glukokortikoidit
Deksametasoni	84 mikrogrammaa	6–12 vuotta: 1–2 suihkausta 2 kertaa päivässä. > 12 vuotta: 2 suihkausta 2 tai 4 kertaa päivässä	170
Mastosolujen stabilointiaineet
Kromolyn	5,2 mg	6 vuotta: 1 suihkaus 3 tai 4 kertaa päivässä
Nedokromili	1,3 mg	6 vuotta: 1 suihke kumpaankin sieraimeen 2 kertaa päivässä

Siedätyshoito penisilliinille ja vieraalle (ksenogeeniselle) seerumille voidaan suorittaa.

Sivuvaikutukset liittyvät yleensä yliannostukseen, joskus lääkkeen huolimattomaan antoon lihakseen tai laskimoon, ja ne ilmenevät erilaisina oireina lievästä yskästä tai aivastelusta yleistyneeseen urtikariaan, vaikeaan astmaan, anafylaktiseen shokkiin ja joskus kuolemaan. Niitä voidaan ehkäistä annoksen hyvin pienellä nostamisella, annoksen toistamisella tai pienentämisellä, jos paikallinen reaktio edelliseen injektioon oli liiallinen (2,5 cm halkaisijaltaan), ja annoksen pienentämisellä käytettäessä tuoreita uutteita. Siitepölyvalmisteiden annoksen pienentämistä suositellaan kukinta-aikana.