Amyloidoosi ja munuaisvauriot: syyt ja patogeneesi

Amyloidin kudoskertymien perustana ovat amyloidit fibrillit - erityiset proteiinin rakenteet, joiden läpimitta on 5-10 nm ja pituus jopa 800 nm, koostuen kahdesta tai useammasta rinnakkaisesta filamentista. Amyloidifibrillien proteiinin alayksiköille on tunnusomaista molekyylin erityinen spatiaalinen orientaatio - poikkipinta-P-kertainen konformaatio. Se määrittelee luontaiset amyloidiset tinktorialiset ja optiset ominaisuudet. Täsmällisimpiä näistä ovat säteen kaksinkertaisen taittumisen ominaisuus, jossa on värjättyjä Kongo-punaisia valmisteita mikroskopiassa polarisoituneessa valossa, jolloin saadaan appelvihreä hehku. Tämän ominaisuuden tunnistaminen on perusta amyloidoosin diagnoosille.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Amyloidoosin patogeneesi

Vaikka ero eri amyloidiproteiinin muodostumisen mekanismeja amyloidoosin ovat samankaltaisia. Tärkein edellytys taudin kehittymisen - spesifisten, usein suuria määriä amyloidogeenisen esiasteen. Ulkonäköä tai monistuksen amyloidogeenisten voi johtua molekyylipainon heterogeenisyys prekursoriproteiinien (variantti transtyretiinin, kevyen ketjun aminohapposubstituutiot, eri isotyypit VAS proteiinia) ja sen seurauksena, kierto-proteiinin variantit, joissa on parannettu yleisen hydrofobisuuden molekyylin ja rikki suhde pinta molekyyli- maksuja, joka johtaa epävakaus proteiinimolekyylin ja edistää sen aggregaatiota amyloidifibrillejä. Nämä mekanismit ovat erityisen selvästi jäljittää esimerkiksi proteiineja, toiminta, joka on muutokset on fysiologinen konformaation. Siten, lähes kaikki apolipoproteiinien, sekundäärinen rakenne on muodostettu prosessissa translokaatiota kolesterolin astian seinän patogeneesiin liittyvien eri muotojen amyloidoosin.

Viimeisessä vaiheessa amyloidogeneesia amyloidiproteiinin vuorovaikutus tapahtuu, kun veren plasman proteiineihin ja glykosaminoglykaanien kudoksissa. Tässä tapauksessa seerumin amyloidi talletukset ovat amyloidi-P-komponentti, heparaanisulfaateista ja dermataanisulfaatin interstitiaalinen glykokalyksin. Edelleen rakenteellisia piirteitä on myös arvoa ja fysikaalis-kemialliset ominaisuudet soluväliaineen, joka on koottu amyloidifibrillejä (esim. Matalan pH: n voi edistää munuaisten interstitiumiin aggregaatiota negatiivisesti varautuneet proteiinit). Käytännössä, tunnettu kokeellinen amyloidoosi kyky amyloidi massat suspensio eläinten kudoksista saatuja vaikuttaa amyloidi, kun sitä annetaan aiheuttaa sen terveitä eläimiä (amiloiduskoryayuschaya aine). Kyky amyloidin lähetyksen tunnetaan myös kliinisessä työssä - potilaille, joilla ATTR-amyloidoosi: huolimatta lopettaminen liikkeeseen epänormaalia transtyre elinsiirron jälkeen on terve maksa, jatkuva kasvu massa amyloidisaostumia sydämen takia kaapata normaalin modifioimaton transtyretiiniä. Erityinen tarttuvan amyloidoosin muoto on prioni-sairauksien aivovaurio. Monet muodot amyloidoosi yhteistä se, että ne esiintyvät vanhuksilla ja vanhuuden (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Tämä osoittaa, että läsnä on ikään rakenteen kehittyminen mekanismeja useiden proteiinien ylöspäin amyloidogeenisen ja amyloidoosi voidaan pitää yksi malleista ikääntymisen.

Amyloidoosin päätyyppien ominaisuudet

Koska P-levyn konfiguraatiossa amyloidifibrillejä liittyy resistenssi proteolyyttisiä entsyymejä soluväliaineen, mikä tekee siitä merkittävän kasaantumisen etenevä tuhoutuminen sairastuneeseen elimeen, ja menetys sen toiminnan. Huolimatta heterogeenisyys amyloidifibrillien (glykoproteiinit), joukossa amyloidogeenisen tekijöitä, jotka johtavat rooli poistetaan konformaatiolabiliteetin amyloidin kunkin tyypin amyloidoosi, joiden sisältö fibrillien saavuttaa 80%.

Muiden amyloidiproteiinien joukossa on erityisen tärkeä niin kutsuttu amyloidi-P-komponentti, maksan syntetisoiman akuutin vaiheproteiinin johdannainen, joka on rakenteellisesti samanlainen kuin C-reaktiivinen proteiini. Kyky estää soluadheesiota selittää amyloidi-P-proteiinin osallistumisen tulehdusreaktion rajoittamiseen ja autoimmuniteetin estämiseen. Amyloidikoostumuksessa P-komponentti suojaa fibrillit entsymaattisesta tuhoamisesta amyloidi-makrofaagimakrofagien avulla. Erilaisista amyloidisista fibreereistä riippuvainen pääproteiini eroaa erilaisista amyloidoosityypeistä.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidoosi

Tämä ryhmä sisältää reaktiivisen (sekundaarisen) amyloidoosin; Yleisimmin se aiheuttaa - nivelreuma (30-50%), krooninen märkivän rappeuttava sairaus, (osteomyeliitti, bronkiektasiatauti), tulehduksellinen suolistosairaus (ulseratiivinen koliitti, Crohnin tauti), tuberkuloosi, kasvain (yleensä lymfooma ja munuaissolukarsinooma). K AA-amyloidoosi myös sisältää kriopirinopatiyah amyloidoosi (esim., Muckle-Wellsin syndrooma - familiaalinen määräajoin kuume yhdistettynä urtikaria ja kuurous) määräajoin tauti.

Määräajoin tauti (familiaalinen Välimeren kuume) - sairaus, jonka peittyvästi periytymistapa johtuvat asukkaiden Välimeren: juutalaiset, armenialaiset, ainakin arabit, turkkilaiset, ja ihmiset Kreikan, Italian, rannikolla Pohjois-Afrikassa. Ominaista toistuvia kohtauksia Aseptisten serozity (peritoniitti, keuhkopussintulehduksesta, synoviitti), ilmenee vatsakipua, rinnassa, nivelissä yhdistettynä kuumetta 20-40% tapauksista johtaa kehitystä amyloidoosin. Oletusta perinnöllisyysuskomuksensa määräajoin taudin perustuu etniseen luonteesta vaurion, familiaalinen tauti ja taudin puhkeamista lapsuudessa. Geneettisen käsite taudin vahvistettiin vuonna 1997, kun lyhyen varren kromosomin 16 tunnistaa MEFV geeni (välimerellisiä Fever - Välimeren kuume). MEFV-geeni, joka ilmaistaan pääasiassa neutrofiileillä, koodaa pyriniproteiinin (marenostrino) synteesiä. Nykyaikaisten ajatusten mukaan piriini on neutrofiilien tulehdusvasteen tärkein säätelijä. Ajoittaisen sairauden kehitykseen liittyvä pyrinigeenistä on yli 20 mutaatiota. Nämä mutaatiot johtavat viallinen proteiinisynteesiä ja, lopulta, rikkomiseen ohjaus neutrofiilien tulehdus, säilyttäminen pysyvästi tulehdusta potentiaali.

Viestintä perinnöllinen krooninen tulehdussairaus ja vaikeuttaa sen AA-amyloidoosi on johtanut olettamukseen geneettinen taipumus amyloidoosiin määräajoin tauti. Käsite perinnöllinen Taudin luonteesta amyloidoosin olemassa jo pitkän aikaa huolimatta siitä, että se ristiriidassa sisar johdetun amyloidoosi ultrarakenteen amyloidi (AA proteiini), joka mahdollistaa attribuutin amyloidoosin määräajoin taudin reaktiivisia, kehittää seurauksena toistuva aseptisten tulehdus. Vain löytö kromosomissa 11, VAS, ja tunnistaminen sen mutaation annettiin kumota hypoteesi yhteinen geneettinen luonne määräajoin taudin ja amyloidoosin, ja tunnistaa toissijainen merkki jälkimmäisestä.

AA-amyloidi muodostuu seerumin proteiinin prekursorista SAA-akuuttia faasiproteiinia, jota normaalisti synnyttävät hepatosyytit, neutrofiilit ja fibroblastit hivenaineina. Sen pitoisuus kasvaa merkittävästi interleukiini-1: n ja -6: n, TNF-a: n vaikutuksen vaikutuksesta tulehdukseen, tuumorin kasvuun. Vakautus- ja assosiaatiosumman sisällön lisääntyminen veressä on tärkeä osa AA-amyloidoosin patogeneesiä.

Vain vakaan tilintarkastustuomioistuimen vakava konsentraatio ei kuitenkaan riitä amyloidoosin kehittämiseen - on myös välttämätöntä, että prekursoriproteiinilla on amyloidogeenisyys. Ihmisen genotyyppi koodaa 4 SAA-proteiinia, joista vain SAA1 ja SAA2 kuuluvat akuutteihin vaiheisiin proteiineihin. Amyloidoosin kehittyminen ihmisillä liittyy SAA1: n kertymiseen; SAA1: n isotyyppejä on 5, joista 1a / a ja 18 isotyyppiä on osoitettu korkeimmalle amyloidogeenisuudelle. Amyloidogeneesin loppuvaihe - amyloidif fibrillien muodostuminen prekursoriproteiinista suoritetaan epätäydellisellä pilkkomisella monosyyttien makrofagien pintakalvoon sitoutuneilla proteaaseilla. AA-proteiinin myöhempi aggregaatio amyloidifibrilleiksi esiintyy myös makrofagien pinnalla kalvoentsyymien aktivoivalla vaikutuksella. Amyloidifibrillin stabilointi ja tämän makromolekyylikompleksin liukoisuuden voimakas lasku johtuvat suurelta osin P-komponentin lisäämisestä ja vuorovaikutuksesta polysakkaridi-interstition kanssa.

AA-amyloidoosilla amyloidi löytyy eri elimistä: munuaiset, maksa, perna, lisämunuaiset, ruoansulatuskanava. Kuitenkin kliininen kuva ja ennuste määritetään munuaisvaurioin.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidoosi

AL-amyloidoosi on ensisijainen (idiopaattinen) amyloidoosi, ja amyloidoosi liittyy multippeli myelooma, jossa hän kehittyy 7-10%: lla potilaista. Mukaan moderni käsitteitä, ensisijainen AL-amyloidoosi ja myelooman (molemmat liittyvät amyloidoosi, ja niihin ei ole yhdistetty sitä) pidetään osana yhden B-lymfosyyttinen dyscrasias - leviämisen epänormaali kloonien plasman solujen tai B-solujen luuytimessä ylimäärällä monoklonaalisen immunoglobuliinin tuotanto , jolla on amyloidogeenisyys. Esiasteproteiinina amyloidoosi AL-monoklonaalinen harkita kevyen ketjun immunoglobuliineja, joka tulee nimi lyhenne L, jolloin kun ensisijainen kevytketjun amyloidoosi AA-tyyppiä ovat 3-kertaisesti enemmän kuin tyyppi, toisin kuin multippeli myelooma, tunnettu siitä, että k-tyypin kevyiden ketjujen hallitsevuus. AL-amyloidin muodostumiseen on suuri merkitys rikkoo proteolyysin kevytketjujen muodostaa polypeptidifragmentteja, jotka kykenevät aggregaatiota.

AL-amyloidoosi on yleistynyt prosessi, jossa sydän, munuaiset, ruoansulatuskanavan, hermoston ja ihon primaarinen vaurio.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidoosi

ATTR-amyloidoosiin kuuluvat perheen amyloidipolyneuropatia, jonka perimän autosomaalinen dominantti tyyppi ja systeeminen seniili amyloidoosi. Prekursoriproteiinin tässä muodossa on transtyre amyloidoosi - prealbu- miinin komponentin molekyylit syntetisoidaan maksassa ja suorittaa toiminnon tyroksiinin liikenteen proteiinia.

Todettiin, että perinnöllinen ATTR-amyloidoosi johtuu mutaatioita koodaavan geenin transtyretiini, mikä johtaa aminohapon muutos TTR molekyylissä. Perinnöllistä amyloidista neuropatiaa on useita eri tyyppejä: portugali, ruotsi, japani ja monet muut. On yleisin variantti perhe (Portugali) on 30. Asemassa N-päästä molekyylin transtyretiini metioniini on substituoitu valiinilla, mikä lisää proteiinin esiasteen ja amyloidogeenisen helpottaa sen polymeroinnin osaksi amyloidifibrillejä. Tunnetaan transtyretiinin useita variantteja, jotka selittävät perinnöllisen neuropatian kliinisten muotojen moninaisuutta.

Kliinisesti tämän taudin ominaispiirre on progressiivinen perifeerinen ja kasvava neuropatia, joka yhdistyy sydämen, munuaisten ja muiden asteittain erilaisten elinten vaurioitumiseen.

Systeeminen seniili amyloidoosi jälkeen kehittyy 70 vuosi seurauksena ikään liittyviä konformaatiomuutoksia normaalin transtyretiinin, näyttää vahvistaa sen amyloidogeenisen. Seniilin amyloidoosin kohde-elimet ovat sydän, aivojen ja aortan alukset.

[22], [23], [24]

Muita amyloidoosia

Amyloidoosin perheisiin ovat myös harvinaisemmat AGel, AFib, ALys, joissa gelsoliinin, fibrinogeenin, lysotsyymin mutanttimuodot ovat vastaavasti amyloidogeenisiä.

Näiden muotojen kanssa amyloidoosin havaittu vallitseva munuaisiin, mutta gelsolinovogo amyloidoosi tunnettu yhdessä verkon nefropatia sarveiskalvon dystrofia ja perifeerinen neuropatia (ensisijaisesti vaikuttaa aivohermoihin).

Tällä hetkellä tunnetaan yli 20 amyloidogeenistä progenitoriproteiinia ja siten amyloidoosin kliinisiä muotoja. Siten AP-amyloidi on morfologinen perusta Alzheimerin taudin, AIAPP-amyloidin - diabetes tyypin 2, mutta nämä muodot amyloidoosi on munuaissairaus ei yleensä ole kliinistä merkitystä.

AP ₂ M-amyloidoosi (liittyy krooniseen hemodialyysiin) on erittäin tärkeä nefrologisessa käytännössä. Prekursoriproteiinin tässä muodossa amyloidoosin, beeta ₂ mikroglobuliini, normaalisti läsnä veressä, virtsassa, selkärangan ja nivelkalvonesteissä. Normaalilla munuaisten toiminnalla sen pitoisuus veressä on 1-2 mg / l. Tämä proteiini suodatetaan munuaisten glomeruluksessa ja metaboloituu uudelleenabsorpoitumisen jälkeen proksimaalisissa tubuluksissa. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa pitoisuus beeta ₂ mikroglobuliiniamyloidista veressä lisääntyy, korreloi sisällön kreatiniini, mutta maksimiarvot (vuonna 20-70 kertaa normaalia korkeampi), se saavuttaa muutaman vuoden säännöllisen hemodialyysin. Koska beeta- _2- mikroglobuliinia ei poisteta menetelmän aikana, amyloidoosin kehittymiselle on olemassa edellytykset 7 vuoden hoidon jälkeen tai enemmän. Yli 60-vuotiailla potilailla dialysoitu amyloidoosi kehittyy nopeammin. Prekursoriproteiinin suuren konsentraation lisäksi dialysoidun amyloidoosin patogeneesiin vaikuttavat muut tekijät. Amyloidogeenisen beeta ₂ -mikroglobuliinin kasvaa epätäydellinen proteolyysin liittyvän toiminnan sytokiinien (interleukiini-1 ja -6, TNF-a), jonka tuotteet stimuloida monosyyttejä komponenttien dialysaatin ja dialyysikalvo. Todettiin, että beeta- _2- mikroglobuliinilla on korkea kollageenin sitoutumisaktiivisuus, mikä kasvaa sen pitoisuuden kasvaessa veressä. Lisäksi se osoittaa affiniteettia beeta ₂ mikroglobuliini ruston glykosaminoglykaanien, mikä voi selittää ensisijainen saostuminen amyloidifibrillejä nivelen kudoksia. Tällaisessa amyloidoosissa havaitaan luiden ja periartikulaaristen kudosten vaurioita, harvoin aluksille.

Amyloidoosin luokitus

Ainoastaan äskettäin amyloidoosin yleisesti hyväksytty luokittelu perustui sille aiheutuneeseen sairauteen. Sen jälkeen, kun on osoitettu, että heterogeenisyys johtuu erilaisia seerumin amyloidin, ja on suhde kliinisen sairauden muotoja tyypin näiden proteiinien on todettu amyloidoosi luokitus perustuu tahansa biokemiallisten prekursoriproteiinin.

Amyloidiproteiini	Proteiinin edeltäjä	Amyloidoosin kliininen muoto
AA	VAS-proteiini	Toissijainen amyloidoosi kroonisissa tulehdussairauksissa, mukaan lukien periodinen sairaus ja McLean Wells -oireyhtymä
AL	Lambda, immunoglobuliinien kevyet ketjut	Amyloidoosi plasman solunsisäisessä dyskriasiassa on idiopaattinen, myeloma-tauti ja Waldenstrom-makroglobulinemia
ATTR	Transtyretiini	Polneuropaattisen, kardiopatian ja muun amyloidoosin perheen muodot, systeeminen seniili amyloidoosi
Abeta2M	Beeta- 2- mikroglobuliini	Dialyysi amyloidoosi
Agel	Gelsoliini	Suomen perheen amyloidipolyneuropatia
Artikkelinäkymä AApoAI	apolipoproteiini AI	Amyloidinen polyneuropatia (tyyppi III, van Allenin mukaan, 1956)
AFib	Fibrinogeeni	Amyloidin nefropatia
Ap	Beeta-proteiinin	Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymä, perinnölliset verenvuodot aivojen amyloidoosissa (Hollanti)
APrpscr	Prion-proteiini	Gertsmann-Straussler-Scheinkerin Creutzfeldt-Jakobin taudin tauti
AANF	Eteinen natriureettinen tekijä	Eristetty amyloidoosi atria
AIAPP	Amyliini	Eristetty amyloidoosi Langerhansin saarilla tyypin 2 diabeteksen kanssa, insuliiniluku
Acl	Prokalsitoniinista	Keskipitkällä kilpirauhasen syöpä
ACys	Cystatin C	Perinnölliset verenvuodot aivoissa amyloidoosilla (Islanti)

Mukaan nykyinen luokitus kaikenlaisten amyloidoosin lyhennetään, jossa ensimmäinen kirjain A tarkoittaa "amyloidoosi" ja myöhemmin - nimilyhenne tärkeimmistä säikeisen proteiini amyloidi A - amyloidiproteiinin A, L - kevyt ketju immunoglobuliineja, TTR - transtyretiini P2M - beeta2 mikroglobuliini ym. From kliininen näkökulma on suositeltavaa jakaa systeemistä tai yleistynyt ja paikalliset muodot amyloidoosi. Tärkeimpiä systeeminen muodot katsotaan AA, AL, ATTR ja Abeta ₂ M-amyloidoosi.

[25], [26], [27], [28]