Zelboraf

Zelboraf-lääke on pienimolekyylinen sisäiseen käyttöön, ja lisäksi se on kinaasi-inhibiittori.

Viitteitä Zelboraf

Lääke on tarkoitettu metastaattisten tai leikkauskelvottomien melanoomamuotojen hoitoon, jolloin sen soluissa on oltava BRAF V600 -mutaatio.

Julkaisumuoto

Saatavana 240 mg:n tabletteina. Yksi läpipainopakkaus sisältää 8 tablettia. Pakkaus sisältää 7 tällaista läpipainopakkausta.

Farmakodynamiikka

Vemurafenibi on pienimolekyylinen estäjä sisäiseen käyttöön. Se estää BRAF-kinaasientsyymin aktiivista muotoa. BRAF-geenissä tapahtuvat erilaiset mutaatiot aiheuttavat BRAF-tyyppisen proteiinin konstitutiivisen aktivaation, minkä seurauksena voi esiintyä liiallista signalointia yhdessä solujen lisääntymisen kanssa ilman tyypillisiä kasvua indusoivia ärsykkeitä. BRAF-tyyppisen onkogeenin tehokkaana ja selektiivisenä estäjänä vemurafenibi hidastaa signalointia MAPK-geenireitin varrella. Alkuperäisistä BRAF-aineista metyylietyyliketonia pidetään eniten tutkittuna.

Tämän aineen fosforylaatio BRAF:n vaikutuksesta luo aktiivisen pMEK-muodon, joka sitten fosforyloi solunulkoisen komento-ohjatun ERK-kinaasin. Tuloksena oleva pERK kulkeutuu tumaan, mukaan lukien transkriptionaaliset eksitaattorit, jotka stimuloivat solujen lisääntymistä ja niiden selviytymistä. Prekliiniset in vitro -testit ovat osoittaneet, että vemurafenibi on voimakas MEK-muotojen fosforylaation ja aktivaation estäjä yhdessä ERK:n kanssa. Tämä mahdollistaa lääkkeen hidastaa sellaisten kasvainsolujen lisääntymistä, jotka ilmentävät proteiineja BRAF V600 -mutaation vuoksi.

Farmakokinetiikkaa

Vemurafenibin farmakokinetiikkaa määritettiin käyttämällä ei-kompartmentaalista analyysia – tutkittiin vaikutusvaiheita I ja III (20 potilasta, jotka ottivat lääkettä 960 mg:n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa 15 päivän ajan, ja 204 potilasta, jotka ottivat lääkettä 22 päivän ajan ja saavuttivat vakaan tilan tänä aikana). Keskimääräinen huippupitoisuus ja AUCo-hh olivat vastaavasti 60 μg/ml ja 600 μg h/ml.

Kun vemurafenibia otetaan 960 mg:n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa (kaksi 240 mg:n tablettia), huippupitoisuus veriplasmassa saavutetaan noin 4 tunnin kuluttua. Jos lääkettä käytetään toistuvasti tällä annoksella, ainetta kertyy elimistöön, jolle on ominaista merkittävä yksilöllinen vaihtelu. Vaiheen II testit osoittivat, että keskimääräiset pitoisuusarvot 4 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen nousivat 3,6 μg/ml:sta (päivä 1) 49 μg/ml:aan (päivä 15). Vaihteluväli oli siis 5,4–118 μg/ml.

Runsasrasvainen ruoka lisää aineen kerta-annoksen (960 mg) suhteellista biologista hyötyosuutta. Huippupitoisuuden ja AUC-arvojen välinen ero täydellä mahalla ja tyhjällä mahalla oli vastaavasti 2,6 ja 4,7. Huippupitoisuuden indikaattori nousi 4 tunnista 8 tuntiin, kun lääkettä otettiin kerta-annoksena ruoan kanssa.

Vakaassa tilassa (joka saavutetaan noin 80 %:lla potilaista 15. päivään mennessä) vemurafenibin keskimääräiset plasman lääkepitoisuudet pysyvät vakaina (aamua edeltävä annos ja 2–4 tuntia kuoleman jälkeen), mistä kertoo keskimääräinen suhde 1,13. Myös plasman lääkepitoisuuksissa vakaassa tilassa havaittiin huomattavaa yksilöiden välistä vaihtelua annoksen pienentämisestä riippumatta.

Lääkkeen imeytymisnopeus metastaattisessa melanoomassa potilailla on 0,19 h⁻¹ (yksilöllinen vaihtelu 101 %).

Vaikuttavan aineen jakautumistilavuus metastaattisessa melanoomassa potilailla on 91 l (yksilöllinen vaihtelu on 64,8 %). Lääke sitoutuu hyvin plasman proteiineihin in vitro (indikaattori on yli 99 %).

Keskimäärin 95 % lääkeannoksesta erittyy elimistöstä 18 päivän kuluessa. Noin 94 % erittyy ulosteeseen ja alle 1 % lääkkeestä erittyy virtsaan. Koska CYP3A4 on ensisijainen entsyymi, joka vastaa vaikuttavan aineen metaboliasta in vitro, potilailla havaitaan myös konjugaatiohajoamistuotteita (glukuronidaatio glykosylaatiolla). Lääke pysyy kuitenkin veriplasmassa suurelta osin muuttumattomana (95 %). Vaikka aineenvaihduntaprosessit eivät edistä tarvittavan määrän hajoamistuotteiden muodostumista plasmassa, aineenvaihdunnan merkitystä erittymisprosessille ei voida sulkea pois.

Vemurafenibin puhdistumanopeus metastaattisessa melanoomassa on 29,3 l/vrk (yksilöllinen vaihtelu 31,9 %). Vemurafenibin yksilöllinen puoliintumisaika on 56,9 h (vaihteluväli 5–95 %: 29,8–119,5 h).

Annostus ja antotapa

On suositeltavaa ottaa 960 mg (neljä 240 mg:n tablettia) kaksi kertaa päivässä, joten vuorokausiannos on 1920 mg. Lääke tulee ottaa aamulla ja illalla - annosten välisen ajan tulisi olla noin 12 tuntia. Jokainen annos voidaan ottaa tyhjään mahaan tai ruoan kanssa. Tabletti niellään kokonaisena, murskaamatta tai pureskelematta. Huuhtele vedellä.

Zelborafin käyttöä tulee jatkaa, kunnes ilmenee taudin etenemisen oireita tai lääkkeen sietämättömiä toksisia vaikutuksia.

Jos unohdat annoksen, voit ottaa sen hieman myöhemmin ylläpitääksesi annosta (2 kertaa päivässä), mutta unohtuneen ja uuden annoksen välisen ajan tulee olla vähintään 4 tuntia. Et voi ottaa kahta annosta samanaikaisesti. Lääkkeen annoksen pienentämistä alle 480 mg:aan kaksi kertaa päivässä ei myöskään suositella.

[ 2 ]

Käyttö Zelboraf raskauden aikana

Lääkkeen vaikutusmekanismi huomioon ottaen alkion vaurioituminen on mahdollista. Lääkettä ei kuitenkaan ole testattu raskaana olevilla naisilla. Zelborafin ei havaittu aiheuttavan teratogeenisuuksia rotilla tehdyissä prekliinisissä kokeissa.

Siksi Zelborafin käyttöä suositellaan vain, kun sikiölle aiheutuvat riskit ovat pienemmät kuin naiselle koituvat hyödyt. Sekä lisääntymisikäisten miesten että naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisyä koko hoidon ajan ja vähintään kuusi kuukautta sen lopettamisen jälkeen.

Vasta

Tärkeimpien vasta-aiheiden joukossa:

• yksilöllinen intoleranssi vemurafenibille sekä muut lääkkeen osat anamneesissa;
• vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta;
• asianmukaisen vesi-elektrolyyttitasapainon puute (mukaan lukien magnesium), jota ei voida korjata;
• SUIQT;
• ennen lääkkeen ottamisen aloittamista korjattu QT-aika on >500 ms;
• QT-ajan pidentymistä aiheuttavien lääkkeiden käyttö;
• imetysaika;
• alle 18-vuotiaat lapset ja nuoret (lääkkeen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu).

Sivuvaikutukset Zelboraf

Yleisimmät sivuvaikutukset ovat: vaikea väsymys, ihottumat, nivelkipu sekä valoherkkyys, ripuli, kaljuuntuminen, pahoinvointi, ihon kutina ja papilloomia. Usein esiintyi levyepiteelikarsinoomaa, joka yleensä poistettiin kirurgisesti.

Kasvaimet (hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset tai määrittelemättömät), mukaan lukien polyypit kystoilla: useimmiten tämä on seborrooinen keratoosin muoto; usein esiintyy myös uusia primaarisen tyypin melanoomia ja basaliomaa; toisinaan havaitaan myös iholla sijaitsematonta okasolusyöpää.

Aineenvaihdunta: Yleisimpiä oireita ovat laihtuminen ja ruokahaluttomuus.

Nervot: Pääasiassa makuhäiriöt, päänsäryt ja polyneuropatia; myös huimaus ja Bellin halvaus ovat yleisiä.

Näköelimet: pääasiassa uveiitti; joskus – verkkokalvon laskimon tukkeutuminen.

Verisuonijärjestelmä: vaskuliittia havaitaan toisinaan.

Hengityselimet: yskää havaitaan usein.

Ruoansulatuselimet: oksentelu tai ummetus ovat hyvin yleisiä oireita.

Ihonalainen ja ihokudos: pääasiassa papulaarisia ja makulopapulaarisia ihottumia, aktiinista keratoosia, kuivaa ihoa, hyperkeratoosia, auringonpolttamaa, eryteemaa ja kämmenten jalkojen oireyhtymää havaitaan; follikuliitti, pilaarinen keratoosi ja pannikuliitti (mukaan lukien erythema nodosum) ovat myös melko yleisiä ilmenemismuotoja; joissakin tapauksissa Lyellin oireyhtymä ja pahanlaatuinen eksudatiivinen eryteema.

Tuki- ja liikuntaelimistö: useimmiten havaittu kipu raajoissa, nivelissä, lihaksissa, selässä ja tämän lisäksi tuki- ja liikuntaelimistön kipu sekä niveltulehdus.

Allergia: voi esiintyä intoleranssireaktioita, kuten eryteemaa, anafylaktista sokkia, yleistynyttä ihottumaa ja verenpaineen laskua. Jos ilmenee vakava intoleranssireaktio, Zelborafin käyttö on lopetettava.

Muut: Yleisiä oireita ovat kuume, ääreisturvotus ja asteninen häiriö.

[ 1 ]

Yliannos

Yliannostuksen oireita ovat ihon kutina ja ihottuma sekä lisääntynyt väsymys.

Tässä tapauksessa on tarpeen lopettaa lääkkeen käyttö ja aloittaa sen sijaan tukeva hoito. Jos ilmenee sivuvaikutuksia, suoritetaan asianmukaista oireenmukaista hoitoa. On huomattava, että tälle lääkkeelle ei ole spesifistä vastalääkettä.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Metastaattista melanoomaa sairastavilla potilailla tehtyjen in vivo -lääkeyhteisvaikutuskokeiden perusteella vemurafenibin havaittiin olevan kohtalainen CYP1A2:n estäjä ja CYP3A4:n indusoija.

Zelborafin vaikuttavan aineen yhdistäminen lääkkeisiin, joilla on lyhyt hoitoväli ja jotka metaboloituvat sekä CYP1A2:n että CYP3A4:n kautta, voi johtaa niiden pitoisuusindikaattoreihin muutoksiin, joten niiden yhdistämistä ei suositella. Jos tämä ei ole mahdollista, on tarpeen ennakoida CYP1A2-substraattina toimivan lääkkeen annoksen pienentämistä.

Yhdistelmä vemurafenibin kanssa suurentaa kofeiinin (CYP1A2-substraatti) AUC-arvoa 2,6-kertaisesti, kun taas midatsolaamin (CYP3A4-substraatti) AUC-arvo pienenee 39 prosenttia. Yhdistettynä dekstrometorfaanin (CYP2D6-substraatti) ja sen hajoamistuotteen (dekstrofaani) kanssa sen AUC-arvo suureni, mikä vaikutti dekstrometorfaanin farmakokinetiikkaan noin 47 %. On huomattava, että CYP2D6-esto ei voi välittää tätä vaikutusta.

Vemurafenibin kanssa annettavan yhdistelmähoidon seurauksena S-varfariinin (CYP2C9-substraatti) AUC-arvo voi nousta 18 %:lla, joten sitä on yhdistettävä varfariinin kanssa varoen ja lisäksi on seurattava INR-arvoja.

In vitro -tiedot osoittavat, että vemurafenibi on CYP3A4:n substraatti ja sen pitoisuus voi muuttua, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien tai estäjien kanssa. Voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (kuten ketokonatsoli itrakonatsolin kanssa, sekä klaritromysiini, iefatsadoni ja atatsanaviiri, samoin kuin sakinaviiri, ritonaviiri, nelifnaviiri ja indinaviiri, sekä telitromysiini ja vorikonatsoli) ja CYP3A4:n indusoijia (kuten fenytoiini karbamatsepiinin kanssa, rifabutiini rifampiinin kanssa ja rifapentiini fenobarbitaalin kanssa) tulee käyttää samanaikaisesti varoen.

[ 3 ], [ 4 ]

Varastointiolosuhteet

Lääke tulee säilyttää paikassa, joka on suojattu auringonvalolta, lasten ulottumattomissa ja kosteudelta. Lämpötilaolosuhteet – enintään 30 °C.

Säilyvyys

Zelboraf on hyväksytty käytettäväksi kahden vuoden ajan lääkkeen valmistuspäivästä.