Uusia mahdollisuuksia hoidettaessa infantiilisia hemangioomia propranololilla

Infantilainen hemangiooma (IG) on yleinen hyvänlaatuinen verisuonten kasvain, joka esiintyy pääasiassa ennenaikaisilla ja naaraspoikasillä, ja paikannus tapahtuu pääasiassa pään ja kaulan kohdalla. Pitoisuus on eri tekijöiden mukaan 1,1-2,6% - 10-12%. Infantilainen hemangiooma määritetään syntymän tai pian sen jälkeen. Infantilainen hemangioomainen ominaisuus on mahdollisuus nopeaan kasvuun ensimmäisten viikkojen ja kuukausien aikana, kun muodostuu brutto kosmeettinen vika ja elintärkeiden toimintojen rikkominen.

Hemangioomat ovat osa suurta verisuonisairauksien ryhmää. Tämän patologian tutkimisen aikana on kehitetty monia erilaisia luokituksia. Tämä työ perustuu kansainvälisesti hyväksyttyyn käytäntöön ehdottama luokitus International Society for tutkimuksessa verisuonten poikkeavuuksia (ISSVA), jonka mukaan kaikki verisuonten poikkeavuudet olisi jaettava verisuonituumoreita ja verisuonten epämuodostumia (sikiövaurioita).

Infantilainen hemangiooma on yleisin verisuonitauti. Synnynnäiset hemangioomat (HH) ovat samanlaisia kuin infantiiliset hemangioomat. Niiden ominaispiirre on kasvaimen maksimaalinen kohdunsisäinen kasvu, joka usein saavuttaa suuret koot syntymähetkellä ja voi olla halkeamia nekroosia ilmentäen spontaania regressiota, joka on jo alkanut.

Mukaan harvoin verisuonituumoreita tulisi kuulua «tuftattu» angioma ja kaposhiformnye hemangioendoteliooma, ne voidaan yhdistää kulutus trombosytopenia (Casa oireyhtymä - Bach - Merritt).

Vaskulaarisia epämuodostumia ei tavallisesti havaita synnytyksen aikana tai ne peitetään hemangioomeilla. Heille ei ole tyypillistä spontaania regressiota eikä nopeaa kasvua. Lisääntynyt vaurio on mahdollista fysiologisen venytyksen aikana.

Kehityksessään infantilainen hemangiooma läpäisee neljä vaihetta. Ensimmäisessä vaiheessa (nopea lisääntyminen) on ominaista nopea kasvu, kasvaimen kasvu hidastuu ja hidas proliferaatiovaihe alkaa. Stabilointivaiheen aikana kasvain ei kasva, mutta kääntövaiheen aikana se muuttuu käänteisesti.

Useimmilla potilailla nopea leviämisvaihe kestää 1-4 kuukautta, hidas leviämisvaihe - jopa 6 kuukautta, jopa vuosi - vakiintumisvaihe ja vuoden kuluttua - vetoantumisvaihe.

Endoteelisolujen patologinen kasvu on keskeisessä asemassa infantiilin hemangiooman patogeneesissä. Alkiogeneraation prosessissa verisuonet ja verisolut muodostuvat mesodermaalista. Vaikutuksen alaisena tietyn angiogeneesin aktivaattoreita hemangioblasts erilaistuvat mesodermistä ja epätasainen kondensointiaineen, muodostaa angiogeeninen ryhmät: endoteelisolut muodostavat solut angiogeenisten ulomman, ja punasolujen - sisätilasta.

Infantilainen hemangiooma on peräisin hemangioblasteista. Hemangioomien solut ilmaisevat markkereita hemopoieettisista ja endoteelisoluista. Sen jälkeen erilaistuneet angiogeeninen ryhmä muunnetaan ensisijainen verisuonten putken (vaskulogeneesi), ja edelleen kasvu tapahtuu jo muodostettu verisuonten putkiin niiden yhdistys suljetussa verisuonten verkosto (angiogeneesi). Normaali angiogeneesi täysin päättyy syntymän ja sitä jatkettiin vain aikana nopean kasvun, tiettyjen tautien ja sairauksien (iskemia, trauma), kuten vastetta, joka, samoin kuin erilaisia patologisia tiloja (esim., Kasvaimissa).

Sääntely Angiogeneesi - on monimutkainen monitekijäinen prosessi, mutta pääasiallisena säätelijöinä kaksi tekijää, voidaan tunnistaa: VEGF: n - verisuonten endoteelin kasvutekijä, joka riippuu vaihe ja FRF - fibroblastikasvutekijä, joka nousee vaiheessa nopeaan lisääntymiseen ja vähentää ja sitten täysin katoaa vakauttamisen ja valloittamisen vaiheet.

85-90 prosentissa tapauksista infantilainen hemangioomit joutuvat spontaaniin regressioon ennen koulun ikäisten alkamista, kun taas invulaation vaiheessa tuumorimerkit määritetään apoptoosimerkkeillä. Ikääntyvän hemangiooman vähentämisen mekanismi ei ole selvä. On tunnettua, että niiden pelkistyminen liittyy mastisolujen määrän kasvuun ja apoptoottisten solujen määrän viidenneksi kasvuun, joista kolmasosa on endoteelisoluja.

10-15% tapauksista infantiili hemangiomas edellyttävät väliintuloa kasvuvaiheelle hengenvaarallisen johtuu lokalisointi (hengityselimet), paikalliset komplikaatiot (haavaumat ja verenvuoto), karkea kosmeettinen vika ja psykologisia traumatisoitumista.

Tähän saakka infantilääkkeen hemangioomaa on riittävästi standardoitu - melko pitkään ja suurina annoksina glukokortikoideja (prednisoloni tai metyyliprednisoloni). Hormonihoidon tehottomuudella määrättiin toisen rivin lääke, interferoni, ja sen tehottomuus on vinkristiini.

Glukokortikoidit ovat erityisen tehokkaita varhaisen proliferaation vaiheessa korkealla VEGF-tasolla, joka on steroidien päätavoitteena. Ne inhiboivat kasvaimen kasvua ja pienentävät sen kokoa. Stabiloinnin ja epätäydellisen remission taajuus nousee 30-60 prosenttiin, kun ensimmäiset parannuskeinot näkyvät vasta 2-3 viikossa. Prednisolonia oraalisesti annetaan annoksella 5 mg / kg 6-9 viikon ajan, sitten annoksella 2-3 mg / kg 4 viikon ajan vuorottelevalla vastaanotolla seuraavien 6 viikon ajan. Steroidit tämän annostusohjelman kanssa tulisi lopettaa vähitellen epidermis-kriisin ja hemangiooman kasvun uusimisen välttämiseksi.

Interferoni alfa-2a tai 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ yksikköä / m2) aiheuttaa varhaista surkastuminen hemangiomas suuri, estää endoteelisolujen migraation ja sileän lihaksen soluissa, ja fibroblastien vähentämällä kollageenin tuotantoa ja emäksinen fibroblastikasvutekijä, jossa ensimmäiset merkit regression jälkeen 2-12 viikko. Hoitoa.

Vinkristiinin tehokkuus on lähes 100% annosohjelmalla 0,05 - 1 mg / m ² infuusiona kerran viikossa, kun ensimmäiset kääntymisen merkkejä on saatu kolmen viikon hoidon jälkeen.

Käytettäessä tavallisia lääkkeitä kuitenkin esiintyy vakavia haittavaikutuksia. Prednisoloni - kaihi, obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia, diabetes, maksan steatosis; interferoni - kuume, myalgia, leukopenia, hemolyyttinen anemia, pulmonitis, interstitiaalinen nefriitti; vinkristiini - ummetus, alaleuan kipu, perifeerinen neuropatia, myelotoksisuus.

Vaihtoehtoiset hoitomenetelmät lasten hemangioomien hoidossa ovat laserleikkaus, sclerosantit ja embolisoivat aineet, kryogeenin poisto, leikkaus tai niiden erilaiset yhdistelmät. Näissä tapauksissa ei kuitenkaan aina ole mahdollista saavuttaa haluttua tulosta.

Siksi oli uutta tietoa lupaavasta aineesta verisuoniperäisen hyperplasian - farmakoterapiaan - propranololiin, jota on pitkään pidetty verenpainelääkkeinä.

Propranololi on ei-selektiivinen beetasalpaaja, jolla on antianginaalinen, hypotensiivinen ja antiarytmistä vaikutusta. Ei-selektiivinen beeta-adrenoseptorin esto, se on negatiivinen kronotrooppisia, dromo-, BATM ja inotrooppisia vaikutuksia (syke hidastuu, estää johtuminen ja ärtyvyyttä ja vähentää sydänlihaksen supistumista).

Propranololia on monien vuosien ajan käytetty paitsi aikuisilla myös verenpainelääkityksen hoidossa, mutta myös lapsilla, joilla on sydänsairaus synnynnäisten sydänsairauksien ja rytmihäiriöiden korjaamiseksi. Vuonna sydänsairauksien hoitoon lapsilla sairaalahenkilökunnan Bordeaux (Ranska) johtaa tri S. Leaute-Labreze todettiin, että propranololi kasvua estäviä ja aiheuttavat regression hemangiomas. Lapsen yhdistettiin patologian - ahtauttava HCM pysyviä nenän hemangiooma päivänä sen jälkeen, kun hoidon aloittamisesta propanolia, todettiin, että kasvain on pehmenevät ja tummempi.

Kortikosteroidien annos, jota hoidettiin hemangioman hoidolla vähäisellä hoidolla, pieneni, mutta kasvain jatkoi laskuaan. Kortikosteroidihoidon lopettamisen jälkeen hemangiooman kasvu ei jatkunut, ja sen pinta tuli täysin tasainen 14 kuukauden ajan. Lapsen elämä.

Toinen havainto samassa sairaalassa tehtiin lapsella, jolla oli pinnallinen pediatric capillary hemangioma, joka sijaitsee pään oikealla puolella, mikä ei sallinut oikean silmän avaamista. Huolimatta kortikosteroidihoidosta, kasvain kasvoi edelleen. Lisäksi magneettikuvaus paljasti nisäkäsrakenteiden rakenteiden, jotka aiheuttavat henkitorven ja ruokatorven puristumisen. Potilaille tehty ultraääni osoitti sydänlihaksen nousua, minkä yhteydessä propranololihoito aloitettiin annoksella 2 mg / kg / vrk. Seitsemän päivää myöhemmin lapsi pystyi avaamaan oikean silmänsä, ja parotidihermon lähellä oleva muodostuminen väheni huomattavasti. Prednisolonihoito lopetettiin neljännellä kuukaudella. Lapsen elämä, kasvu ei toistuisi. 9. Kuussa. Tyydyttävästi avattiin oikea silmä eikä vakava näön heikkeneminen ollut.

Sen jälkeen, kun vanhemmilta oli saatu kirjallinen tietoinen suostumus, propranololia annettiin yhdeksälle muulle lapselle, joilla oli vaikeita tai häiritseviä lasten kapillaarisia hemangioomia. Kaikissa potilailla 24 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta havaittiin värimuutoksia hemangioomien vaikutuksesta punaisesta violettiin ja havaittavasta vaurioitumisesta. Tämän jälkeen hemangioomat jatkoivat regressiota, kunnes ne muuttuivat melkein tasaisiksi, ja ihon jäljellä oleva telangiectasia. Systeemisiä haittavaikutuksia ei raportoitu.

Työntekijät Lasten Clinical sairaala Zürich (Sveitsi) teki Retrospektiivinen analyysi joulukuusta 2008 joulukuuhun 2009 tehokkuudesta propranololin ensilinjan hoitoon verisuonten liikakasvun sekä sen vaikutukset verenkiertoon. Arviointi suoritettiin homogeenisessa lapsiryhmässä proliferatiivisilla ongelman hemangioomilla propranololihoitoon (2 mg / kg / vrk). Ongelmia hemangioomeja määriteltiin hemangioomeiksi, jotka väistämättä aiheuttavat toiminnallisia tai kosmeettisia vikoja hoidon puuttuessa. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka eivät olleet vanhempia kuin yhdeksän kuukauden ikäisiä, jotka saivat täydellisen 2 päivän nenäportin, edellyttäen ettei aiemmin ollut kortikosteroidihoitoa. Potilaiden vanhempien oli suostuttava lääkkeen käyttöön epäsuorissa tarkoituksissa. Lisäksi hoidon propranololi, vaihtoehtoinen tai lisähoito ei ole suoritettu (kaksi pikkulasten aiemmin epäonnistuneesti suoritettu laserhoito - niiden kasvaimet jatkoivat koon kasvua).

Tulos arvioitiin valokuvista käyttäen visuaalista analogista asteikkoa (VAS) ultraäänen ja tarvittaessa oftalmologisen tutkimuksen mukaan. Herkkyys hoidolle ja hemodynaamisille parametreille tallennettiin hoidon alusta pitkään aikaan kiinteinä aikoina. Tutkimukseen otettiin 25 potilasta (keskimääräinen ikä 3,6 (1,5-9,1) kuukautta). Keskimääräinen seuranta-aika oli 14 (9-20) kuukautta. Ja 14 potilasta sai hoitoa keskimäärin 14,3 (11,4-22,1) kuukautta. Joiden keskimääräinen kesto on 10,5 (7,5-16) kuukautta. Kaikissa potilailla 7 kuukauden kuluttua. Merkittävä väheneminen hemangioomavärjäyksen voimakkuudessa (-9 VAS: ssa) ja merkittävä hyperplasian väheneminen (-10 VAS) havaittiin. Ultrasuurilla havaittujen leesiosien paksuus, hoidon alussa ja yhden kuukauden jälkeen, oli keskimäärin 14 (7-28) mm ja 10 (5-23) mm. Lapsilla, joilla oli perioakulaarisia leesioita, astigmatismi ja amblyopia poistettiin 8 viikon kuluessa. Lääkkeen yleinen siedettävyys oli hyvä, eikä hemodynaamisia muutoksia havaittu. Kaiken haittatapahtumat hoidon aikana propranololin on hyvin pieni verrattuna vakavia sivuvaikutuksia kortikosteroidien ja interferoni-a (kehitys Littlen tauti todennäköisyydellä 25%). Ei ollut merkittäviä eroja alttiuden välillä syvä ja pinnallinen hemangiomas, mutta se luo tietyn kuvan, että pinnallinen hemangiomas jättää teleangiektazicheskie muutoksia ihossa, kun syvä hemangiomas ovat todennäköisesti katoavat kokonaan.

Kahdessa 14 potilaasta, joille tehtiin hoito, hyperplasiasta vähäinen uudelleen kasvaminen ja tummentuminen havaittiin 8 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Näille potilaille annettiin uudelleen hoito propranololilla 11 ja 8,5 kuukautta. Menestyksekkäästi. Relapseja ilmeni ilmeisesti noin 20-40 prosentissa tapauksista. On huomionarvoista, että uudelleen kasvuun hemangiomas hoidon päättymisen jälkeen on myös havaittu lapsilla yli 12-14 kuukausi., T. E. Samalla kun vaihe liikakasvun leviämisen uskotaan ovat jo valmistuneet. Tämä odottamaton ilmiö voi osoittaa, että propranololi estää hemangioomien luonnollista kasvua. Merkkejä, jotka osoittavat kasvun uudelleen aloittamisen mahdollisuutta hoidon lopettamisen jälkeen, ei ole vielä tiedossa. Kuitenkin hemangioomien toistuminen tapahtuu yleensä helposti, ja potilaat reagoivat hyvin toistuvaan hoitoon.

Valintaa koskevat tiukat kriteerit erosivat sveitsiläisten lääkäreiden tutkimuksesta, joissa kuvattiin eri ikäisten potilaiden ryhmiä, joilla oli eri hemangioomien vaiheet ja virtaukset ja jotka saivat vaihtoehtoista hoitoa yhdessä propranololin kanssa. Propranololin erinomainen vaikutus ja hyvä siedettävyys vahvistettiin ja sitä ehdotettiin käytettäväksi ensimmäisen linjan lääkkeenä lasten hemangioomien hoidossa.

J. Goswamy et ai. Ilmoitti propranololin (2 mg / kg / vrk jaettuna 3 annokseen) 12 lapselle (9 tyttöä), joiden keskimääräinen ikä oli 4,5 kuukautta 1-9 viikon ajan. (keskimäärin - 4 viikkoa), jotka oli aikaisemmin hoidettu kortikosteroideilla ensilinjan hoitona. Propranololin hoidossa ei ollut sivuvaikutuksia, lukuun ottamatta transienttia bradykardiaa yhdessä potilaassa, joka häviää itsestään. Kirjoittajat uskovat, että propranololi voi olla edullinen vaihtoehto infantilääkkeen hemangiooman hoitamiseksi ensilinjan lääkkeeksi.

Samankaltaisia tuloksia saatiin YBJin et ai. Tulevassa tutkimuksessa, joka koskee propranololin käyttöä ensimmäisenä lääkeaineena hoidettaessa infantiilin hemangioomaa 78 lapsella, joilla oli keskimäärin 3,7 kuukautta (1,1-9,2 kuukautta). Hoito kesti keskimäärin 7,6 kuukautta (2,1-18 kuukautta). Viikon hoidon jälkeen hemangiooman regressiota havaittiin 88,5 prosentissa tapauksista ja yhden kuukauden kuluttua. - 98,7%. Ennen hoidon aloittamista hemangioomien haavauma tapahtui 14 potilaalla, se tapahtui kahden kuukauden kuluttua. Hoito propranololilla. Propranolin heikot haittavaikutukset olivat 15,4% tapauksista, hemangioomien toistuva kasvu hoidon lopettamisen jälkeen - 35,9%.

A. Zvulunov et ai. Raportoi tuloksista hoidon propronololom (2,1 mg / kg / päivä, alue 1,5-3 mg / kg / päivä 1-8 kuukautta., keskimäärin 3,6 kuukausi.) 42 sairaan lapsen (iät 7 - 12 kuukautta) hemangioomien kanssa proliferatiivisessa vaiheessa. Hoidon seurauksena hemangioomien visuaalisen asteikon indeksi laski 6,8: sta 2,6: een (p <0,001). Ennen hoitoa tämän indikaattorin arvo laski kuukaudessa 0,4% ja propranololihoitona - 0,9% (p <0,001). Haittavaikutukset olivat vähäisiä ja havaittiin 4 potilasta: 2: llä oli ohimeneviä unihäiriöitä, 1 oli ohimenevää hengenahdistusta ja 1 oli uneliaisuutta. Missään tapauksessa ei ollut tarpeen keskeyttää käsittelyä propranololin kanssa. Näiden tulosten perusteella, kirjoittajat kohtuullisen johtopäätöksen, että propranololi on ainutlaatuisen tehokas hoidettaessa hemangiomas ja voidaan suositella ensilinjan lääke hoitoon infantiili hemangiomas paitsi lisääntymistä vaan myös postproliferativnoy vaiheessa.

Siten, kirjallisuuden mukaan, tulokset käytön propranololin kanssa lasten hemangiooma yli 3 vuosi puhumme ilmeisiä etuja tämän lääkkeen ennen aiemmin käytetyn prednisoloni, interferoni, vinkristiini:

• suspensiota ei pelkästään kasvua vaan myös kasvaimen koon pienenemistä 100 prosentin tuloksella;
• ensimmäiset parannuksen merkit (tuumorin värin ja tiheyden muutokset) jo ensimmäisen hoidon päivänä;
• infantilainen hemangiooman luonnollisen kulun huomattava väheneminen;
• glukokortikoidien peruuttamisen mahdollisuus;
• hoidon vähäisyys;
• harvinaiset ja toistuvat relapsit;
• vähemmän numeroita ja helposti haittavaikutuksia;
• huumeiden edullisuus;
• monisuuntainen toimintamekanismi.

Tarkastellaan yksityiskohtaisemmin propranololin toiminnan mekanismia. Propranololi aiheuttaa hemangiooman alusten kapenemisen. Kuten on hyvin tunnettua, sitä säädellään eri sisäisiin tekijöihin, joista keskeinen rooli autonomisen hermoston välittäjäaine, adrenaliini, joka voi aiheuttaa verisuonten supistumista aktivoimalla beeta1-adrenergisiin reseptoreihin, tai vasodilataatiota aktivoimalla beeta2-adrenergisiä reseptoreita. Hapen ja hiilidioksidin osapaineesta riippuen alusten sävy nousee tai pienenee vastaavasti. Lisäksi, sävy on säännelty ja muiden välittäjien, jotka joko kuristaa alusta (endoteliini-1, angiotensiini II, vasopressiini) tai laajentaa niitä (prostasykliini, typpioksidin ja dopamiini).

Verisuonia laajentava vaikutus adrenaliini aiheuttaman beeta2-adrenoseptoriagonisti välitteistä aktivoitumista biokemiallisten lähetyssignaalin. Adrenaliinilla aktivoituneet beeta2-reseptorit vuorovaikutuksessa Gs-proteiinin kanssa endoteelisoluissa. Tämä trimeerinen GTP-sitovaa proteiinia vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa hajoaa a-alayksikkö, joka on vaihto BKT GTP on aktivoitu, ja beeta-gamma-alayksikkö (se saattaa olla luontainen aktiivisuus), a-alayksikkö on vuorovaikutuksessa kalvo adenylaattisyklaasientsyymiä. Adenylaattisyklaasin katalysoi ATP syklisen AMP (cAMP), joka toimii toisiolähettinä ja aktivoi proteiinikinaasi A (cAMP-riippuvaisen kinaasin A). Aktivoitu katalyyttinen alayksikkö Kinaasi- fosforyloi erilaisia proteiineja, jotka ovat sen substraatteja. Tämä siirtää fosfaattiryhmän ATP: stä tiettyyn aminohappotähteeseen (sarja tai treoniini). Endoteelisoluissa aktivoitu A-kinaasi stimuloi NO-syntaasia, mikä johtaa NO: n muodostumisen ja vapautumisen kasvuun. NO diffundoituu sileän lihaksen soluissa, puolestaan aktivoi liukoisen guanylaattisyklaasin, joka katalysoi muodostumista syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP). Viimeksi mainittu aktivoi proteiinikinaasi G: tä, joka indusoi vaskulaarista relaksaatiota myosiinin fosforylaatiolla.

Propranololi estää adrenaliinin verisuonia laajentavan vaikutuksen estämällä beeta2-adrenoreseptoreita. Verisuonten kaventumisen seurauksena kasvaimen verenvirtaus pienenee, tuumorin väri muuttuu ja sen intensiteetti muuttuu (mieli- sempi) 1-3 päivää hoidon aloittamisesta.

1. Vasodilataatio. Verisuonten äänihäiriö, beeta-adrenerginen agonisti aiheuttaa vasodilataatiota NO: n vapautumisen kautta. Sitä vastoin beeta-adrenergiset antagonistit, kuten propranololi, aiheuttavat vasokonstriktiota (inhiboimalla synteesiä ja vapauttamalla NO: ta).
2. Angiogeneesiä. Beeta-adrenergiset agonistit stimuloivat synteesi pro-angiogeenisten tekijöiden (kasvutekijät (VEGF ja bFGF) ja matriksin metalloproteinaasien (MMP-2 ja MMP-9)) ja aktivoi angiogeneesiä kaskadeja (ERK / MAPK), joka on liittyy lisääntynyt angiogeneesi. Propranololi vähentää taso pro-angiogeenisen proteiinin ja estävät kaskadi ERK / MAPK, joka on liitetty lasku angiogeneesiä.
3. Apoptoosin. Beeta-adrenergiset agonistit estävät apoptoosia src: llä. Sitä vastoin beetasalpaajat ilmaisevat apoptoosin.

Propranololi myös vähentää VEGF: n ilmentymistä. In kasvuvaiheessa hemangioma muodostumisen lisää kollagenaasi IV, proangiogeeninen tekijät, verisuonen endoteelin kasvutekijä (VEGF) ja, vähemmässä määrin, fibroblastikasvutekijä. Hemangiooman imeytymisellä niiden muodostuminen vähenee. Metalloproteinaasin kudosinhibiittori (TIMP) ilmaistaan vain hemangiooman vaimennuksen vaiheessa. Kun hypoksia lisää VEGF: n ilmentymisen kasvun vuoksi transkriptiotekijän, hypoksia indusoituva HIF-la: hapenpuute johtaa lisääntyneeseen solunsisäisen pitoisuuden HIF-la aktiivisessa muodossa. HIF-la indusoi transkription VEGF-geenin, mikä lisää endoteelisolujen lisääntymistä ja ympäröivän erittyvien proteaasien (metalloproteaasien), jotka ovat tarpeen uudelleenjärjestely soluväliaineen erilaistumisen koordinointia verisuonten solujen (endoteelisolujen, sileiden lihassolujen, perisyytit) ja angiogeneesiä. Äskettäin muodostettu alusten lisäävät toimituksen happea, mikä johtaa laskuun aktiivisen muodon HIF-la tasoilla ja sen jälkeen VEGF: n ekspressiota. Näin ollen on olemassa fysiologisia mekanismeja angiogeneesin säätelemiseksi, kun hapen osapaine muuttuu.

Tärkeää on, VEGF: n ilmentymistä säätelevät ei ainoastaan hapen osapaine (avustuksella HIF-la), mutta myös adrenergisen stimulaation. On osoitettu, että epinefriini ja noradrenaliini voivat indusoida VEGF-ilmentymistä. Src - on välittäjä proteiinikinaasi A, joka kuuluu perheeseen sytoplasmisten tyrosiinikinaasin osallistuvat signaalin transduktiokaskadissa solunulkoisen signaalin riippuvaisten kinaasien (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteiinikinaasien (MAPK). ERK, ja MAPK ovat seriini / treoniini-kinaasien fosforyloivat ydin- transkriptiotekijöitä, jotka säätelevät monien geenien ekspressiota mukana lisäkasvun kontrolliin. VEGF itse on pro-angiogeenisiä vaikutuksia, ainakin osittain aiheuttamien ERK: n aktivaation / MAPK-kaskadin. Näin ollen, kun stimuloivat beeta2-adrenoseptoriagonisti endoteelisolujen proliferaatiota voidaan aktivoida kahdella eri mekanismilla: aktiivisuus kasvaa signalointireitin ERK / MAPK (luultavasti src, ei-solu-reseptori) ja induktio vapautumisen VEGF, joka itse voi aktivoida kaskadin ERK / MAPK . Tämän vuoksi beeta-salpaajat, kuten propranololi, vähentää VEGF, estävät angiogeneesiä. Kun otetaan huomioon, että endoteelisolujen proliferatiivinen sairaus on kriittinen patogeneesissä hemangiomas, kyky inhiboida beeta-salpaajat VEGF-aktiivisuutta voidaan selittää niiden selvä vaikutus proliferaatioon hemangiomas. On mielenkiintoista huomata, että samanlainen vaikutus nähtiin kortikosteroideja käytetään edelleen hoitoon hemangiomas.

Toinen piirre beetasalpaajien on niiden vaikutus aktiivisuuteen matriisimetalloproteinaasien (MMP), jotka liittyvät liukoinen ja kalvoon sitoutuneita proteaaseja katalysoimaan hajoamista ja muutos soluväliaineen proteiineja. Niillä on keskeinen rooli fysiologisia ja patofysiologisia prosesseja, kuten solujen lisääntymistä, muuton ja tarttuvuus, alkionkehityksen haavan paranemista ja angiogeneesi osallisena kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden. Fysiologisissa olosuhteissa, MMP säädellään eri tasoilla: transkription aktivaatio inaktiivisina prekursoreina (tsimogenov), vuorovaikutus komponenttien soluväliaineen, ja inhibitio endogeenisten estäjien, kuten TIMP.

Lapsilla, joilla oli hemangioomia proliferatiivisessa faasissa, veren ja kudosten näytteissä havaittiin lisääntyneen isoentsyymien MMP-2 ja MMP-9. MMP-9 osallistuu endoteelisolujen migraatioon ja tubulogeneesiin (angiogeneesin alkuvaihe). On osoitettu, että MMP-9-inhibitio hidastaa ihmisen mikrohiukkasten endoteelisolujen angiogeneesiä.

On näyttöä siitä, että MMP-9: n ja MMP-2: n ilmentymistä säännellään beeta-adrenoreseptoreilla. Propranololin estää MMP-2: n ja MMP-9: n lisääntynyttä ekspressiota, jota agonistit aiheuttavat (epinefriini ja norepinefriini). MMP-9: n propranololin ekspression väheneminen johtaa endoteelisolujen tubulogeneesin estämiseen, joka on propranololin antiangiogeenisen vaikutuksen mekanismi.

Apoptoosin prosesseja säätelevät lukuisat lymfooman 2 (bcl-2) B-soluperheen kapselit, procapsaasi ja proteiinit. Hemmangioomien proliferatiivisessa vaiheessa havaitaan alhainen apoptoosipitoisuus. Kuitenkin kääntövaiheessa apoptoosin taajuus kasvaa 5-kertaiseksi ja apoptoosin inhiboivan bcl-2-proteiinin ekspressio vähenee samanaikaisesti. Propaani-beeta-adrenergisten reseptorien estäminen voi indusoida apoptoosia eri soluissa: endoteelisoluissa tai haimasyöpäsoluissa. Mielenkiintoista on, että beeta-1 - selektiivinen esto metoprololi on huomattavasti vähäisempi apoptoottinen vaikutus ja beeta-2 - selektiivinen esto butoksamin indusoi enemmän apoptoosia verrattuna propranololi. Näin ollen apoptoosin induktio voi olla toinen mahdollinen mekanismi propranololin terapeuttiselle vaikutukselle lasten hemangioomeja vastaan.

Kaikilla propranololin etujen tavoin se, kuten kaikki muutkin lääkkeet, ei ole vailla puutteita - sivuvaikutuksia. Tämä on tunnettu bradykardia, hypotensio, AV-salpaus, bronkospasmi (yleensä atooppisissa lapsissa), Raynaudin oireyhtymä, harvoin iho-allergiset reaktiot.

Jos tällaiset loukkaukset ovat alunperin läsnä, tämä on vasta-aihe propranololin nimittämiselle. Siksi huolellisesti valitaan potilaat ennen hoidon aloittamista tämän lääkkeen kanssa. Beetasalpaajien käyttöä on vältettävä ensimmäisen viikon aikana, kun vastasyntyneet saavuttavat vähitellen maidon optimaalisen saannin ja mahdollisuudet kehittää spontaani hypoglykemia ovat korkeat. Useimmat imeväiset, joilla hoidetaan hemangioomia, ovat vanhempia ja niillä on riittävä ravitsemustila.

Propranololi käytetään pienten lasten eri aiheista (hypertensio, synnynnäinen sydänvika, supraventrikulaarinen takykardia, pitkänomainen QT-oireyhtymä, kilpirauhasen liikatoimintaa) annoksella 8 mg / kg / päivä. Hoidossa hemangiomas propranololin havaittu komplikaatioita, kuten hypotensio, bradykardia ja poskionteloiden hypoglykemia, joka ei ole ollut vakavia kliinistä merkitystä, mutta korosti, että tarvitaan huolellista seurantaa ja valvontaa kaikille vauvoille propranololin hoidossa hemangiomas. Mahdollista kuminauhan vaikutukset propranololin ovat paljon vähän kliinistä merkitystä verrattuna vakavia sivuvaikutuksia (Littlen tauti) aiemmin käyttäneet anti-angiogeenisiä lääkkeitä, kuten interferoni-a. Myös kortikosteroidihoidon haittavaikutukset ovat hyvin tunnettuja.

Ehdotettu propranololiannos - 2-3 mg / kg 2-3 annoksella - ei ota huomioon potilaiden yksilöllisiä ominaisuuksia. Propranololin biotransformaation aste eroaa merkittävästi eri potilailla, ja tässä yhteydessä, kun sama annos lääkkeestä annetaan, pitoisuudet, jotka eroavat toisistaan kertoimella 10-20, voidaan saada. Tämä johtuu siitä, että propranololi metaboloituu osallistumalla sytokromi B-450-isoentsyymi CYP2D6, jolla on geneettinen polymorfismi. Koko väestö on jaettu hidas, nopea ja normaali metabolizer. CYP2D6-geenin mutaation tulos voi olla tämän entsyymin synteesin puuttuminen, puutteellisen proteiinin synteesi puuttuu aktiivisuudesta tai vähentyneestä aktiivisuudesta. Eri etnisten ryhmien hitaiden aineenvaihduntatuotteiden esiintyvyys vaihtelee suuresti. Tiedetään, että Euroopan väestössä, mukaan lukien venäläiset, on 5-10 prosenttia heistä.

Kliinistä merkitystä hidas aineenvaihdunta - parantamaan vaikutuksen osoitettu tavallista terapeuttiset annokset propranololin ja paljon useammin ja varhainen (johtuen puhdistuman vähenemisestä) kehittämiseen sivuvaikutusten, kuten hypotensio, bradykardia, AV-lohko ja bronkospasmi.

Nopeat metaboliset aineet CYP2D6: lle ovat mutanttisen alleelin kantajia, joka on CYP2D6-geenin kaksinkertaistaminen (duplikaatio).

Tällaisia potilaita tulee odottaa laskua terapeuttinen vaikutus johtuu nopeasta biotransformaatio ja poistaminen huumeiden, joten ne propranololi tulee antaa kasvaa 3 mg / kg tai useammin - 4 kertaa päivässä.

Kuitenkin jopa normaalilla tasolla pitkään propranololin aineenvaihdunnan sen soveltaminen johtaa vähenemiseen biotransformaatio lääkkeen, joka liittyy kasvu sen puoliintumisajan ajan. Näin ollen olisi vähennettävä taajuus annostus tai pienentää annosta 1 / 4-1 / 2 alkuperäisestä arvosta. Tämän vuoksi olisi aiheellista, jos potilaan lasten hemangiooma ennen määräämistä propranololia määrää sen aktiivisuuden CYP2D6, jossa yksilöidään joukko ihmisiä, joilla on hidas, nopea ja normaali aineenvaihdunta propranololin valita sopiva annostusohjelma annetaan potilaalle optimoimiseksi annosta propranololin ja sen terapeuttista vaikutusta. Samaan aikaan on mahdotonta määrittämiseksi sytokromi P450-isoentsyymien voidaan aloittaa hoito propranololin kanssa aloitusannosta 1 mg / kg, sai taajuus 2 kertaa päivässä, ja ilman korostunut muutokset sydämen syke, verenpaine tai muita haittavaikutuksia nostaa sen suositeltu taso 2 mg / kg 3 kertaa päivässä.

Edellä esitetyn perusteella kirjoittajat ehdottavat seuraavaa taktiikkaa seurata potilaita, jotka ovat määrätty propranolol.

Ensimmäisten 6 tunnin kuluessa propranololin määrittämisestä verenpaine ja pulssi valvotaan joka tunti. Sivuvaikutusten puuttuessa lapsi vapautetaan kotihoidolle ja tarkastetaan sitten 10 päivää myöhemmin, sitten kerran kuukaudessa - lääkkeen siedettävyyden arvioimiseksi. Tässä tapauksessa mitataan verenpaine ja pulssi, paino (annoksen säätämiseksi). Tarvittaessa kasvaimen ultraäänimittaus suoritetaan 60. Hoitopäivänä. Kussakin vierailussa kasvain kuvataan. Normaalia senttimetrin nauhaa voidaan myös käyttää kasvaimen mittaamiseen.

Kliiniset tutkimukset propranololin käytöstä infantiilisen hemangiooman hoidossa suoritettiin RCCH: ssa (Moskova).

Tutkimuksen tavoitteena oli määrittää indikaatiot, hoitaa hoito-ohjelmat, seurata lääkehoitoa ja tehokkuuskriteerejä angiogeneesi-salpaajien hoidossa infantiilin hemangioomalla.

Potilaita, joilla oli infantiili hemangiooma, valittiin lisääntymisvaiheessa (45 potilasta 2 kuukauden ja 1,5 vuoden välillä). Tutkimukseen ei sisältynyt potilaita, joilla oli vasta-aiheita beetasalpaajien nimeämiseen.

Kaikille potilaille annettiin propranololia 6 kuukauden ajan. Aloitusannos on 1 mg / kg / vrk. Tuntemattomalla kasvaimen regressiolla annosta nostettiin 3 mg / kg / vrk tai ennenaikaisesti annettiin prednisolonia ja yli 1 vuoden ikäisillä potilailla suoritettiin endovaskulaarinen tukos.

Ennen hoidon aloittamista suoritettiin yksityiskohtainen kuvaus paikallisesta asemasta ja valokuvauksesta. Kun terapia on määrätty 7 päivän ajan, paikallinen asema arvioitiin päivittäin, sitten kerran kuukaudessa.

Potilaille annettavan hoidon turvallisuuden määrittämiseksi ennen hoidon nimeämistä suoritettiin EKG: n syke ja atrioventrikulaarinen johtuminen. Ensimmäisten 7 päivän aikana. Sykettä mitattiin päivittäin ja seitsemäntenä päivänä suoritettiin EKG (jäljempänä "kuukausittain"). Yli 10-vuotiaita potilaita seurattiin myös valtimoiden verenpaineessa ja ulkoisessa hengitystoiminnossa.

Bradykardian, atrioventrikulaaristen II-III asteen, valtimoiden hypotension ja keuhkoputkien tukkeutumisen myötä hoito lopetettiin.

Tulokset arvioitiin jolloin kasvu ja koon pieneneminen hemangioomien, vähentää sen tiheys ja värin kirkkaus sekä paranemista trofia häiriöiden kasvaimen pinnan ja ilman negatiivisia kliinisiä dynamiikkaa.

Kuuden kuukauden hoito saatiin päätökseen 10 potilaalla, 6 potilaalla hoitoa lopetettiin sivuvaikutusten vuoksi, 29 hoitoa jatkettiin. Kaikilla potilailla, jotka saivat hoitoa, oli täydellinen hemangiooman regressio, mutta kolme potilasta tarvitsi propranololin annoksen suurenemista ja yksi oli endovaskulaarinen tukos. Jatkuvassa hoidossa hemangioomat ovat erilaisissa regressiovaiheissa, mutta regressiomäärä vaihtelee. 11 potilaalla ei riitä se, että vaadittavat korjaukset hoito: annoksen suurentaminen propronalola (10 potilasta), lisäämällä muita hoitoja, mukaan lukien kohde-kortikosterioidov (3 potilasta) ja suonensisäisten okkluusion (5 potilasta).

Tutkimustuloksemme perusteella voimme päätellä, että propranololi on tehokas ja riittävän turvallinen infantiilin hemangiooman hoidossa, ja sitä voidaan käyttää ensimmäisen linjan valmisteena. Propranololin voimakas terapeuttinen vaikutus hemangioomien kasvuun voi johtua kolmesta molekyylimekanismista: vasokonstriktio, angiogeneesin inhibitio ja apoptoosin indusointi. Kaikki voivat olla mukana kaikissa hoidon vaiheissa: varhainen (pinnan muutos hemangioomien avulla), välituote (hemangiooman kasvun pysäyttäminen) ja myöhäinen (kasvaimen regressio). Apoptoosi ei aina johda hemangiooman täydelliseen regressioon ja propranololihoidon lopettamisen jälkeen sen kasvu voi jatkua. Hoito kestää kunnes hemangiooman proliferatiivisen vaiheen loppuun. Jotta voitaisiin kehittää protokolla kunkin potilaan optimaaliseen annosteluun, tarvitaan lisätutkimuksia.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Hunajaa. Tieteet AA Mylnikov, Cand. Hunajaa. RV Garbuzov, A.G. Narbutov. Uusia mahdollisuuksia infantilääkkeiden hoidossa propranololin avulla // Käytännön lääketiede. 8 (64) joulukuu 2012 / määrä 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],