Zidovudin

Tsidovudiini on suoraan vaikuttava viruslääke. Se kuuluu nukleotidi- ja nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien ryhmään.

Viitteitä Zidovudina

Tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden aikuisten ja lasten HIV-hoidossa käytettyjen antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Sitä käytetään myös, jos raskaana olevalla naisella (yli 14. raskausviikolla) on HIV-positiivinen testitulos – estämään taudin siirtyminen sikiöön ja varmistamaan taudin ensisijainen ehkäisy vastasyntyneellä.

[ 1 ]

Julkaisumuoto

Saatavana 100 tai 250 mg:n kapseleina. Läpipainopakkaus sisältää 10 kapselia. Pakkaus sisältää 10 liuskaa (kapselin tilavuus 100 mg) tai 4 liuskaa (kapselin tilavuus 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamiikka

Tsidovudiini on selektiivinen virus-DNA:n replikaatioprosessien estäjä.

Soluun pääsyn jälkeen (tartunnan saaneen tai vahingoittumattoman) sellaisten elementtien kuin tymidylaattikinaasin ja tymidiinikinaasin sekä epäspesifisen kinaasin osallistumisen jälkeen tapahtuu fosforylaatioprosessi, jonka seurauksena muodostuu mono-, sekä di- ja trifosfaattiyhdisteitä.

Tsidovudiinitrifosfaatti on viruksen käänteiskopioijaentsyymin substraatti. Se vaikuttaa epäsuorasti viruksen DNA:n muodostumiseen tsidovudiini-DNA-kantajan matriisissa. Aineella on rakenteeltaan samankaltaisuuksia tymidiinitrifosfaatin kanssa, ja se kilpailee sen kanssa entsyymin synteesissä. Komponentti integroituu viruksen DNA:n proviruksen ketjuun, mikä estää sen lisäkasvun. Se myös lisää T4-solujen määrää ja tehostaa kehon immuunivastetta infektioprosesseja vastaan.

Tsidovudiinin estovaikutus HIV-käänteiskopioijaentsyymiä vastaan on noin 100–300 kertaa suurempi kuin sen estovaikutus ihmisen DNA-polymeraasia vastaan.

In vitro -testaus on osoittanut, että kolmen nukleosidianalogin yhdistelmän tai kahden nukleosidianalogin käyttö yhdessä proteaasi-inhibiittorin kanssa on tehokkaampaa HIV:n aiheuttamien sytopaattisten ominaisuuksien estämisessä kuin monoterapia tai kahden lääkkeen yhdistelmä.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetiikkaa

Vaikuttava aine imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta, ja sen biologinen hyötyosuus on 60–70 %. Huippupitoisuus plasmassa on 1,9 μg/l, kun kapseli otetaan 5 mg/kg neljän tunnin välein. Lääkkeen huippupitoisuus seerumissa saavutetaan 0,5–1,5 tunnissa.

Aine kulkee aivo-selkäydinnesteen läpi, ja sen keskimääräiset pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä ovat noin 24 % plasmapitoisuudesta. Se läpäisee myös istukan ja sitä havaitaan sikiön veressä ja lapsivedessä. Synteesi proteiinin kanssa on 30–38 %.

Glukuronihapon konjugaatioprosessi tapahtuu maksassa. Tärkein hajoamistuote on 5-glukuronyyliatsidotymidiini, joka erittyy munuaisten kautta eikä sillä ole antiviraalisia ominaisuuksia. Tsidovudiini erittyy munuaisten kautta - 30 % aineesta erittyy muuttumattomana ja toiset 50–80 % glukuronidien muodossa.

Vaikuttavan aineen puoliintumisaika seerumista on terveen munuaisten toiminnan vallitessa noin 1 tunti (aikuisilla), ja munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniiniklivisys alle 30 ml/minuutti) se on 1,4–2,9 tuntia. 2 viikon/13 vuoden ikäisillä lapsilla tämä aika on noin 1–1,8 tuntia ja 13–14-vuotiailla nuorilla noin 3 tuntia. Vastasyntyneillä, joiden äidit ottivat lääkettä, tämä luku on noin 13 tuntia.

Lääke ei kerry elimistöön. Maksan vajaatoiminnasta tai kirroosista kärsivillä henkilöillä kertymistä voi havaita glukuronihapon synteesiprosessin intensiteetin vähenemisen vuoksi. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla hajoamistuotteet (glukuronihapon konjugaatit) voivat kertyä, mikä lisää myrkyllisen vaikutuksen todennäköisyyttä.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Annostus ja antotapa

Hoitojakson tulee tapahtua HIV-hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Yli 30 kg painavien lasten, kuten myös aikuisten, on otettava 500–600 mg lääkettä (kahdessa annoksessa) päivässä. Lääke tulee yhdistää muihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin.

Koko lääkeannoksen käytön varmistamiseksi kapseli on nieltävä kokonaisena pureskelematta tai avaamatta sitä. Jos potilas ei pysty nielemään koko kapselia, hän voi avata sen ja sekoittaa sisällön ruokaan tai nesteeseen (tämä osa on syötävä/juotava heti kapselin avaamisen jälkeen).

21–30 kg painaville lapsille annos on 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (myös yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa).

14–21 kg painaville lapsille annos on 100 mg aamulla ja sitten 200 mg ennen nukkumaanmenoa.

8–14 kg painaville lapsille määrätään 100 mg lääkettä kaksi kertaa päivässä.

Alle 8 kg painaville lapsille, jotka eivät pysty nielemään kokonaista kapselia, lääke määrätään oraaliliuoksena.

Viruksen siirtymisen estämiseksi äidistä sikiöön - raskaana oleville naisille (yli 14 viikkoa) päivittäinen annos on 500 mg (100 mg 5 kertaa päivässä) lääkettä suun kautta (hoito tässä tilassa kestää synnytykseen asti). Synnytyksen aikana tsidovudiinia annetaan infuusioliuoksen muodossa nopeudella 2 mg/kg 1 tunnin ajan ja sitten nopeudella 1 mg/kg/tunti koko ajan, kunnes napanuora katkaistaan.

Vastasyntyneille lääke määrätään oraaliliuoksena 2 mg/kg 6 tunnin välein (aloittaa 12 tuntia syntymän jälkeen ja jatkaa, kunnes lapsi täyttää 6 viikkoa). Jos lääkkeen oraalinen anto ei ole mahdollista, lapselle annetaan infuusioliuos laskimoon puolen tunnin kuluessa - 1,5 mg/kg 6 tunnin välein.

Jos keisarileikkaus suunnitellaan, infuusio tulee aloittaa 4 tuntia ennen leikkausta. Jos valesynnytys alkaa, lääkkeen infuusio tulee lopettaa.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Käyttö Zidovudina raskauden aikana

Lääkkeen on osoitettu läpäisevän istukan. Koska tsidovudiinin käytöstä raskaana oleville naisille on rajallisesti tietoa, sitä saa käyttää raskauden aikana enintään 14. raskausviikolle asti vain, jos naiselle koituva mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiölle aiheutuvien haittavaikutusten todennäköisyys.

Seerumin laktaattipitoisuuksien kohtalaisesta ohimenevästä noususta on raportoitu. Tämä voi johtua mitokondrioiden toimintahäiriöstä, jota esiintyy imeväisillä ja vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille kohdussa tai syntymän yhteydessä. Tämän löydöksen kliinisestä merkityksestä ei kuitenkaan ole tietoa.

Yksittäisiä tietoja on myös kehitysviiveistä ja erilaisista neurologisista patologioista. Näiden häiriöiden ja nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien vaikutuksen välistä yhteyttä kohdunsisäisen kehityksen tai syntymän aikana ei kuitenkaan ole vahvistettu. Nämä tiedot eivät vaikuta nykyisiin suosituksiin antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä raskaana oleville naisille (HIV-infektion vertikaalisen leviämisen estämiseksi).

Vasta

Lääkkeen vasta-aiheiden joukossa:

• yliherkkyys tsidovudiinille tai muille lääkkeen aineosille;
• liian alhainen neutrofiilimäärä (alle 0,75 x 109/l) tai epänormaalin alhainen hemoglobiinipitoisuus veressä (alle 7,5 g/dl tai 4,65 mmol/l);
• vastasyntyneen hyperbilirubinemian esiintyminen, joka vaatii muita hoitomenetelmiä kuin valohoitoa, tai kun transaminaasitaso nousee yli 5 kertaa normaalia korkeammaksi.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Sivuvaikutukset Zidovudina

Lääkkeen käytön seurauksena voi kehittyä seuraavia sivuvaikutuksia:

• sydän- ja verisuonijärjestelmä: rintakipu, voimakas sydämenlyönti ja kardiomyopatian kehittyminen;
• imusuonten ja hematopoieettisten järjestelmien elimet: trombosytopenian, leukopenian, neutropenian tai pansytopenian (luuytimen hypoplasian) kehittyminen;
• Hermoston elimet: huimaus päänsäryn kanssa, uneliaisuuden tunne tai päinvastoin unettomuus, henkisen toiminnan heikkeneminen, kouristusten kehittyminen, parestesia tai vapina. Lisäksi hallusinaatioiden, sekavuuden, psykomotorisen agitaation ja sanaston ongelmien esiintyminen, enkefalopatian tai ataksian kehittyminen sekä kooma;
• mielenterveyshäiriöt: masennuksen tai ahdistuksen kehittyminen;
• rintalastan elimet mediastinumin ja hengityselinten kanssa: yskän tai hengenahdistuksen esiintyminen;
• Ruoansulatuskanavan elimet: vatsakipu, pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja turvotus. Lisäksi voi esiintyä dyspeptisiä oireita, suun limakalvojen pigmentaatiota, nielemisvaikeuksia, makuaistin häiriöitä ja gastriitin tai haimatulehduksen kehittymistä.
• ruoansulatuskanavan elimet: maksaentsyymien aktiivisuuden ohimenevä lisääntyminen, keltaisuuden kehittyminen, hyperbilirubinemia, hepatiitti ja myös maksan toimintahäiriö (esimerkiksi vaikea hepatomegalia steatoosilla);
• virtsatieelimistö: lisääntynyt kreatiniinin ja urean pitoisuus veressä ja lisäksi lisääntynyt virtsaaminen;
• tuki- ja liikuntaelimistö sekä sidekudokset: myopatian tai lihaskivun kehittyminen;
• aineenvaihduntaprosessit: ruokahaluttomuuden, maitohappoasidoosin tai hyperlaktatemian kehittyminen ja lisäksi rasvavarastojen kertyminen/uudelleenjakautuminen kehossa;
• rintarauhaset ja lisääntymisjärjestelmän elimet: gynekomastian kehittyminen;
• immuunijärjestelmän elimet, ihonalainen kudos ja iho: intoleranssin ilmenemismuodot - kutina, ihottuma, angioödeema, kaljuuntuminen, hyperemia ja valoherkkyys sekä urtikaria, voimakas hikoilu sekä kynsien ja ihon pigmentaatio;
• muut: lisääntynyt väsymys, huonovointisuus, kuumeen kehittyminen, vilunväristykset, astenia ja lisäksi flunssan kaltainen oireyhtymä sekä yleisen kivun esiintyminen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Yliannos

Lääkkeiden yliannostuksella ei ole erityisiä ilmenemismuotoja - se ilmenee yleensä haittavaikutuksen oireina (päänsärky, voimakas väsymys, oksentelu; joskus esiintyy hematologisia muutoksia). On tietoa lääkkeiden käytöstä tuntemattomina määrinä, joissa vaikuttavan aineen pitoisuus veressä ylitti vaaditut terapeuttiset pitoisuudet 16+ kertaa, mutta tämä ei aiheuttanut biokemiallisia, lääketieteellisiä tai hematologisia komplikaatioita.

Yliannostuksen sattuessa potilas on tutkittava perusteellisesti mahdollisten myrkytysoireiden tunnistamiseksi ja sitten määrättävä tarvittava tukeva hoito.

Peritoneaalidialyysillä ja hemodialyysillä on vain vähän vaikutusta tsidovudiinin erittymiseen, mutta ne lisäävät sen glukuronidien hajoamistuotteen erittymistä.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Tsidovudiinin erittyminen tapahtuu pääasiassa maksan konjugaatioprosessin kautta, jossa se muuttuu inaktiiviseksi glukuronidien hajoamistuotteeksi. Maksan metabolian kautta eliminoituvat aktiiviset aineosat pystyvät estämään tsidovudiinin metaboliaa.

Tsidovudiinin vaikutuksesta atovakonin farmakokineettisiin ominaisuuksiin ei ole tietoa, mutta on otettava huomioon, että jälkimmäinen pystyy vähentämään tsidovudiinin metabolianopeutta suhteessa sen glukuronidihajoamistuotteeseen (komponentin AUC kasvaa 33 %, mutta glukuronidin maksimipitoisuus plasmassa laskee 19 %). Kun atovakonia otetaan 500 tai 600 mg:n päiväannoksella 3 viikon ajan Pneumocystis carinii -bakteerin aiheuttaman akuutin keuhkokuumeen hoidossa, haittavaikutusten esiintyvyys kasvaa yksilöllisesti. Tämä johtuu kohonneesta tsidovudiinipitoisuudesta veriplasmassa. Pitkäaikaisessa atovakonihoidossa on tarpeen seurata potilaan tilaa huolellisesti.

Klaritromysiini voi vähentää tsidovudiinin imeytymistä, minkä vuoksi näiden lääkkeiden ottamisen välillä on pidettävä kahden tunnin tauko.

Kun tsidovudiinia käytetään yhdessä lamivudiinin kanssa, tsidovudiinin huippupitoisuudet nousevat kohtalaisesti (28 %), mutta AUC-arvoissa ei tapahdu merkittäviä muutoksia. Tsidovudiini ei vaikuta lamivudiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin.

Yksittäisillä potilailla on tietoa fenytoiinin veren pitoisuuksien laskusta (kun sitä käytetään yhdessä tsidovudiinin kanssa), vaikka on myös tietoa, että yhdellä potilaalla arvot olivat sitä vastoin kohonneet. Tämän seurauksena näiden lääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä on tarpeen seurata fenytoiiniarvoja tarkasti.

Kun tsidovudiinia käytetään yhdessä metadonin, valproiinihapon tai flukonatsolin kanssa, sen AUC-arvo kasvaa ja sen puhdistumakerroin pienenee vastaavasti. Koska tietoa on rajallisesti, tämän kliininen merkitys on tuntematon. Potilasta on seurattava tarkasti, jotta tsidovudiinitoksisuuden oireet havaitaan nopeasti.

Kun tsidovudiinia käytetään osana HIV-yhdistelmähoitoa, on havaittu anemian oireiden pahenemista, joka liittyy ribaviriinin käyttöön (vaikka tämän tarkka mekanismi on edelleen epäselvä). Tämän vuoksi näiden lääkkeiden yhdistämistä ei suositella. Lääkärin on määrättävä tsidovudiinin sijaan vaihtoehtoinen analogi yhdistelmähoitoon antiretroviraalisesti (jos sellainen on jo aloitettu). Tämä toimenpide on erityisen tärkeä henkilöille, joilla on aiemmin ollut tsidovudiinin aiheuttamaa anemiaa.

Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että probenesidi saattaa pidentää tsidovudiinin puoliintumisaikaa ja AUC-arvoa ja myös vähentää glukuronidaatiota. Probenesidi vähentää glukuronidin (ja mahdollisesti tsidovudiinin) erittymistä munuaisten kautta.

Rajallisten tietojen mukaan yhdistelmä rifampisiinin kanssa pienentää tsidovudiinin AUC-arvoa noin 48 % ± 34 %, mutta tämän kliinistä merkitystä ei ole voitu vahvistaa.

Kun sitä käytetään yhdessä stavudiinin kanssa, tämän aineen fosforylaatioprosessien estyminen solujen sisällä on mahdollista. Tästä syystä näiden lääkkeiden käyttöä yhdessä ei suositella.

Muut yhteisvaikutukset: Monet vaikuttavat aineet (mukaan lukien morfiini kodeiinin ja metadonin kanssa, ketoprofeeni, aspiriini ja naprokseeni indometasiinin kanssa, sekä loratsepaami, dapsoni, oksatsepaami, klofibraatti ja simetidiini isoprinosiinin kanssa (ja muut lääkkeet)) voivat vaikuttaa tsidovudiinin metaboliaan estämällä kilpailevasti glukuronidaatiota tai estämällä suoraan mikrosomaalista metaboliaa maksassa. Siksi näiden lääkkeiden yhdistelmäkäytön mahdollinen vaikutus on otettava huomioon, erityisesti pitkäaikaishoidon aikana.

Samanaikainen käyttö (pääasiassa akuuteissa tapauksissa) myelosuppressiivisten tai munuaistoksisten lääkkeiden (esimerkiksi dapsonin, biseptolin ja systeemisen pentamidiinin sekä flusytosiinin, interferonin ja amfoterisiinin ja vinkristiinin sekä gansikloviirin ja doksorubisiinin ja vinblastiinin kanssa) kanssa voi lisätä tsidovudiinin negatiivisia ominaisuuksia. Jos näitä lääkkeitä on käytettävä samanaikaisesti, munuaisten toimintaa ja hematologisia parametreja on seurattava huolellisesti. Tarvittaessa molempien lääkkeiden tai toisen lääkkeen annostusta on pienennettävä.

Koska tsidovudiinia käyttäville potilaille voi kehittyä opportunistisia infektioita, estohoitoon määrätään joskus mikrobilääkkeitä. Näitä ovat pyrimetamiini, ko-trimoksatsoli ja asykloviiri pentamidiinin kanssa (aerosolimuodossa). Rajalliset tiedot kliinisistä tutkimuksista osoittavat, että näiden lääkkeiden yhdistelmä ei lisää tsidovudiinin haittavaikutusten esiintyvyyttä.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Varastointiolosuhteet

Lääke on säilytettävä lääkkeille soveltuvissa olosuhteissa lasten ulottumattomissa. Lämpötila ei saa ylittää 25 ^° C:a.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Säilyvyys

Zidovudiinia saa käyttää kahden vuoden ajan lääkkeen vapautumispäivästä.

[ 38 ]