Tromboottinen mikroangiopatia: syyt ja patogeneesi

Syistä tromboottisen mikroangiopatian vaihteli. Jakaa tarttuva muodot hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ja ei liity infektioon, satunnaista. Useimmissa tapauksissa tarttuva hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (90% lapsilla ja 50% aikuisilla) on suoliston Prodromou - tyypillinen liittyy ripulia tai postdiareyny hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä. Yleisin aiheuttava tekijä tässä muodossa hemolyyttinen-ureeminen oireyhtymä on E. coli, tuottaa verotoksiinia (tunnetaan edelleen ja shiga-kaltainen toksiini sen rakenteelliset ja toiminnalliset samankaltaisuudet toksiiniin Shigella dysenteriaen I -tyyppisiä myös aiheuttaa hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä). Lähes 90%: lla potilaista, joilla on ripuli + hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä taloudellisesti kehittyneissä maissa eristetty E. Coli serotyyppi 0157: H, kuitenkin tunnetaan vielä vähintään 10 serotyyppiä patogeenin liittyy kehittämiseen tromboottisen mikroangiopatian. Kehitysmaissa, sekä E. Coli patogeeni on usein Shigella dysenteriaen I tyypin.

Havaitsemisen jälkeinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä on tavallisin akuutin munuaisten vajaatoiminnan syy lapsilla. Ripuli + hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ilmaantuu keskimäärin 1,5-2,1 tapausta 100 000 lapselle vuosittain ja maksimitaajuus alle 5-vuotiailla lapsilla (6/100 000 vuodessa). Aikuisilla, jotka ovat 20-49-vuotiaita, esiintymistiheys vähenee 1/100 000: een ja saavuttaa vähintään 0,5 / 100 000 yli 50-vuotiailla. Posteriorisen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä on yleistynyt kaikkialla maailmassa, joskus taudinpurkaukset ovat epidemiaa, ja rekisteröityvät useimmiten lasten laitoksissa ja hoitokodeissa. Morbidille on ominaista kausivaihtelut, sen huippu laskee kesäkuukausina. Ripulin ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymän luonnollinen säiliö on karja. Bakteeripitoisuus elintarvikkeissa, erityisesti liha ja maito sekä vesi, voi johtaa hemorrhagisen paksusuolentulehduksen kehittymiseen, jota hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä vaikeuttaa 5-10 prosentissa tapauksista. Yleisimpiä tapauksia ovat 9 kuukauden - 4-vuotiaat lapset, yhtä todennäköisesti pojat ja tytöt.

10%: n hemolyyttinen-ureeminen oireyhtymä lapsille ja yli 50% aikuisilla tapahtuu ilman ripulilääkkeitä prodrome (ns epätyypillinen, ei liittynyt ripulia, D-HUS). Vaikka se voi olla tarttuva luonne (kehitysliuotin kun niitä virusinfektioiden, aiheuttamien infektioiden pneumokokki, tuottamalla neuraminidaasi, AIDS), tavallisesti tämä muoto hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ei liity infektioon joissakin tapauksissa. Useimmat D-HUS-tapaukset ovat idiopaattisia, jotkut ovat perinnöllisiä.

Tromboottinen trombosytopeeninen purppura on paljon harvinaisempi kuin hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (0,1-0,37 / 100 000), pääasiassa aikuisilla naisilla. Huippuvuosi laskee 3-4 vuoden elämässä. Tromboottinen trombosytopeeninen purppura voi kehittyä de novo, ilman edellisen tekijät (klassinen tai idiopaattinen tromboottinen trombosytopeeninen purppura), mutta on familiaalinen muoto taudista. Useimmilla potilailla, joilla on tämä muoto, tauti kääntyy kroonisesti toistuvaksi ja usein pahenemisvaiheessa.

Yhdessä hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ja tromboottinen trombosytopeeninen purppura päästää toissijaisia tromboottisen mikroangiopatian. Oire, samanlainen morfologia ja kliiniset piirteet HUS / TTP, voi kehittyä raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen, pahanlaatuinen verenpainetauti ja systeemiset sairaudet - punahukka ja systeeminen skleroosi, AIDS. Lopussa XX vuosisadan sen ulkonäkö myös alettiin yhdistää antifosfolipidisyndrooma. Kehitys voi tromboottinen mikroangiopatia potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia (50% tapauksista, joissa paljastaa metastaattinen adenokarsinooma vatsaan, ainakin - paksusuolen syöpä, rintasyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä), vastaanottajilla luuydinsiirtojen, sydän, maksa, ja munuaiset. Viime aikoina yhä useammin kuvaavat tromboottisen mikroangiopatian soveltamisessa lääkkeiden luetteloon on jatkuvassa kasvussa. Useimmin kehittäminen HUS / TTP johtaa suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita, syöpälääkkeiden (mitomysiini, bleomysiini, sisplatiini), kalsineuriinin estäjä (syklosporiini, takrolimuusi), tiklopidiini, klopidogreeli, interferoni-alfa, kiniini.

Tromboottisen mikroangiopatian patogeneesi

Tromboottinen mikroangiopatia on yleinen sairaus useille sairauksille, joilla on erilaisia patogeneettisiä mekanismeja. Kuitenkin riippumatta siitä, onko kehittää tromboottisen mikroangiopatian primäärinen tai sekundäärinen, on keskeinen patogeneesi verisuonten endoteelisolujen vaurio kohde-elimissä, pääasiassa munuaisissa. Kun tämä liipaisin endoteelisolujen aktivoitumisen mekanismit ovat erilaisia: bakteeri- ekso- ja endotoksiinien tyypillisissä muotoja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, altistuminen vasta-aineita tai immuunikompleksien systeemiset sairaudet, lääkkeet.

Selkärangan hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä on hyvin tutkittu patogeneesi. Tässä muodossa taudin aiheuttava tekijä, joka useimmissa tapauksissa on E. Coli serotyyppi 0157: H7, mikroverisuoniendoteelisoluja vaurio munuaisissa indusoi verotoksiinia. Verotoksiinia koostuu alayksikön A, jonka sytotoksista vaikutusta, ja 5 alayksiköt B, joka sitoutuvat spesifisiin glykolipidi reseptoreihin solukalvon, jolloin tunkeutumisen soluun A. Kun alayksikön A-alayksikön sisäistämisen estää proteiinisynteesiä, mikä johtaa solun kuolemaan. Reseptorit verotoksiinia määritetään mikroverisuonten endoteelisolujen kalvot, mukaan lukien munuaiskerästen kapillaareja, pääasiassa lapsuudessa. Iän, niiden määrä vähenee, mikä selittää hallitseva esiintyvyys hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä lapsilla. Kun ne on nautittu saastuneen ruoan tai veden verotoksinprodutsiruyuschie kantoja E. Coli, sitoutuvat tiettyihin reseptoreihin koolonin limakalvon, tuottaa ekso- ja endotoksiinien, lisääntyä ja aiheuttaa vaurioita ja solukuoleman, mikä johtaa paksusuolentulehduksen kehittyminen, usein hemorraginen. Getting verenkiertoon, verotoksiinia aiheuttaa elinvaurioita, ilmenee useimmissa tapauksissa kliiniset oireet hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, ainakin - tromboottinen trombosytopeeninen purppura.

Bakteerilipopolysakkaridia (endotoksiini) voivat toimia synergistisesti verotoksiinia pahentaa vaurio endoteelisoluihin induktion paikallisen proinflammatoristen sytokiinien synteesiä - kasvaimen alfan (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Vuorostaan kasvu TNF-alfa-tuotannon parantaa endoteelin vaurioita, edistää neutrofiilien aktivaatiota, että vaurioituneen osan aluksen, jonka jälkeen vapautuu myrkyllisiä välittäjiä verisuonen seinämään. Synergistinen vaikutus verotoksiinia ja bakteerien endotoksiinia vastaan munuaisten paikallinen vahvistus TNF synteesiä, kuten on osoitettu kokeessa, selittää osittain vakavuuden munuaistaudin tyypillisessä hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä.

Keskeinen osa patogeneesin tromboottinen trombosytopeeninen purppura nyt harkita läsnä veressä super multimeerejä ja von Willebrand -tekijän (f. V.), joka on massiivinen vapautumista endoteelisolujen tromboottisen mikroangiopatian pidetään tärkeä mekanismi, jolla lisääntynyt verihiutaleiden aggregaation, koska nämä erittäin suuri multimeerit tehokkaammin kuin tavanomainen sitoutuvat reseptoreihin verihiutaleiden kalvon, joka johtaa nopeaan veritulpan muodostumisen mikroverisuonistossa. Erittäin suuri multimeerejä f. B. Määritetään liikkeeseen potilailla, joilla on tromboottinen trombosytopeeninen purppura ja katoavat talteenoton jälkeen johtuu luultavasti siitä, että niiden liiallinen määrä akuutin sairauden ylittää kapasiteetin proteolyysin. Pysyvyys mega multimeerejä f. B. On tromboottinen trombosytopeeninen purppura puutteeseen liittyvä proteaasien pilkkomaan niitä. Familiaalinen tapauksissa tämä tauti on perinnöllinen vika ja pysyvä, joilla on hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppura muodot - ohimenevä läsnäolosta johtuen inhiboivien vasta-aineita.

Seurauksena endoteelin vaurion syystä riippumatta, se on menetys luonnon thromboresistance, joka tukee useita biologisesti aktiivisia aineita tuottaa ehjänä endoteelisolujen (trombomoduliinin, kudoksen plasminogeeniaktivaattori, prostasykliinin, typpioksidi). Niiden toiminta estää verihiutaleiden aggregaation ja fibriinin hyytymien muodostumisen. Aktivoitu endoteeli, sitä vastoin tuottaa välittäjäaineiden, jotka ovat merkitty hyytymistä edistävä vaikutus ja proagregantnym: von Willebrand -tekijän, plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-tekijä, kudostekijä. Vasteena vahinkoa verisuonen endoteelissä tromboottisen mikroangiopatian, lisäksi liiallinen vapautumisen f. B. Tapahtuu vähentäminen tuote typpioksidin ja prostasykliinin, on voimakas verihiutaleiden toimintaan, joka vaikuttaa myös veritulpan muodostumiseen. Lisäamplifikointi verihiutaleiden toimintaa patogeneesissä tromboottisen mikroangiopatian tärkeä linkki on rikottu plasman hyytymisen ja fibrinolyysin. Tämän seurauksena ekspression lisääntymisen pinnalla endoteelisolujen kudostekijän, jota seuraa paikallinen aktivointi hyytymisen tapahtuu kohtiin endoteelivaurion tiiviimmän muodostumista ja fibriinin. Prosessit fibriini helpottaa myös alennetun kudostekijän inhibiittori - endogeeninen antikoagulantti proteiini, joka kuuluu seriiniproteaasien. Lisäksi, tromboottisen mikroangiopatian on tunnusomaista paikallinen fibrinolyysin inhibitioon alueilla mikrovaskulaarisissa johtuvien vahinkojen monistustuotteet plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori. Siten, verisuonen endoteelin vaurion tromboottisen mikroangiopatian johtaa selvä epätasapaino anti- ja pro-koagulantti mekanismeja jälkimmäisten esiintymisestä, että vahvistettu päättyy trombin mikroverisuonistossa eri elimiin, mutta pääasiassa munuaisissa ja keskushermostossa.

D-HUS: n patogeneesiä ei tunneta. Suurin osa sen tapauksista liittyy altistumiseen huumeille tai muille tekijöille, jotka johtavat endoteelivaurioihin tai lisääntyneeseen verisuoniperäiseen tromboosiin. Taudin perhemuodoissa veren plasmassa havaitaan pieni komplementaarisen C3-komponentin taso, mikä on seurausta H-proteiinikertoimen puutteesta, joka säätelee vaihtoehtoisen aktivaation tavan. Tämän vian syy on lukuisia mutaatioita tekijän H geenissä. Tekijän H säätelyefektin menettämisen seurauksena esiintyy jatkuvaa komplementtiaktivaatiota, joka johtaa endoteelin ja mikrothrombogeneesin vaurioitumiseen.

Tärkeimmät oireet HUS / TTP: trombosytopenia, anemia, munuaisten vajaatoiminta - liittyvät suoraan vnutriso-sudistym verisuonitukos. Trombosytopenia on seurausta aktivoinnin myöhemmin verihiutaleiden kulutus verisuoniendoteelissa vaurioituneiden osien, hemolyyttinen anemia - punasolujen vaurioita joutuessaan kosketuksiin trombien täyttämällä pienissä verisuonissa. Vaurioitunut munuaistoiminta liittyy heidän iskeemiseen vaurioonsa, koska se johtuu infuusiopien vähenemisestä, joka johtuu rintarauhasten verisuonitukosten tromboottisesta tukkeutumisesta.

Tromboottisen mikroangiopatian patomorfologia

Riippumatta syystä ja taustalla olevista patogeneettisistä mekanismeista, kaikkien tromboottisten mikroangiopatiatyyppien morfologinen malli on sama. Verisuonten munuaispatologian ominaisuus tromboottisen mikroangiopatian, tunnettu siitä, että vaurio endoteeliin ja verisuonitukosten pieni kaliiperi valtimoissa Primaarivaurio ja glomerulusten iskemian. Tärkeimmät morfologiset ominaisuudet ovat tromboottisen mikroangiopatian turpoaminen endoteelisolujen niiden irtoamista tyvikalvon, laajeneva subendoteeliseen tilaan sen kertymisestä juuri muodostetun kalvon kaltaista materiaalia. Tromboottisen mikroangiopatian on erityinen verisuonivaurioiden, jossa tromboosi ja nekroosia munuaisten valtimoihin ja mukana ei ole solujen infiltraatio verisuonen seinämään.

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä histologinen kuva riippuu sen muodoista ja potilaiden iästä. On olemassa kaksi pääasiallista patologiatyyppiä, jotka voidaan ylittää. D + HUS alle 2 vuoden ikäisille lapsille on tyypillistä glomerulusvaurioita. Taudin alkuvaiheessa trombiin vaikuttavat pääasiassa glomerulaariset kapillaarit ilman tai pienellä vauriolla arterioleihin. Muutaman kuukauden kuluttua, useimmissa glomeruli, muutokset käytännössä katoavat, mutta osa glomeruli on sclerosis. Kliinisesti vakavimmissa tapauksissa havaitaan keskittynyttä kortikaalista nekroosia. Diffuusinen kortikaalinen kuolio, jonka S. Gasser kuvasi vuonna 1955, on nyt erittäin harvinaista.

Vanhemmilla lapsilla, aikuisilla ja epätyypilliset hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä kehittyy pääosin tyypin arteriolaarinen vaurioita yleisimpien sivusto mikroangiopaattisesta prosessin tuovissa valtimoissa. Arenuureissa arterioleja, myootio-solujen turvotusta ja proliferaatiota havaitaan, mikä johtaa astian lumen kaventumiseen tai sulkemiseen. Vaskulaarisen seinämän segmentaalinen nekroosi tai verisuonten tromboosipitoisuus, jossa kertyminen fibrinivahingossa on mahdollista. Krooninen prosessi tunnettu siitä, että kertyminen verisuonen seinämään kollageenisäikeiden, ja venyttämällä miointimalnyh solujen hyperplasiaa hankkimalla alkuperäinen samankeskinen järjestely muistuttavat "sipuli-kuori", joka aiheuttaa fibroottinen Verisuonen tukkeutumisen ontelon. Nämä muutokset johtavat toissijainen glomerulusten iskemian romahdus glomerulusten hiussuonisilmukat ilmenee takaisinveto, sakeutus- ja rypistymistä kapillaariseinämien. Arteriaalisen lumen täydellisen irtoamisen myötä glomeruluksen nekroosi kehittyy. Vaikea iskeeminen vaurio glomeruliin voi johtaa keskittyneeseen kortikaaliseen kuolioon. Morfologiset merkkejä glomerulusten iskemia, yleensä yhdistetty potilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä tromboosiin munuaiskeräsistä kapillaareja. Arteriolaryyppisessä leesioissa muutokset kehittyvät myös valtimoissa ja interlobäärisissä valtimoissa.

Tromboottisen trombosytopeenisen purppuraa leimaavat mikroturvapöydän paheneminen, ei ainoastaan munuaiset, vaan myös aivot, sydän, haima, lisämunuaiset. Morfologiset muutokset munuaisissa, joilla on tromboottinen trombosytopeeninen purppura, ovat samanlaisia kuin hemolyyttis-ureeminen oireyhtymässä esiintyvien leesiotyyppien arteriolyyttiset ominaisuudet.

Kaikissa muodoissa tromboottisen mikroangiopatian, glomerulusten vaurio on polttoväli luonteeltaan, joten yleensä vaikuttaa vain tietyt segmentit keräsistä. Tärkeitä ominaisuuksia tromboottisen mikroangiopatian ovat turbopotkurikone paksuuntumista ja glomerulusten tyvikalvoista joka voi simuloida maalaus mesangiokapillaarinen glomerulonefriitti. Mezangiolizis ja aneurysmaalinen dilation kapillaareja ja arterioles glomerulusten totesi Munuaisbiopsiat pienestä potilaiden määrä tromboottisen mikroangiopatian. Immunohistokemiallinen tutkimus kaikenlaisia tromboottisen mikroangiopatian tunnistaa fibriinisakkautumia kapillaarit ja pikkuvaltimoiden glomerulusten, jossa tromboottinen trombosytopeeninen purppura IgG talletukset voidaan havaita, kun hemolyyttinen-ureeminen oireyhtymä - IgM: n ja C3 pitkin kapillaari seinään. Kun niitä on akuutit muodot tromboottisen mikroangiopatian voi kehittyä polttoväli segmentaalinen glomeruloskleroosi, joka on tavallisesti havaitaan potilailla, joilla on pitkä jatkuva korkea verenpaine.

Tromboottisten mikroangiopatioiden luokitus

I. Ensisijaiset muodot:

• Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä
  • tyypillinen
  • Atipichnыy
  • perinnöllinen
• Tromboottinen trombosytopeeninen purppura
  • akuutti
  • Krooninen toistuva
  • perinnöllinen

II. Toissijaiset muodot, jotka liittyvät: raskauteen ja synnytykseen (preeklampsia-eklampsia, HELLP-oireyhtymä)

• pahanlaatuinen hypertensio
• systeeminen sairaus (systeeminen lupus erythematosus, systeeminen skleroderma)
• antifosfolipidisyndrooma
• pahanlaatuiset kasvaimet
• elin ja kudossiirto
• HIV-infektio
• lääkehoito
• muut sairaudet ja olosuhteet (haimatulehdus, glomerulonefriitti,
• aortokoronäärinen ohitus, keinotekoiset sydämen venttiilit)

[1], [2], [3], [4], [5], [6]