Tromboottinen mikroangiopatia - Syyt ja patogeneesi

Tromboottisen mikroangiopatian syyt ovat moninaiset. Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä on sekä tarttuvaa että satunnaista, eikä siihen liity infektioon liittyviä muotoja. Useimmissa tarttuvan hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän tapauksissa (90 % lapsilla ja noin 50 % aikuisilla) esiintyy suoliston prodromia – tyypillistä, ripuliin tai ripulin jälkeiseen hemolyyttis-ureemiseen oireyhtymään liittyvää. Yleisin patogeeni tässä hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän muodossa on E. coli, joka tuottaa verotoksiinia (tunnetaan myös nimellä shiga-tyyppinen toksiini sen rakenteellisen ja toiminnallisen samankaltaisuuden vuoksi Shigella dysenteriae tyyppi I:n toksiinin kanssa, joka myös aiheuttaa hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän). Lähes 90 %:lla ripulia ja hemolyyttistä ureemista oireyhtymää sairastavista potilaista taloudellisesti kehittyneissä maissa on E. coli -serotyypin 0157:H tartunta, mutta tunnetaan ainakin 10 muuta tämän patogeenin serotyyppiä, jotka liittyvät tromboottisen mikroangiopatian kehittymiseen. Kehitysmaissa patogeeni on E. colin ohella usein Shigella dysenteriae tyyppi I.

Ripulinjälkeinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä on yleisin akuutin munuaisten vajaatoiminnan syy lapsilla. Ripulin + hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän ilmaantuvuus on keskimäärin 1,5–2,1 tapausta 100 000 lasta kohden vuodessa, ja suurin ilmaantuvuus on alle 5-vuotiailla lapsilla (6/100 000 vuodessa). 20–49-vuotiailla aikuisilla ilmaantuvuus laskee tasolle 1/100 000 ja saavuttaa vähintään 0,5/100 000 yli 50-vuotiailla. Ripulinjälkeinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä on laajalle levinnyt kaikkialla maailmassa, ja epidemioita esiintyy joskus epidemian mittasuhteissa, useimmiten lastenlaitoksissa ja hoitokodeissa. Esiintyvyydelle on ominaista kausivaihtelut, ja sen huippu on kesäkuukausina. Kotieläimet ovat luonnollinen ripulin + hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän taudinaiheuttajien reservoiiri. Elintarvikkeiden, erityisesti lihan ja maitotuotteiden, sekä veden bakteerikontaminaatio voi johtaa hemorragisen koliitin kehittymiseen, jota 5–10 %:ssa tapauksista vaikeuttaa hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä. Useimmin sairastuvat 9 kuukauden – 4 vuoden ikäiset lapset, ja pojilla ja tytöillä on yhtä suuri todennäköisyys sairastua.

10 % lapsilla ja yli 50 % aikuisilla esiintyvistä hemolyyttis-ureemisesta oireyhtymästä ilmenee ilman ripulia edeltäviä oireita (ns. epätyypillinen, ripuliin liittymätön D-HUS). Vaikka se voi joissakin tapauksissa olla tarttuva (kehittyy virusinfektion, pneumokokkia tuottavan neuraminidaasia tuottavan infektion tai AIDSin jälkeen), yleensä tämä hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän muoto ei liity infektioon. Useimmat D-HUS-tapaukset ovat idiopaattisia, jotkut perinnöllisiä.

Tromboottinen trombosytopeninen purppura on paljon harvinaisempi kuin hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (0,1–0,37 tapausta 100 000:ta kohden) ja esiintyy pääasiassa aikuisilla naisilla. Esiintyvyys on huipussaan 3.–4. elinvuosikymmenellä. Tromboottinen trombosytopeninen purppura voi kehittyä de novo, ilman aiempia tekijöitä (idiopaattinen tai klassinen tromboottinen trombosytopeninen purppura), mutta taudilla on myös perinnöllinen muoto. Useimmilla tätä muotoa sairastavilla potilailla tauti muuttuu krooniseksi ja uusiutuu, ja pahenemisvaiheita on usein.

Hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän ja tromboottisen trombosytopenisen purppuran ohella erotetaan tromboottisen mikroangiopatian sekundaarisia muotoja. HUS/TTP:tä muistuttava morfologisten ja kliinisten oireiden kokonaisuus voi kehittyä naisilla raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen, pahanlaatuisen valtimoverenpainetaudin ja systeemisten sairauksien - systeemisen lupus erythematosuksen ja systeemisen skleroderman, AIDSin - yhteydessä. 1900-luvun lopulla sen esiintyminen yhdistettiin myös fosfolipidivastatoksiin. Tromboottisen mikroangiopatian kehittyminen on mahdollista potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia (50 %:ssa tapauksista havaitaan mahalaukun metastaattinen adenokarsinooma, harvemmin - paksusuolensyöpä, rintasyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä), sekä luuydin-, sydän-, maksa- ja munuaissiirteiden vastaanottajilla. Viime aikoina tromboottista mikroangiopatiaa on kuvattu yhä enemmän lääkkeiden käytön yhteydessä, ja lääkkeiden luettelo laajenee jatkuvasti. Yleisimmät HUS/TTP:n kehittymiseen johtavat aineet ovat ehkäisytabletit, syöpälääkkeet (mitomysiini, bleomysiini, sisplatiini), kalsineuriinin estäjät (siklosporiini, takrolimuusi), tiklopidiini, klopidogreeli, interferoni alfa ja kiniini.

Tromboottisen mikroangiopatian patogeneesi

Tromboottinen mikroangiopatia on tila, joka esiintyy useissa sairauksissa, joilla on erilaiset patogeneettiset mekanismit. Riippumatta siitä, kehittyykö tromboottinen mikroangiopatia ensisijaisesti vai toissijaisesti, patogeneesin keskeinen lenkki on kohde-elinten, pääasiassa munuaisten, verisuonten endoteelin vaurio. Samalla endoteelisolujen aktivaation laukaisevat mekanismit ovat erilaisia: bakteerien ekso- ja endotoksiinit tyypillisissä hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän muodoissa, vasta-aineiden tai immuunikompleksien vaikutus systeemisissä sairauksissa, lääkkeet.

Ripulin jälkeisen hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän patogeneesiä on tutkittu perusteellisimmin. Tässä taudin muodossa, jonka aiheuttaja on Escherichia coli -serotyyppi 0157:H7, munuaisten mikroverisuonten endoteelin vaurio aiheuttaa verotoksiinia. Verotoksiini koostuu alayksiköstä A, jolla on sytotoksinen vaikutus, ja viidestä alayksiköstä B, jotka sitoutuvat solukalvon spesifisiin glykolipidireseptoreihin, jolloin alayksikkö A pääsee tunkeutumaan soluun. Sisäänoton jälkeen alayksikkö A estää proteiinisynteesiä, mikä johtaa solukuolemaan. Verotoksiinin reseptoreita löytyy mikroverisuonten, mukaan lukien glomerulaaristen kapillaarien, endoteelin kalvoilta, pääasiassa lapsuudessa. Iän myötä niiden määrä vähenee, mikä selittää hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän vallitsevan esiintyvyyden lapsilla. Saastuneen ruoan tai veden mukana elimistöön joutuessaan verotoksiinia tuottavat E. coli -kannat sitoutuvat spesifisiin reseptoreihin paksusuolen limakalvolla, tuottavat ekso- ja endotoksiineja, lisääntyvät ja aiheuttavat solujen vaurioita ja kuolemaa, mikä johtaa usein verenvuotoisen paksusuolentulehduksen kehittymiseen. Systeemiseen verenkiertoon joutuessaan verotoksiini aiheuttaa vaurioita kohde-elimille, jotka valtaosassa tapauksista ilmenevät hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän kliinisinä oireina, harvemmin tromboottisena trombosytopenisena purppurana.

Bakteerien lipopolysakkaridi (endotoksiini) voi toimia synergistisesti verotoksiinin kanssa ja pahentaa endoteelisolujen vaurioita indusoimalla paikallista proinflammatoristen sytokiinien - tuumorinekroositekijä α:n (TNF-α) ja interleukiini 1β:n (IL-1p) - synteesiä. TNF-α:n tuotannon lisääntyminen puolestaan lisää endoteelisolujen vaurioita stimuloimalla neutrofiilien aktivoitumista verisuonen vaurioituneella alueella, jolloin vapautuu verisuonen seinämälle myrkyllisiä välittäjäaineita. Verotoksiinin ja bakteerien endotoksiinin synergistinen vaikutus TNF-α:n synteesin paikalliseen lisääntymiseen munuaisissa, joka osoitettiin kokeessa, selittää osittain munuaisvaurion vakavuuden tyypillisessä hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä.

Tromboottisen trombosytopenisen purpuran patogeneesin keskeisenä lenkkinä pidetään tällä hetkellä von Willebrand -tekijän (v. W.) supersuurten multimeerien läsnäoloa veressä, joiden massiivista vapautumista endoteelisoluista tromboottisen mikroangiopatian aikana pidetään tärkeänä verihiutaleiden aggregaation lisääntymisen mekanismina, koska nämä supersuuret multimeerit sitoutuvat verihiutaleiden kalvon reseptoreihin tehokkaammin kuin normaalit, mikä johtaa nopeaan trombin muodostumiseen mikrokiertoon. Supersuuria v. W. -multimeerejä havaitaan tromboottista trombosytopenista purppuraa sairastavien potilaiden verenkierrossa, ja ne häviävät toipumisen jälkeen, luultavasti siksi, että niiden liiallinen määrä taudin akuutin vaiheen aikana ylittää proteolyysin kyvyn. Supersuurien v. W. -multimeerien pysyvyys tromboottisessa trombosytopenisessa purppurassa liittyy niitä hajottavan proteaasin puutteeseen. Taudin perinnöllisissä tapauksissa tämä vika on perinnöllinen ja pysyvä; hankituissa tromboottisen trombosytopenisen purpuran muodoissa se on ohimenevä ja johtuu inhiboivien vasta-aineiden läsnäolosta.

Endoteelivaurion seurauksena, syystä riippumatta, on sen luonnollisen tromboresistenssin menetys, jota ylläpitävät useat ehjien endoteelisolujen tuottamat biologisesti aktiiviset aineet (trombomoduliini, kudosplasminogeeniaktivaattori, prostasykliini, typpioksidi). Niiden toiminta estää verihiutaleiden aggregaatiota ja fibriinihyytymien muodostumista. Aktivoitunut endoteeli puolestaan tuottaa välittäjäaineita, joilla on voimakas prokoagulantti ja proaggregatiivinen vaikutus: von Willebrand -tekijä, plasminogeeniaktivaattorin estäjä, kudostekijä. Vastauksena verisuonten endoteelin vaurioitumiseen tromboottisessa mikroangiopatiassa, f.V.:n liiallisen vapautumisen lisäksi, prostasykliinin ja typpioksidin tuotanto vähenee, jotka ovat voimakkaita antiaggregantteja, mikä myös edistää trombin muodostumista. Verihiutaleiden toiminnan tehostumisen lisäksi tromboottisen mikroangiopatian patogeneesiin vaikuttaa suuresti koagulaation ja fibrinolyysin plasmayhteyden häiriintyminen. Tämä johtuu kudostekijän lisääntyneestä ilmentymisestä endoteelisolujen pinnalla, jota seuraa paikallinen koagulaation aktivoituminen endoteelivaurioalueilla, jolloin fibriinin muodostuminen ja kertymä lisääntyvät. Fibriinin muodostumisprosesseja helpottaa myös kudostekijä-inhibiittorin, seriiniproteaasiperheeseen kuuluvan endogeenisen antikoagulanttiproteiinin, tuotannon väheneminen. Lisäksi tromboottiselle mikroangiopatialle on ominaista fibrinolyysin paikallinen estyminen mikrovaskulaarisilla vaurioalueilla plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin lisääntyneen tuotannon vuoksi. Siten verisuonten endoteelin vaurio tromboottisessa mikroangiopatiassa johtaa voimakkaaseen epätasapainoon anti- ja prokoagulanttimekanismien välillä, jälkimmäisten ollessa vallitsevia, mikä johtaa lisääntyneeseen trombien muodostumiseen eri elinten, mutta pääasiassa munuaisten ja keskushermoston, mikrokiertoon.

D-HUS:n patogeneesi on vähemmän tunnettu. Useimmat tapaukset liittyvät lääkkeiden tai muiden tekijöiden vaikutuksiin, jotka vaurioittavat endoteelia tai lisäävät mikrovaskulaarista tromboosia. Taudin perinnöllisissä muodoissa komplementtikomponentin C3 pitoisuudet ovat alhaiset veriplasmassa, mikä on seurausta tekijä H:n, proteiinin, joka säätelee komplementin aktivaation vaihtoehtoista reittiä, puutteesta. Tämä vika johtuu useista mutaatioista tekijä H -geenissä. Tekijä H:n säätelyvaikutuksen menetyksen seurauksena komplementti aktivoituu jatkuvasti, mikä johtaa endoteelivaurioihin ja mikrotromboosiin.

HUS/TTP:n pääasialliset oireet: trombosytopenia, hemolyyttinen anemia ja munuaisten vajaatoiminta - liittyvät suoraan verisuonten sisäisen trombin muodostumiseen. Trombosytopenia on seurausta verihiutaleiden aktivoitumisesta ja sitä seuraavasta kulutuksesta vaurioituneen verisuonten endoteelin alueilla. Hemolyyttinen anemia on punasolujen vaurioitumista niiden joutuessa kosketuksiin mikrokiertoa täyttävien trombien kanssa. Munuaisten vajaatoiminta liittyy niiden iskeemiseen vaurioon, joka johtuu perfuusion vähenemisestä munuaisten sisäisten verisuonten tromboottisen tukkeutumisen vuoksi.

Tromboottisen mikroangiopatian patomorfologia

Syystä ja pääasiallisista patogeneettisistä mekanismeista riippumatta morfologinen kuva on sama kaikissa tromboottisen mikroangiopatian muodoissa. Tromboottiselle mikroangiopatialle tyypillistä munuaisten verisuonipatologiaa leimaa endoteelin vaurio ja pienikaliiperisten verisuonten tromboosi, pääasiassa arteriolien vaurio ja glomerulaarinen iskemia. Tromboottisen mikroangiopatian tärkeimmät morfologiset oireet ovat endoteelisolujen turvotus ja niiden irtoaminen tyvikalvosta, subendoteliaalisen tilan laajeneminen ja siihen muodostuneen kalvomaisen materiaalin kertyminen. Tromboottinen mikroangiopatia on erityinen verisuonivaurion tyyppi, jossa munuaisvaltimoiden ja arteriolien tromboosiin ja nekroosiin ei liity verisuonen seinämän soluinfiltraatiota.

Hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän histologinen kuva riippuu sen muodosta ja potilaiden iästä. Patologiassa on kaksi päätyyppiä, jotka voivat olla päällekkäisiä. Alle 2-vuotiailla lapsilla D+HUS:lle on ominaista pääasiassa glomerulusten vaurio. Taudin varhaisvaiheessa glomerulaaristen kapillaarien trombit ovat vallitsevia ilman, että arterioleille aiheutuu vaurioita tai ne vaurioituvat vain vähän. Useiden kuukausien kuluttua muutokset häviävät käytännössä useimmissa glomeruluksissa, mutta jotkut glomerulukset skleroottisoituvat. Kliinisesti vakavimmissa tapauksissa havaitaan fokaalista kortikaalista nekroosia. S. Gasserin vuonna 1955 kuvaama diffuusi kortikaalinen nekroosi on tällä hetkellä erittäin harvinainen.

Vanhemmilla lapsilla, aikuisilla ja epätyypillisessä hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä kehittyy pääasiassa arteriolaarinen vaurio, ja mikroangiopatiaprosessi lokalisoituu useimmiten afferentteihin arterioleihin. Arteriolien akuutissa vauriossa havaitaan myointimasolujen turvotusta ja lisääntymistä, jotka johtavat verisuonen luumenin kaventumiseen tai häviämiseen. Verisuonen seinämän segmentaalinen nekroosi tai arteriolien tromboosi, johon liittyy fibriinin kerrostumista vauriokohtiin, on mahdollinen. Prosessin krooniselle kululle on ominaista kollageenikuitujen kertyminen verisuonen seinämään, myointimasolujen venyminen ja hyperplasia, jotka muodostavat omituisen samankeskisen, "sipulinkuorta" muistuttavan asennon, joka aiheuttaa verisuonen luumenin kuituisen tukkeutumisen. Nämä muutokset johtavat sekundaariseen glomerulaariseen iskemiaan, johon liittyy glomerulusten romahdus, joka ilmenee kapillaarisilmukoiden vetäytymisenä, kapillaariseinämän paksuuntumisena ja rypistymisenä. Arteriolien luumenin täydellisen häviämisen myötä kehittyy glomerulaarinen nekroosi. Vakava iskeeminen glomerulusten vaurio voi johtaa fokaaliseen kortikaaliseen nekroosiin. Glomerulaarisen iskemian morfologiset oireet yhdistetään yleensä potilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä ja glomerulaaristen kapillaarien tromboosi. Arteriolaarisen vaurion yhteydessä muutoksia kehittyy myös kaarevissa ja interlobaarisissa valtimoissa.

Tromboottiselle trombosytopeniselle purpuralle on ominaista munuaisten lisäksi myös aivojen, sydämen, haiman ja lisämunuaisten mikrokiertoverkoston vaurio. Munuaisten morfologiset muutokset tromboottisessa trombosytopenisessa purpurassa ovat samanlaisia kuin hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä esiintyvät arteriolaariset vauriot.

Kaikissa tromboottisen mikroangiopatian muodoissa glomerulaariset leesiot ovat fokaalisia, ja yleensä vain yksittäiset glomerulussegmentit ovat vaurioituneet. Tärkeitä tromboottisen mikroangiopatian oireita ovat glomerulaaristen tyvikalvojen paksuuntuminen ja kaksoismuoto, jotka voivat jäljitellä mesangiokapillaarisen glomerulonefriitin kuvaa. Munuaisbiopsioissa havaitaan pienellä määrällä tromboottista mikroangiopatiaa sairastavia potilaita glomerulaaristen kapillaarien ja arteriolien mesangiolyysiä ja aneurysmaa. Immunohistokemiallinen tutkimus kaikissa tromboottisen mikroangiopatian tyypeissä paljastaa fibriinikerrostumia glomerulaarisissa kapillaareissa ja arterioleissa; tromboottisessa trombosytopenisessa purppurassa voidaan havaita IgG-kerrostumia ja hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä IgM- ja C3-kerrostumia kapillaarin seinämää pitkin. Akuutin tromboottisen mikroangiopatian jälkeen voi kehittyä fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi, jota yleensä havaitaan potilailla, joilla on pitkäaikainen valtimoverenpainetauti.

Tromboottisten mikroangiopatioiden luokittelu

I. Ensisijaiset muodot:

• Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä
  • Tyypillinen
  • Epätyypillinen
  • Perinnöllinen
• Tromboottinen trombosytopeninen purppura
  • Akuutti
  • Krooninen uusiutuva
  • Perinnöllinen

II. Raskauteen ja synnytykseen liittyvät sekundaarimuodot (pre-eklampsia-eklampsia, HELLP-oireyhtymä)

• pahanlaatuinen valtimoverenpainetauti
• systeemiset sairaudet (systeeminen lupus erythematosus, systeeminen skleroderma)
• antifosfolipidioireyhtymä
• pahanlaatuiset kasvaimet
• elinten ja kudosten siirrot
• HIV-infektio
• lääkehoito
• muut sairaudet ja tilat (haimatulehdus, glomerulonefriitti,
• sepelvaltimon ohitusleikkaus, tekoläpät)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]