Toksoplasmoosi - Syyt ja patogeneesi

Toksoplasmoosin syyt

Toksoplasmoosin aiheuttaja on Toxoplasma gondii (alkueläinkunta, tyyppi Apicomplecxa, lahko Coccidia, alalahko Eimeriina, heimo Eimeriidae).

Ihmisen ja eläinten elimistössä T. gondii käy läpi useita kehitysvaiheita: trofotsoiitti (endotsoiitti, takytsoiitti), kystat (kystotsoiitti, bradytsoiitti) ja ookystit. Trofotsoiitit ovat kooltaan 4-7x2-4 µm ja muodoltaan puolikuun muotoisia. Kystat ovat tiheän kalvon peitossa, ja niiden koko voi olla jopa 100 µm. Ookystit ovat soikeita ja halkaisijaltaan 10-12 µm.

Genotyypitystietojen mukaan erotetaan kolme tokoplasmakantojen ryhmää. Ensimmäisen ryhmän edustajat aiheuttavat synnynnäistä toksoplasmoosia eläimillä. Toisen ja kolmannen tokoplasmaryhmän kantoja havaitaan ihmisillä, ja viimeisen ryhmän edustajia esiintyy useammin HIV-infektion saaneilla potilailla. Tokoplasman eri kehitysvaiheiden antigeenirakenne on määritetty ja on todettu, että trofotsoiiteilla ja kystoilla on sekä yhteisiä että spesifisiä antigeenejä kullekin niistä.

T. gondii on obligaattinen solunsisäinen loinen, joka tunkeutuu suoliston epiteelisoluihin ja lisääntyy niissä endodyogeneesin avulla. Tämän jälkeen trofotsoiitit (takytsoiitit) tunkeutuvat veren ja imunesteen mukana muihin elimiin ja kudoksiin (imusolmukkeet, maksa, keuhkot jne.), missä ne tunkeutuvat aktiivisesti soluihin. Sairastuneisiin soluihin ilmestyy saman sukupolven endotsoiittien ryppäitä, joita ympäröi parasitoforisen vakuolin kalvo (ns. pseudokystat). Isännän immuunivasteen seurauksena loiset katoavat verestä ja tartunnan saaneisiin kohdesoluihin muodostuu tiheän kalvon peittämiä kystat. Kroonisissa taudintapauksissa solunsisäisten kystojen muodossa olevat T. gondii pysyvät elinkelpoisina loputtomiin. Kystat sijaitsevat pääasiassa aivoissa, sydän- ja luustolihaksissa, kohdussa ja silmissä.

T. gondiin pääisännät ovat kissaeläinten (Felidae) heimoon kuuluvia edustajia ja voivat samanaikaisesti toimia väli-isäntinä, koska niiden kehossa toksoplasmat pystyvät siirtymään suolistosta eri elinten soluihin. Merogonien avulla loinen lisääntyy suoliston epiteelisoluissa; seurauksena muodostuu merotsoiitteja. Joistakin niistä syntyy uros- ja naaraspuolisia lisääntymissoluja - gamontteja. Poistuttuaan enterosyyteistä uros-gamontit jakautuvat toistuvasti muodostaen mikrogameetteja ("siittiöitä"); naaras-gamonteista muodostuu makrogameetteja ("munia"). Hedelmöityksen jälkeen muodostuu epäkypsä ookysti, joka erittyy ympäristöön ulosteiden mukana. Suotuisissa olosuhteissa ookystien (sporogonien) kypsyminen kestää 2 päivästä 3 viikkoon. Kypsät kystat ovat vastustuskykyisiä haitallisille ympäristötekijöille ja voivat pysyä elinkelpoisina jopa vuoden tai pidempään.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Toksoplasmoosin patogeneesi

Toksoplasman sisäänpääsykohdasta (useimmiten ruoansulatuskanavan onttoihin elimiin) imusolmukkeiden mukana kulkeutuu tokoplasma alueellisiin imusolmukkeisiin, joissa ne lisääntyvät ja aiheuttavat imusolmuketulehduksen kehittymisen. Sitten loiset pääsevät suurina määrinä verenkiertoon ja kulkeutuvat kaikkialle kehoon, minkä seurauksena vaurioita syntyy hermostoon, maksaan, pernaan, imusolmukkeisiin, luustolihaksiin, sydänlihakseen ja silmiin. Trofotsoiittien lisääntymisen seurauksena infektoituneet solut tuhoutuvat. Spesifisiä granuloomia muodostuu nekroosipesäkkeiden ja toksoplasman kertymisen ympärille. Kehon normaalin immuunivasteen myötä trofotsoiitit katoavat kudoksista ja kystan muodostumisprosessi alkaa (niiden ympärillä oleva tulehdusreaktio on heikko). Toksoplasmoosi siirtyy akuutista vaiheesta krooniseen ja vielä useammin krooniseen kantajuuteen, jolloin kystat säilyvät elinten kudoksissa. Kehon epäsuotuisissa olosuhteissa (akuutit sairaudet ja stressitilanteet, joilla on immuunivastetta heikentävä vaikutus) kystan kalvot tuhoutuvat; vapautuneet loiset, jotka lisääntyvät, vaikuttavat ehjiin soluihin ja pääsevät verenkiertoon, mikä ilmenee kliinisesti kroonisen toksoplasmoosin pahenemisena. Tulehduksellisia infiltraatteja ja nekroosia esiintyy luustolihaksissa, sydänlihaksessa, keuhkoissa ja muissa elimissä. Aivoihin ilmestyy tulehduspesäkkeitä ja sitä seuraavaa nekroosia, mikä joskus johtaa kivettymien muodostumiseen. Verkkokalvossa ja suonikalvossa esiintyy tuottavaa nekroottista tulehdusta. Toksoplasmoosi saa pahanlaatuisen kurssin AIDS-taudin yksityiskohtaisen kuvan taustalla, kun taas tauti yleistyy ja joissakin tapauksissa johtaa potilaiden kuolemaan.

Vasteena toksoplasman antigeeneille tuotetaan spesifisiä vasta-aineita ja kehittyy DTH:n kaltainen immuunireaktio.

Synnynnäisessä toksoplasmoosissa taudinaiheuttaja kulkeutuu parasitemian seurauksena istukkaan, muodostaen pääpesäkkeen, ja sieltä se kulkeutuu veren mukana sikiöön. Sikiö saa tartunnan riippumatta raskaana olevan naisen kliinisistä oireista, mutta lopputulos riippuu siitä, missä raskauden vaiheessa infektio tapahtui. Alkiokehityksen alkuvaiheessa saatu infektio päättyy keskenmenoon, kohtukuolemaan, aiheuttaa vakavia, usein elämän kanssa yhteensopimattomia kehityshäiriöitä (anenkefalia, anoftalmia jne.) tai johtaa yleistyneen toksoplasmoosin kehittymiseen. Raskauden kolmannella kolmanneksella saadussa tartunnassa vallitsevat oireettomat muodot, joiden myöhäiset kliiniset oireet ilmenevät kuukausia ja vuosia myöhemmin.

Toksoplasman elinkaari

Toksoplasmoosin aiheuttaja on obligaattinen solunsisäinen loinen; toksoplasman intranukleaarisen loistumisen mahdollisuus on todistettu. Aiheuttaja löydettiin vuonna 1908 toisistaan riippumatta ranskalaisten Nicollin ja Manson toimesta Tunisiassa gondi-jyrsijöillä ja italialaisen Splendoren toimesta Brasiliassa kaneilla. Toksoplasman geneerinen nimitys heijastaa loisen suvuttoman vaiheen puolikuun muotoa ("taksoni" - kaari, "plasma" - muoto), lajinimitys - jyrsijöiden nimeä (gondi).

Yleisestä biologisesta näkökulmasta T. gondii -loiselle on ominaista piirteet, joiden perusteella sitä voidaan pitää erittäin syvälle sopeutuneena loisena. Sitä esiintyy kaikilla mantereilla ja kaikilla maantieteellisillä leveysasteilla, se voi loisia ja lisääntyä sadoissa nisäkäs- ja lintulajeissa ja vaikuttaa monenlaisiin isäntäeläimensä kudoksiin ja soluihin.

Vuonna 1965 Hutchison osoitti kokeellisesti ensimmäistä kertaa, että kissat osallistuvat T. gondiin leviämiseen. Vuonna 1970 Englannin, Tanskan ja Yhdysvaltojen tiedemiehet löysivät lähes samanaikaisesti ja toisistaan riippumatta toksoplasmoosi-tartunnan saaneiden kissojen ulosteista ookystoja, jotka olivat hyvin samankaltaisia kuin kokkidioilla. Tämä osoitti, että toksoplasma kuuluu kokkidioihin, ja pian loisen elinkaari selvitettiin täysin, ja se koostui kahdesta vaiheesta: suoliston ja suoliston ulkopuolisesta eli ei-kudosvaiheesta.

Toxoplasman elinkaaren suolistovaiheeseen kuuluu kehitys pääisännän, eli kotikissan ja muiden kissaeläinten (villikissa, ilves, bengalintiikeri, oselotti, lumileopardi, jaguarundi ja eir), suoliston limakalvon soluissa.

T. gondiin täydellinen kehityssykli (ookystista ookystiin) voi tapahtua vain kissaeläinten suvun edustajien elimistössä. Toksoplasman elinkaari sisältää neljä pääasiallista kehitysvaihetta: skitsogonia, endodyogenia (sisäinen silmuminen), gametogonia ja sporogonia. Nämä vaiheet esiintyvät erilaisissa ekologisissa ympäristöissä: skitsogonia, gametogonia ja sporogonian alku esiintyvät vain kissaeläinten (toksoplasman lopullisten isäntien) suolistossa, sporogonia täydentyy ulkoisessa ympäristössä ja endodyogenia esiintyy väli-isännän (mukaan lukien ihmisen) kudosten soluissa ja pää-isännän - kissan - soluissa.

Ennen kuin siirrymme yksityiskohtaiseen tarkasteluun toksoplasman elinkaaresta, on tarpeen sivuta loisen vaiheiden terminologiaa. Koska toksoplasman kehityssykli selvitettiin vasta vuonna 1970, ja monet yksityiskohdat ovat edelleen epäselviä, toksoplasman terminologiaa selvennetään parhaillaan, ja eri kirjoittajat tarjoavat omia termejään samoille loisen vaiheille.

Siten akuutin invaasion yhteydessä kudoksen (toksoplasmoosin kehityksen suoliston ulkopuolinen vaihe, suvuton vaihe - endodiogenia) kuvaamiseen käytetään seuraavia termejä: "proliferatiivinen muoto", "endoditsoiitti", "endotsoiitti", "trofotsoiitti", "takyotsoiitti", ja kroonisen invaasion kulun tyypillistä vaihetta kuvaavat termit - "kystinen muoto", "tsoiitti", "kystotsoiitti" ja "bradytsoiitti". Nykyisellä tietämyksellä toksoplasman elinkaaresta useimpien kotimaisten tutkimusten mukaan hyväksyttävimmät termit ovat: endotsoiitti - toksoplasman suvuton kudosvaihe, joka yleensä lisääntyy nopeasti, lokalisoituu toksoplasmaan tai soluvakuoleihin, tyypillinen akuutille infektiolle; kystotsoiitin puhkeaminen - kystan sisällä sijaitsevat kudosmuodot, jotka ovat tyypillisiä krooniselle infektiolle.

Kaikkia muita Toxoplasman elinkaaren kudosvaiheita kuvaavia termejä tulisi pitää synonyyminä "endotsoiitille" ja "kystotsoiitille".

Toxoplasman kehitysvaiheiden terminologia pääasiallisen isännän suolistoepiteelissä on samanlainen kuin tyypillisten kokkidioiden.

Toksoplasman kehityksen suolistovaihe

Toksoplasman kehityksen suolistovaihe lopullisen isännän kehossa. Suolistovaihe alkaa, kun kissaeläimet - loisen pääisännät - infektoidaan (suun kautta) sekä sporotsoiitteja sisältävillä ookystoilla että vegetatiivisilla muodoilla - endotsoiiteilla ja kystotsoiiteilla, jotka niellään väli-isäntien kudosten mukana. Kystotsoiitit tunkeutuvat suolistoon kudoskystoissa, joiden kalvo tuhoutuu nopeasti proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta. Kalvosta vapautuneet endotsoiitit ja kystotsoiitit tunkeutuvat suoliston limakalvon soluihin ja lisääntyvät voimakkaasti suvuttoman lisääntymisen kautta (endodyogenia ja skitsogonia).

Noin kahden päivän kuluttua toistuvien suvuttoman lisääntymisen syklien (skitsogonia) seurauksena muodostuu erityinen skizontityyppi - merotsoiitit, jotka synnyttävät loisen kehityksen seuraavan vaiheen - gametogonian.

Kun kypsät, kalvoistaan irronneet toksoplasma-ookystat pääsevät kissan suolistoon, sporotsoiitit tunkeutuvat suoliston sädeepeelin soluihin ja alkavat myös lisääntyä skitsogonian avulla. Suvuttoman lisääntymisen seurauksena yhdestä skizontista muodostuu 4–30 merotsoiittia. Submikroskooppiset tutkimukset ovat osoittaneet, että skizontia ympäröi pellicle, joka koostuu sisä- ja ulkokalvosta. Siinä on yksi tai useampi mitokondrio, ribosomi, tuma, hyvin kehittynyt endoplasminen retikulum ja etupäässä konoidi. Subpellikulaariset putket puuttuvat.

Toisin kuin kokkidioilla, Toxoplasma-skitsogonian aikana merotsoiitit muodostuvat lähelle tumaa, eivätkä skizontin reunoille. Kissan suolistossa Toxoplasma käy läpi useita peräkkäisiä skitsogoniaa, minkä jälkeen merotsoiitit käynnistävät loisen kehityksen suvullisen vaiheen (gametogonia). Gametosyyttejä (epäkypsiä sukupuolisoluja) löytyy noin 3–15 päivää infektion jälkeen koko ohutsuolesta, mutta useimmiten kissan sykkyräsuolesta. Gametogonia alkaa mikrogametosyyttien muodostumisella, jota tapahtuu ohutsuolen alaosassa ja pää-isännän paksusuolessa. Mikrogametosyyttien kehitykseen liittyy sarja peräkkäisiä munasolun jakautumisia. Makrogametosyytin reunoille muodostuu 12–32 mikrogameettinen solua sen kalvon irtoamisen seurauksena. Niillä on voimakkaasti pitkänomainen puolikuu, jossa on terävät päät, ja ne saavuttavat yhdessä flagellan kanssa 3 µm pituudeltaan, ja niillä on myös 2 flagellaa (kolmas on alkeellinen), joiden avulla ne liikkuvat suoliston luumenissa ja siirtyvät makrogameettiin.

Makrogametosyytin kehitys tapahtuu ilman tuman jakautumista. Tässä tapauksessa gametosyytin koko kasvaa (5–7 µm:stä 10–12 µm:iin), suuri tuma tumanukleaatioineen tiivistyy, sytoplasmaan kertyy suuri määrä glykogeenia, esiintyy monia ribosomeja, mitokondrioita ja endoplasminen retikulum.

Hedelmöitys eli makro- ja mikrogameettien fuusio tapahtuu epiteelisolussa, minkä seurauksena muodostuu tsygootti, joka muodostaa tiheän kalvon ja muuttuu ookineetiksi ja sitten ookystiksi. Ookystien muoto on pyöreä-soikea, halkaisijaltaan 9-11 - 10-14 μm. Ookystit pysyvät jonkin aikaa epiteelisoluissa, mutta putoavat sitten suoliston onteloon, ja toksoplasma siirtyy seuraavaan kehitysvaiheeseen - sporogoniaan, joka jatkuu ulosteessa ja ulkoisessa ympäristössä. Kypsillä ookysteilla on tiheä, väritön kaksikerroksinen kalvo, jonka ansiosta ne ovat vastustuskykyisiä erilaisten ympäristötekijöiden, mukaan lukien useiden kemiallisten aineiden, vaikutuksille. Riittävän kosteuden, lämpötilan ja hapen pääsyn myötä ookystan sisään muodostuu muutaman päivän kuluttua kaksi sporokystaa, joissa kummassakin on neljä banaaninmuotoista sporotsoiittia. Sporokysteilla puolestaan on tiheä kaksikerroksinen kalvo. Niiden koot ovat keskimäärin 6-7 x 4-5 - 8 x 6 µm. Sporotsoiitit ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin endotsoiitit ja kystotsoiitit - toksoplasman kudosvaiheet. Kypsät ookystit, joissa on sporotsoiitteja, ovat loisen invasiivisia vaiheita sekä lopulliselle isännälle (kissoille) että väli-isännille, mukaan lukien ihmisille. Kosteissa olosuhteissa ookystien sporotsoiitit pysyvät invasiivisina jopa 2 vuotta.

Toksoplasman kehityksen suoliston ulkopuolinen (kudos)vaihe väli-isäntien kehossa

Väli-isäntien, myös ihmisten, eri kudosten soluissa suvuton lisääntyminen tapahtuu endodyogenian avulla eli kahden tytärsolun muodostumisen kautta emosolun sisään. Vuosina 1969–1970 löydettiin moninkertaisen sisäisen silmumisen menetelmä, jolle ehdotettiin termiä endopolygenia. Nämä kaksi suvuttoman lisääntymisen menetelmää, samoin kuin skitsogonia, löydettiin myös loisen pääisännän – kissan – suolistosta.

Toksoplasman kehityksen kudosvaihe alkaa, kun joko loisen sukupuolivaiheet – sporotsoonien kanssa muodostuneet ookystat – tai suvuttomat vaiheet (endotsoiitit ja kystotsoiitit) tunkeutuneiden eläinten kudoksineen pääsevät eläinten ja ihmisten (väli-isäntien) suolistoon. Ohutsuolessa proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta ookystoista vapautuvat sporotsoiitit tai kystoista tai endotsoiitit tunkeutuvat suoliston limakalvon epiteelisoluihin, joissa alkaa suvuton lisääntyminen – endodyogenia ja endopolygenia.

Endotsoiitit ilmestyvät lisääntymisen seurauksena. 2–10 tunnin kuluessa sporotsoiitin (endotsoiitin) soluun kulkeutumisesta tuhoutuneesta isäntäsolusta nousee esiin 12–24–32 tytärendotsoiittia. Uudet endotsoiitit tunkeutuvat aktiivisesti naapurisoluihin. Isännän ohutsuoleen muodostuu paikallisia nekroottisia pesäkkeitä, joista endotsoiitit voivat päästä vereen ja imusuoniin ja edelleen eri kudoksiin. Endotsoiittien leviämistä väli-isännän kehoon helpottaa myös loisen fagosytoosi retikuloendoteliaalijärjestelmän solujen toimesta. Tässä vaiheessa nopea suvuton lisääntyminen endodyogenian avulla toistuu syklisesti. Endotsoiitit ovat solun ulkopuolella tuhoutuneesta solusta poistumisen ja uuteen soluun tunkeutumisen välillä. Ne lisääntyvät vain elävissä soluissa, joissa niiden kertyminen muistuttaa kystaa. Mutta nämä endotsoiittiryppäät sijaitsevat suoraan sytoplasmassa tai sytoplasmisessa vakuolissa. Tällaisten loisryppäiden ympärille muodostuu herkkä kalvo isäntäsolun toimesta toksoplasman akuutissa vaiheessa. Näillä klustereilla ei ole omaa kalvoa, joten ne ovat todellisuudessa pseudokystat. Jos endotsoiitit sijaitsevat sytoplasmisissa vakuoleissa, tällaisia vakuoleja kutsutaan parasitoforisiksi.

Vähitellen endotsoiittien ympärille muodostuu loiskalvo, ja toksoplasma siirtyy uuteen vaiheeseen - todelliseen kudoskystaan. Loiset itse osallistuvat monimutkaisen kystakalvon muodostumiseen, ja tämä tapahtuu kroonisessa toksoplasmoosissa. Tällaiset kalvot ovat läpäisemättömiä vasta-aineille ja varmistavat loisen elinkelpoisuuden vuosien ajan, ja joskus jopa koko elämän ajan. Yleensä kystat sijaitsevat solun sisällä, vaikka myös solunulkoinen lokalisaatio on todistettu. Kystojen halkaisija on 50-70 - 100-200 µm. Kystan muodostuessa sen endotsoiitit muuttuvat uuteen vaiheeseen - kystozoiiteiksi. Kypsä kysta voi sisältää useita tuhansia kystozoiitteja.

Kudoskystojen biologinen tarkoitus on erittäin merkittävä. Ensinnäkin kystat varmistavat loisen selviytymisen immuuniorganismissa ja lisäävät siten sekä väli-isännän lopullisten että uusien yksilöiden toksoplasmoosi-infektion riskiä. Kystavaiheen muodostuminen on tärkeä vaihe toksoplasman elinkaaressa, koska kystavaihe – kystozoiitit – on paljon vastustuskykyisempi ulkoisille tekijöille. Niinpä nieltynä endotsoiitit kuolevat mahanesteen vaikutuksesta yhden tai kahden minuutin kuluttua, kun taas kystozoiitit pysyvät elinkelpoisina tässä ympäristössä 2–3 tuntia, vaikka kystan kalvo tuhoutuu lähes välittömästi pepsiinin vaikutuksesta. Kokeellisesti on osoitettu, että kissan suolistossa olevista kystozoiiteista toksoplasman kehityksen suolistovaihe lopullisen isännän kehossa päättyy pysyvämmin ja nopeammin.

Siten toksoplasman elinkaaren kuvauksesta seuraa, että välittäjäisännät (villieläimet ja tuotantoeläimet sekä ihmiset) ovat loisen vegetatiivisten (kudos)vaiheiden kantajia, jotka ovat kystojen endotsoiitteja. Juuri heidän kanssaan lääkäreiden, eläinlääkäreiden ja parasitologien on käsiteltävä toksoplasmoosia diagnosoitaessa.

Endotsoiittien ja kystotsoiittien ultrastruktuuri on identtinen kokkidimerotsoiittien kanssa. Parasitologi-epidemiologin ja kliinikon näkökulmasta on erittäin tärkeää tuntea useita Toxoplasman biologian piirteitä. Ensisijaisesti Toxollasma on kissojen loinen, jonka organismissa se kykenee suorittamaan sekä suoliston että suoliston ulkopuolisen (kudos) kehitysvaiheen ilman muiden isäntien osallistumista. Näin ollen kissat voivat samanaikaisesti suorittaa väli- ja pääisäntien tehtäviä ja varmistaa Toxoplasman vaihekehityksen ookystista ookystiksi. Mutta Toxoplasma ei ole monokseeninen loinen: väli-isännät osallistuvat sen elinkaareen, vaikka niiden osallistuminen on vapaaehtoista; siksi Toxoplasmalle on ominaista fakultatiivinen heterogeenisuus. Lisäksi endotsoiitit ja kystotsoiitit – väli-isäntien kehitysvaiheet – voivat tartuttaa paitsi pääisäntiä, myös uusia väli-isäntiä (lihansyöjiä ja ihmisiä). Tässä tapahtuu eräänlainen kauttakulku tai siirtyminen ilman lopullisen isännän osallistumista ja ilman toksoplasman vapautumista ulkoiseen ympäristöön.

Monilla eläimillä (hiirillä, rotilla, marsuilla, hamstereilla, kaneilla, koirilla, lampailla, sioilla) ja ihmisillä on havaittu toksoplasman transplasentaarista tarttumista endotsoiittivaiheessa, mikä on aiheuttanut synnynnäisen toksoplasmoosin.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]