Sydänläpät

Aiemmin uskottiin, että kaikki sydänläpät olivat yksinkertaisia rakenteita, joiden osuus yksisuuntaiseen verenkiertoon oli yksinkertaisesti passiivinen liike vasteena kohdistettuun painegradienttiin. Tämä "passiivisten rakenteiden" ymmärtäminen johti "passiivisten" mekaanisten ja biologisten läppäkorvikkeiden kehittämiseen.

On nyt käymässä ilmeiseksi, että sydänläppien rakenne ja toiminta ovat monimutkaisempia. Siksi "aktiivisen" sydänläpän korvikkeen luominen edellyttää merkittävää samankaltaisuutta luonnollisen sydänläpän rakenteessa ja toiminnassa, mikä on tulevaisuudessa varsin realistista kudosteknologian kehityksen ansiosta.

Sydänläpät kehittyvät mesenkymaalikudoksen alkion alkuaineista endokardin muodostumisen aikana. Morfogeneesin aikana muodostuvat eteis-kammiokanava (kolmilius- ja mitraaliläpät) ja kammioiden ulosvirtauskanava (aortta- ja keuhkoläpät).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Miten sydänläpät on järjestetty?

Läppien verenkiertoa koskevan tutkimuksen aloitti N. Luschka (1852), joka ruiskutti sydämen verisuoniin varjoainemassaa. Hän löysi lukuisia verisuonia aortan ja keuhkovaltimon eteis-kammio- ja puolikuuläppien kärjistä. Samaan aikaan useissa patologista anatomiaa ja histologiaa käsittelevissä käsikirjoissa oli viitteitä siitä, että muuttumattomissa ihmisen sydänläpissä ei ole verisuonia, ja jälkimmäisiä esiintyy läpissä vain erilaisissa patologisissa prosesseissa - eri etiologioista johtuvissa ateroskleroosissa ja endokardiitissa. Tiedot verisuonten puuttumisesta perustuivat pääasiassa histologisiin tutkimuksiin. Oletettiin, että jos kärkien vapaassa osassa ei ole verisuonia, niiden ravitsemus tapahtuu suodattamalla nestettä veriplasmasta, joka pesee kärkiä. Havaittiin muutamien verisuonten tunkeutumista yhdessä juovikaslihaskudoksen kuitujen kanssa läppien tyveen ja jännejänteisiin.

Kuitenkin, kun sydänverisuoniin ruiskutettiin erilaisia väriaineita (intialainen muste gelatiinissa, vismutti gelatiinissa, mustan intialaisen musteen vesisuspensio, karmiini- tai trypansiniliuokset), havaittiin, että verisuonet tunkeutuvat eteis-kammioläppiin, aorttaläppiin ja keuhkovaltimoon sydänlihaskudoksen mukana, hieman ennen läpän vapaata reunaa.

Eteis-kammioläpän kärkien löysässä sidekudoksessa havaittiin yksittäisiä pääsuonia, jotka olivat anastomoosiutuneita vierekkäisten sydämen juovikkaan lihaskudoksen alueiden suoniin.

Suurin määrä verisuonia sijaitsi näiden läppien tyvessä ja suhteellisen pieni määrä vapaassa osassa.

KI Kulchitskyn ym. (1990) mukaan mitraaliläpässä on suurempi valtimo- ja laskimoiden halkaisija. Läpän kärkien tyvessä sijaitsevat pääasiassa pääsuonet, joissa on kapea silmukkainen kapillaariverkosto, joka tunkeutuu kärjen tyviosaan ja peittää 10 % sen pinta-alasta. Kolmiliuskaläpässä valtimosuonten halkaisija on pienempi kuin mitraaliläpässä. Läpän kärjissä on pääasiassa hajanaisia suonia ja suhteellisen leveitä verisuonten silmukoita. Mitraaliläpässä etummainen kärki saa verta intensiivisemmin, kolmiliuskaläpässä etummaiset ja takimmaiset kärjet, jotka suorittavat pääasiallisen sulkeutumistoiminnon. Aikuisten ihmisten sydämen eteis-kammioläppien valtimo- ja laskimoiden halkaisijoiden suhde on 1:1,5. Kapillaarisilmukat ovat monikulmaisia ja sijaitsevat kohtisuorassa läppäkärkien tyveen nähden. Suonet muodostavat tasomaisen verkoston, joka sijaitsee endoteelin alla eteisten puolella. Jännejännejuonissa on myös verisuonia, jotka lävistävät oikean ja vasemman kammion nystylihakset jopa 30 %:n etäisyydellä jännejännejuonten pituudesta. Lukuisat verisuonet muodostavat kaarevia silmukoita jännejännejuonten tyveen. Aortan ja keuhkorungon sydänläpät eroavat merkittävästi eteis-kammioläppävistä verenkierron suhteen. Suhteellisen pienemmän läpimitan omaavat pääsuonet lähestyvät aortan ja keuhkorungon läppien puolikuun muotoisten kärkien tyveä. Näiden suonten lyhyet haarat päättyvät epäsäännöllisen soikeisiin ja monikulmaisiin kapillaarisilmukoihin. Ne sijaitsevat pääasiassa puolikuun muotoisten kärkien tyven lähellä. Aortta- ja keuhkoläppävöiden tyvessä olevat laskimot ovat myös halkaisijaltaan pienempiä kuin eteis-kammioläppävöiden tyvessä olevat laskimot. Aikuisten ihmisten sydämen aortta- ja keuhkoläppävöiden valtimo- ja laskimoverisuonten halkaisijoiden suhde on 1:1,4. Suuremmista suonista lähtee lyhyitä sivuhaaroja, jotka päättyvät epäsäännöllisen soikeisiin ja monikulmaisiin kapillaarisilmukoihin.

Iän myötä sidekudoksen kuidut, sekä kollageeni- että elastiset, karhenevat, ja löysän, kuituisen ja muodostumattoman sidekudoksen määrä vähenee, eteis-kammioläpän kärkien ja aortta- ja keuhkovaltimon läppien puolikuun muotoisten kärkien kudos skleroosiin kehittyy. Sydämen juovikkaiden lihaskuitujen pituus läppien sisällä lyhenee, ja siten niiden määrä ja sydänläppiin tunkeutuvien verisuonten lukumäärä vähenevät. Näiden muutosten seurauksena sydänläpät menettävät elastiset ja kimmoisat ominaisuutensa, mikä vaikuttaa läppien sulkeutumismekanismiin ja hemodynamiikkaan.

Sydänläpissä on imusuonten kapillaarien verkostoja ja pieni määrä läppien sisältäviä imusuonia. Kärkialueiden imusuonilla on tyypillinen ulkonäkö: niiden ontelo on hyvin epätasainen, samalla kapillaarilla on eri alueilla eri halkaisija. Paikoissa, joissa useita kapillaareja yhdistyy, muodostuu laajennuksia - eri muotoisia aukkoja. Verkostojen silmukat ovat usein epäsäännöllisiä monikulmaisia, harvemmin soikeita tai pyöreitä. Usein imusuonten verkostojen silmukat eivät ole sulkeutuneet, ja imusuonten kapillaarit päättyvät sokeasti. Imusuonten kapillaarien silmukat ovat useimmiten suuntautuneet kärjen vapaasta reunasta sen pohjaan. Joissakin tapauksissa eteis-kammioläpän kärjissä on havaittu kaksikerroksinen imusuonten kapillaarien verkosto.

Endokardiaaliset hermopunokset sijaitsevat sen eri kerroksissa, pääasiassa endoteelin alla. Läppäkärkien vapaassa reunassa hermokuidut sijaitsevat pääasiassa säteittäisesti ja yhdistyvät jännelankojen hermokuituihin. Lähempänä kärkien tyveä muodostuu tiheäsilmäinen hermopunos, joka yhdistyy sidekudosten ympärillä sijaitsevaan hermopunokseen. Semilunaarisilla kärjillä endokardiaalinen hermoverkosto on harvampi. Läppävien kiinnityskohdissa se tihenee ja monikerroksistuu.

Sydänläppien solurakenne

Läppärakenteen ylläpidosta vastaavat läppäkudossolut ovat muodoltaan pitkänomaisia, ja niissä on lukuisia hienoja ulokkeita, jotka ulottuvat koko läppämatriisin läpi. Läppäkudoskudossoluja on kaksi, jotka eroavat toisistaan morfologian ja rakenteen suhteen: toisella on supistuvia ominaisuuksia ja sille on ominaista supistuvien fibrillien läsnäolo, toisella on erittäviä ominaisuuksia ja sillä on hyvin kehittynyt endoplasminen retikulum ja Golgin laite. Supistuva toiminta vastustaa hemodynaamista painetta, ja sitä tukevat lisäksi sekä sydän- että luustoproteiinien tuotanto, joihin kuuluvat alfa- ja beeta-myosiinin raskaat ketjut sekä troponiinin erilaiset isoformit. Sydänläppäläppää on osoitettu supistettavan useiden vasoaktiivisten aineiden vaikutuksesta, mikä viittaa koordinoituun biologiseen ärsykkeeseen onnistuneelle läppätoiminnalle.

Välisolut ovat myös olennaisia osia esimerkiksi sydänläppärakenteiden korjausjärjestelmästä. Läppäläppäläppäpussien jatkuva liike ja siihen liittyvä sidekudoksen muodonmuutos aiheuttavat vaurioita, joihin läppäpussien välisolut reagoivat säilyttääkseen läpän eheyden. Korjausprosessi näyttää olevan elintärkeä normaalille läpän toiminnalle, ja näiden solujen puuttuminen nykyisistä keinotekoisista läppämalleista on todennäköisesti yksi bioproteesien rakenteellisten vaurioiden osasyy.

Tärkeä tutkimusalue kudossolujen ja ympäröivän matriisin välillä on fokaalisten adheesiomolekyylien välittämien vuorovaikutusten tutkiminen. Fokaaliset adheesiot ovat erikoistuneita solu-matriisi-vuorovaikutuskohtia, jotka yhdistävät solun sytoskeletonin matriisiproteiineihin integriinien kautta. Ne toimivat myös signaalinvälityskohtina välittäen mekaanista tietoa solunulkoisesta matriisista, mikä voi saada aikaan vasteita, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, solujen adheesio, migraatio, kasvu ja erilaistuminen. Läppäkudossolujen solubiologian ymmärtäminen on elintärkeää selvitettäessä mekanismeja, joilla nämä solut ovat vuorovaikutuksessa toistensa ja ympäristönsä kanssa, jotta tämä toiminta voidaan toistaa keinotekoisissa läpissä.

Sydänläppäkudosten kehittämisen lupaavan suunnan yhteydessä tehdään interstitiaalisolujen tutkimuksia käyttäen monenlaisia tekniikoita. Solusytoskeletonin läsnäolo varmistetaan värjäämällä vimentiini, desmiini, troponiini, alfa-aktiini ja sileän lihaksen myosiini, alfa- ja beeta-myosiinin raskasketjut, sydämen myosiinin kevytketjut-2, alfa- ja beeta-tubuliini. Solujen supistuvuus varmistetaan positiivisella vasteella adrenaliinille, angiotensiini II:lle, bradykiniinille, karbakolille, kaliumkloridille ja endoteeli I:lle. Solujen väliset suhteet määritetään toiminnallisten aukkovuorovaikutusten avulla ja varmistetaan karboksifluoreseiinin mikroinjektioilla. Matriisin eritys varmistetaan värjäämällä prolyyli-4-hydroksylaasi / tyypin II kollageeni, fibronektiini, kondroitiinisulfaatti ja laminiini. Innervaatio varmistetaan motoristen hermopäätteiden lähekkäisen sijainnin perusteella, mikä heijastuu neuropeptidi Y:n tyrosiinihydroksylaasin, asetyylikoliiniesteraasin, vasoaktiivisen suoliston polypeptidin, substanssi-P:n ja kapsisiinigeeniin liittyvän peptidin aktiivisuudessa. Mitogeenisiä tekijöitä arvioidaan verihiutaleiden kasvutekijän, emäksisen fibroblastikasvutekijän ja serotoniinin (5-HT) avulla. Tutkituille interstitiaalisille solufibroblasteille on ominaista epätäydellinen tyvikalvo, pitkät, ohuet sytoplasmiset haarakkeet, läheinen yhteys matriisiin, hyvin kehittynyt epätasainen endoplasminen retikulum ja Golgin laite, mikrofilamenttien runsaus ja adhesiivisten sidosten muodostuminen.

Läppäendokardiaalisolut muodostavat toiminnallisen trombogeenisen vaipan jokaisen sydänläpän ympärille samalla tavalla kuin verisuonten endoteeli. Laajalti käytetty läpän korvausleikkausmenetelmä poistaa endokardin suojaavan toiminnan, mikä voi johtaa verihiutaleiden ja fibriinin kertymiseen tekoläppään, bakteeri-infektion kehittymiseen ja kudosten kalkkeutumiseen. Näiden solujen toinen todennäköinen tehtävä on alla olevien läppävälisolujen säätely samalla tavalla kuin endoteeli säätelee sileiden lihassolujen toimintaa. Endoteelin ja viereisten solujen välillä on monimutkaisia vuorovaikutuksia, joita osittain välittävät endoteelisolujen erittämät liukoiset tekijät. Nämä solut muodostavat valtavan pinnan, joka on peitetty mikroprotruusioilla sydänläppäpuolella, mikä lisää altistumista ja mahdollista vuorovaikutusta aineenvaihdunta-aineiden kanssa verenkierrossa.

Endoteelissa on usein morfologisia ja toiminnallisia eroja, jotka johtuvat verenkierron aiheuttamista verisuonen seinämän leikkausjännityksistä. Tämä pätee myös läppäendokardiaalisiin soluihin, jotka omaksuvat joko pitkänomaisen tai monikulmaisen muodon. Solurakenteen muutoksia voi tapahtua paikallisen hemodynamiikan vaikutuksesta solun sytoskeletonin osiin tai sekundaaristen vaikutusten vuoksi, jotka johtuvat alla olevan solunulkoisen matriisin muutoksista. Ultrastruktuuritasolla läppäendokardiaalisilla soluilla on solujen välisiä yhteyksiä, plasmavesikkeleitä, karkea endoplasminen retikulum ja Golgin laite. Vaikka ne tuottavat von Willebrand -tekijää sekä in vivo että in vitro, niiltä puuttuu Weibel-Palade-kappaleet (spesifisiä rakeita, jotka sisältävät von Willebrand -tekijää), jotka ovat verisuonten endoteelille tyypillisiä organelleja. Läppäendokardiaalisille soluille on ominaista vahvat liitokset, toiminnalliset rakojen vuorovaikutukset ja päällekkäiset reunapoimut.

Endokardiaalisolut säilyttävät metabolisen aktiivisuutensa myös in vitro: ne tuottavat von Willebrand -tekijää, prostasykliiniä, typpioksidisyntaasia, osoittavat angiotensiinikonvertaasientsyymiaktiivisuutta ja erittävät intensiivisesti adheesiomolekyylejä ICAM-1 ja ELAM-1, jotka ovat tärkeitä mononukleaaristen solujen sitoutumiselle immuunivasteen kehittymisen aikana. Kaikki nämä markkerit tulisi ottaa huomioon kasvatettaessa ihanteellista soluviljelmää keinotekoisen läpän luomiseksi kudosteknologian avulla, mutta itse läppäendokardiaalisolujen immunostimuloiva potentiaali voi rajoittaa niiden käyttöä.

Sydänläppien solunulkoinen matriisi koostuu kuituisista kollageeni- ja elastiinimakromolekyyleistä, proteoglykaaneista ja glykoproteiineista. Kollageeni muodostaa 60 % läpän kuivapainosta, elastiini 10 % ja proteoglykaanit 20 %. Kollageenikomponentti tarjoaa läpän pääasiallisen mekaanisen vakauden, ja sitä edustavat tyypin I (74 %), II (24 %) ja V (2 %) kollageenit. Kollageenisäikeiden kimppuja ympäröi elastiinituppi, joka välittää niiden välisiä vuorovaikutuksia. Proteoglykaanimolekyylien glykosaminoglykaanisivuketjut muodostavat yleensä geelimäisen aineen, johon muut matriisimolekyylit vuorovaikuttavat muodostaen pysyviä sidoksia ja muut komponentit kerrostuvat. Ihmisen sydänläppien glykosaminoglykaanit koostuvat pääasiassa hyaluronihaposta, vähäisemmässä määrin dermataanisulfaatista, kondroitiini-4-sulfaatista ja kondroitiini-6-sulfaatista, ja heparaanisulfaattia on vain vähän. Matriisikudoksen uudistumista ja uudelleenmuodostumista säätelevät matriksin metalloproteinaasit (MMP:t) ja niiden kudosinhibiittorit (TI:t). Nämä molekyylit osallistuvat myös laajempaan joukkoon fysiologisia ja patologisia prosesseja. Joitakin metalloproteinaaseja, mukaan lukien interstitiaaliset kollagenaasit (MMP-1, MMP-13) ja gelatinaasit (MMP-2, MMP-9) sekä niiden kudosinhibiittorit (TI-1, TI-2, TI-3), löytyy kaikista sydänläpistä. Metalloproteinaasien liiallinen tuotanto on ominaista sydänläpän patologisille tiloille.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Sydänläpät ja niiden morfologinen rakenne

Sydänläpät koostuvat kolmesta morfologisesti erilaisesta ja toiminnallisesti merkittävästä läpän matriisin kerroksesta: kuituisesta, sienimäisestä ja kammiomaisesta.

Kuitukerros muodostaa läppäläppälle kuormitusta kestävän rungon, joka koostuu kollageenikuitukerroksista. Nämä kuidut ovat järjestyneet säteittäisesti poimuiksi, jotta valtimoläpät voivat venyä sulkeutuessaan. Kuitukerros sijaitsee lähellä valtimoläppäventtiilien ulostulopintaa. Eteis-kammioläppien kuitukerros toimii jännelankojen kollageenikimppujen jatkeena. Se sijaitsee sienimäisen (sisääntulo) ja kammioperäisen (ulostulo) kerroksen välissä.

Kuitu- ja kammiokerroksen välissä on huokoinen kerros (spongiosa). Huokoinen kerros koostuu huonosti organisoituneesta sidekudoksesta viskoosissa väliaineessa. Tämän kerroksen hallitsevat matriisikomponentit ovat proteoglykaanit, joissa on satunnaisesti suuntautunut kollageeni ja ohuita elastiinikerroksia. Proteoglykaanimolekyylien sivuketjuilla on voimakas negatiivinen varaus, mikä vaikuttaa niiden hyvään kykyyn sitoa vettä ja muodostaa huokoinen matriisigeeli. Matriisin huokoinen kerros vähentää sydänläppäläppäinten mekaanista rasitusta ja ylläpitää niiden joustavuutta.

Kammiokerros on paljon ohuempi kuin muut ja siinä on runsaasti elastisia kuituja, jotka auttavat kudosta vastustamaan jatkuvaa muodonmuutosta. Elastiinilla on huokoinen rakenne, joka ympäröi ja yhdistää kollageenisäikeitä ja pitää ne neutraalissa, taittuneessa tilassa. Läpän tulokerros (kammioläpissä valtimoläpissä ja huokoinen eteis-kammioläpissä) sisältää enemmän elastiinia kuin poistokerros, mikä pehmentää hydraulista iskua kynsien sulkeutuessa. Tämä kollageenin ja elastiinin välinen suhde mahdollistaa kynsien venymisen jopa 40 % ilman vakaata muodonmuutosta. Pienelle kuormitukselle altistettuna tämän kerroksen kollageenirakenteet suuntautuvat kuormituksen suuntaan, ja sen vastustuskyky kuormituksen lisäkasvulle kasvaa.

Näin ollen ajatus sydänläpistä yksinkertaisina endokardiaaliduplikaatioina on paitsi yksinkertaistettu, myös olennaisesti virheellinen. Sydänläpät ovat monimutkaisia elimiä, jotka sisältävät juovaisia lihassyitä, veri- ja imusuonia sekä hermoelementtejä. Sekä rakenteeltaan että toiminnaltaan läpät ovat olennainen osa kaikkia sydämen rakenteita. Normaalin läpän toiminnan analysoinnissa on otettava huomioon sen soluorganisaatio sekä solujen vuorovaikutus toistensa ja matriisin kanssa. Tällaisista tutkimuksista saatu tieto on johtavaa kudosteknologiaa hyödyntävien läppäproteesien suunnittelussa ja kehittämisessä.