Skitsofrenian hoito

Neuroleptit ovat tärkein skitsofrenian hoitoon käytetty lääkeryhmä. Ne jaetaan kahteen pääluokkaan: tyypillisiin neurolepteihin ja epätyypillisiin neurolepteihin. Kunkin lääkeryhmän farmakologisia ominaisuuksia, mukaan lukien sivuvaikutukset, käsitellään jäljempänä.

Skitsofrenian hoito tyypillisillä neurolepteillä

Useimpien skitsofreniapotilaiden on vaikea toteuttaa tehokkaita kuntoutusohjelmia ilman antipsykoottisia lääkkeitä. [ 1 ] Skitsofrenian hoito alkoi vuonna 1952, kun klooripromatsiinin antipsykoottiset ominaisuudet löydettiin (Delay ja Deniker, 1952). Kun klooripromatsiinin tehokkuus osoitettiin monikeskustutkimuksessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, skitsofrenian hoitoon alkoi ilmestyä uusia lääkkeitä. On erittäin tärkeää aloittaa lääkehoito nopeasti, erityisesti viiden vuoden kuluessa ensimmäisestä akuutista episodista, koska silloin tapahtuu suurin osa aivojen sairauteen liittyvistä muutoksista. Nämä tyypillisiin (perinteisiin) neurolepteihin kuuluvat aineet jaetaan viiteen ryhmään.

Seuraavat tyypilliset neuroleptit erotetaan toisistaan:

• Fenotiatsiinit
• Alifaattiset (esim. klooripromatsiini)
• Piperatsiinit (esim. lerfenatsiini, trifluoperaiini, flufenatsiini)
• Piperidiinit (esim. tioridatsiini)
• Bouguereaufenonit (esim. haloperidoli)
• Tioksanteenit (esim. tiotikseeni)
• Dibentsoksatsepiinit (esim. loksapiini)
• Dihydroindolonit (esim. molindoni)

Vaikutusmekanismi

Kaikkien neuroleptien, klotsapiinia lukuun ottamatta, antipsykoottinen vaikutus korreloi läheisesti niiden kyvyn kanssa estää dopamiini D2 -reseptoreita. Dopamiini D2 -reseptorit sijaitsevat tyvitumakkeissa, nucleus accumbensissa ja otsalohkon otsalohkossa, missä niillä on johtava rooli aivokuoren ja talamuksen välisen tiedonkulun säätelyssä. [ 2 ], [ 3 ] Tyypilliset neuroleptit voivat siis auttaa palauttamaan tämän järjestelmän homeostaasin. Oletetaan, että solutasolla tyypilliset neuroleptit vaikuttavat estämällä nigrostriataalisten (soluryhmä A9) ja mesolimbisten (soluryhmä A10) dopaminergisten neuronien depolarisaatiota. Terapeuttinen vaikutus ilmenee kuitenkin ennen kuin depolarisaation salpaus tapahtuu, minkä yhteydessä oletetaan, että tämä fysiologinen vaikutus voi estää toleranssin kehittymisen neurolepteille. Dopaminomimeettisten aineiden, kuten amfetamiinin, metyylifenidaatin ja L-DOPA:n, kyky aiheuttaa skitsofrenian ilmenemismuotoja muistuttavaa paranoidista psykoosia on lisäargumentti dopaminergisen järjestelmän keskeisen roolin puolesta neuroleptien vaikutusmekanismissa. Ottaen kuitenkin huomioon dopamiinimetabolian ja neuroleptien aiheuttaman reaktion välisen yhteyden puuttumisen sekä useiden potilaiden resistenssin tyypillisille neurolepteille, voidaan päätellä, että dopaminerginen aktiivisuus on vain yksi skitsofrenian patogeneesiin mahdollisesti osallistuvista tekijöistä. [ 4 ]

Skitsofrenian positiivisten oireiden vähentämiseksi vähintään 60–65 % D2-reseptoreista on oltava mukana. [ 5 ] Tyypilliset neuroleptit vaikuttavat myös vaihtelevassa määrin muihin reseptoreihin: serotoniini- (5-HT1C ja 5-HT2A), muskariini-, alfa- ja beeta-adrenergisiin reseptoreihin sekä dopamiini D1-, D3- ja D4-reseptoreihin. Klotsapiinilla ja uuden sukupolven neurolepteillä on suurempi affiniteetti joihinkin näistä reseptoreista kuin dopamiini D2-reseptoreihin.

Tyypillisten neuroleptien sivuvaikutukset

Tyypilliset neuroleptit aiheuttavat laajan kirjon sivuvaikutuksia. Voimakkaat neuroleptit, kuten flufenatsiini ja haloperidoli, aiheuttavat todennäköisemmin ekstrapyramidaalisia vaikutuksia, kun taas heikommat neuroleptit, kuten klooripromatsiini tai tioridatsiini, aiheuttavat todennäköisemmin uneliaisuutta ja ortostaattista hypotensiota.[ 6 ]

Kunkin lääkkeen sivuvaikutusten kirjo riippuu sen farmakologisen vaikutuksen ominaisuuksista. Niinpä voimakkaamman antikolinergisen vaikutuksen omaavat neuroleptit aiheuttavat useammin akkommodaatiohäiriöitä, ummetusta, suun kuivumista ja virtsaumpea. Sedatiivinen vaikutus on tyypillisempi lääkkeille, joilla on voimakas antihistamiinivaikutus, ja ortostaattinen hypotensio on tyypillistä lääkkeille, jotka salpaavat alfa1-adrenergisiä reseptoreita. Toleranssi kehittyy yleensä histamiinin ja alfa1-adrenergisten reseptorien salpaukseen liittyville vaikutuksille. Neuroleptien aiheuttama kolinergisen, noradrenergisen tai dopaminergisen välittymisen salpaus voi aiheuttaa useita sukupuolielinten häiriöitä, kuten amenorreaa tai dysmenorreaa, anorgasmiaa, liukastushäiriötä, galaktorreaa, rintojen turvotusta ja arkuutta sekä potenssin heikkenemistä. Seksuaalisten alueiden sivuvaikutukset selittyvät pääasiassa näiden lääkkeiden kolinergisillä ja adrenergisillä salpaavilla ominaisuuksilla sekä prolaktiinin erityksen lisääntymisellä dopamiinireseptorien salpauksen vuoksi.

Vakavimmat sivuvaikutukset liittyvät tyypillisten neuroleptien vaikutukseen motorisiin toimintoihin. Ne ovat yleisin syy lääkkeen lopettamiseen. Kolme tärkeintä motoriseen sfääriin kohdistuvaan vaikutukseen liittyvää sivuvaikutusta ovat varhaiset ekstrapyramidaaliset häiriöt, tardiivi dyskinesia ja pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä. [ 7 ]

Tärkeimmät sivuvaikutukset

Keskushermosto

• Lämmön säätelyn rikkominen
• Ekstrapyramidaaliset häiriöt
• Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä
• Uneliaisuus
• Epileptiset kohtaukset

Sydän- ja verisuonijärjestelmä

• EKG-muutokset
• Ortostaattinen hypotensio
• Takykardia
• "Piruetti"-takykardia

Nahka

• Allergiset reaktiot
• Ihon lisääntynyt herkkyys valolle

Umpieritysrauhaset

• Amenorrea
• Galaktorrea
• Seksuaalinen toimintahäiriö
• Painonnousu

Ruoansulatuskanava

• Kolestaattinen keltaisuus
• Ummetus

Verijärjestelmä

• Agranulosytoosi
• Leukopenia

Silmät

• Akkommodaatiohäiriö
• Retinitis pigmentosa

Virtsatiejärjestelmä

• Virtsanpidätys

Varhaiset ekstrapyramidaaliset oireyhtymät

Varhaisiin ekstrapyramidaalisiin oireyhtymiin kuuluvat parkinsonismi, dystonia ja akatisia. [ 8 ] Parkinsonin taudin oireiden (naamiomaiset kasvot, akinesia, lepovapina, jäykkyys) uskotaan liittyvän dopamiini D2 -reseptorien salpautumiseen tyvitumakkeissa. Nämä oireet ilmenevät pian neuroleptin käytön aloittamisen jälkeen, ja jos niitä ei korjata, ne voivat kestää pitkään. On tärkeää erottaa ne skitsofrenian ulkoisesti samankaltaisista negatiivisista oireista, kuten emotionaalisesta vieraantumisesta, tunnetilojen laantumisesta ja apatiasta. Parkinsonin taudin oireiden korjaamiseksi määrätään antikolinergiä (esimerkiksi bentsotropiinia tai triheksifenidyyliä), neuroleptin annosta pienennetään tai se korvataan uuden sukupolven lääkkeellä.

Akuutti dystoninen reaktio ilmenee yleensä kasvojen, kaulan tai vartalon lihasten äkillisinä supistuksina, kuten tortikollis, oculogyrycrisis tai opisthotonus. Kuten parkinsonismi, akuutti dystoninen reaktio ilmenee yleensä hoidon ensimmäisten päivien aikana. Se reagoi yleensä hyvin difenhydramiinin tai bentsotropiinin lihaksensisäisiin injektioihin. Myöhäinen dystonia vaikuttaa yleensä kaulalihaksiin ja, toisin kuin akuutti dystoninen reaktio, reagoi heikommin antikolinergeihin.

Akatisialle on ominaista sisäinen levottomuus ja tarve liikkua (esim. edestakaisin käveleminen), ja se ilmenee yleensä myös hoidon alkuvaiheessa. Vaikka akatisia voi kehittyä yhdessä muiden ekstrapyramidaalisten häiriöiden kanssa, se ilmenee usein erillään muista sairauksista. [ 9 ] Akatisiaa on potilaiden vaikea sietää, ja se voi olla aggressiivisen käyttäytymisen tai itsemurhayritysten syynä.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardiivi dyskinesia

Tardiivi dyskinesia (TD) ilmenee tahattomina liikkeinä, jotka voivat vaikuttaa mihin tahansa lihasryhmään, mutta useimmiten kielen ja suun lihaksiin. Neuroleptihoidon ensimmäisten kahdeksan vuoden aikana TD:tä esiintyy noin 3–5 %:lla potilaista. On todettu, että 20–25 %:lla tyypillisillä neurolepteillä hoidetuista nuorista ja keski-ikäisistä potilaista kehittyy ainakin lieviä TD:n ilmenemismuotoja, ja sen esiintyvyys on vielä suurempi iäkkäillä henkilöillä. Tardiivi dyskinesia on yleensä tyypillisten neuroleptien pitkäaikaisen käytön komplikaatio, ja hoidon kesto on sen kehittymisen tärkein riskitekijä. On kuitenkin kuvattu tapauksia, joissa TD:n ilmenemismuotoja on esiintynyt potilailla, joita ei ole hoidettu skitsofrenian vuoksi. [ 22 ] TD kehittyy useammin iäkkäillä naisilla ja potilailla, joilla on mielialahäiriöitä. Oletetaan, että TD:n aiheuttaa dopamiinireseptorien määrän lisääntyminen striatumissa, vaikka GABAergiset ja muut välittäjäainejärjestelmät voivat myös olla osallisina sen patogeneesissä. PD:n vaikeusaste vaihtelee, mutta useimmissa tapauksissa se on lievä. Vaikeissa tapauksissa PD voi vammauttaa potilaan ja on usein peruuttamaton. [ 23 ]

Vaikka Parkinsonin taudin hoitoon on ehdotettu useita aineita ja menetelmiä, Parkinsonin tautiin ei ole olemassa yleisesti tehokasta hoitoa. E-vitamiinin oletetaan olevan kohtalainen vaikutus tässä tilassa. Tehokkain toimenpide Parkinsonin taudin hoidossa on neuroleptin annoksen pienentäminen, mutta tämä ei ole aina mahdollista. Siksi kohtalainen tai vaikea Parkinsonin tauti voi olla syy siirtymiseen klotsapiiniin tai toiseen epätyypilliseen neuroleptiin. [ 24 ]

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä

Neuroleptioireyhtymä (NMS) on harvinainen ja hengenvaarallinen neuroleptihoidon komplikaatio. Sille on ominaista lihasjäykkyys, hypertermia, autonomisen hermoston toimintahäiriöt ja mielentilan muutokset. NMS:lle on ominaista leukosytoosi ja lisääntynyt seerumin kreatiinikinaasin (CPK) aktiivisuus. [ 25 ] Tämä tila voi johtaa rabdomyolyysiin ja akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. NMS:n riskitekijöitä ovat infektiot, nestehukka, fyysinen uupumus, lapsuus tai vanhuus sekä neuroleptien annoksen nopeat muutokset. NMS:n esiintyvyys on 0,2–3,2 %. [ 26 ]

Tämän oireyhtymän patogeneesi on epäselvä, mutta oletetaan, että se kehittyy dopamiinireseptorien liiallisen salpauksen ja dopaminergisen järjestelmän aktiivisuuden vähenemisen seurauksena. NMS tulisi erottaa aivohalvauksesta, kuumeisesta katatoniasta ja pahanlaatuisesta hypertermiasta. [ 27 ]

Maligni neuroleptioireyhtymä on akuutti hätätilanne, joka vaatii välitöntä sairaalahoitoa ja nestekorvaushoitoa. Kaikki potilaalle parhaillaan annettavat neuroleptit tulee lopettaa. Dopamiiniagonistit (esim. bromokriptiini), amantadiini tai lihasrelaksantit (esim. dantroleeni) voivat olla hyödyllisiä joissakin tapauksissa, mutta niiden tehoa ei ole tutkittu systemaattisesti. Riittävä nesteytys ja oireenmukainen hoito ovat tärkeimpiä malignin neuroleptioireyhtymän hoidossa. Malignin neuroleptioireyhtymän jakson häviämisen jälkeen neuroleptien käyttöä ei tule aloittaa uudelleen vähintään kahteen viikkoon. Myöhemmin voidaan määrätä matalatehoinen neurolepti tai uuden sukupolven lääke, jolla on vähemmän todennäköisyyttä aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. [ 28 ] Uuden lääkkeen annosta tulee lisätä vähitellen ja elintoimintoja, valkosolujen määrää ja kreatiinikinaasipitoisuuksia veressä tulee seurata säännöllisesti.

Tyypillisten neuroleptien myrkyllisyys

Tyypilliset neuroleptit aiheuttavat harvoin hengenvaarallisia komplikaatioita. Lääkkeiden yliannostuksen ilmenemismuodot riippuvat pääasiassa niiden antiadrenergisistä ja antikolinergisistä vaikutuksista. Koska neurolepteillä on voimakas antiemeettinen vaikutus, lääkkeen poistamiseksi elimistöstä on suositeltavaa tehdä mahahuuhtelu oksennuslääkkeiden määräämisen sijaan. Valtimoiden hypotensio on yleensä seurausta alfa1-adrenergisten reseptorien salpauksesta, ja se tulee korjata antamalla dopamiinia ja noradrenaliinia. Sydämen rytmihäiriöiden sattuessa lidokaiini on aiheellista. Pitkävaikutteisen neuroleptin yliannostus vaatii sydämen toiminnan seurantaa useiden päivien ajan. [ 29 ]

Skitsofrenian hoito klotsapiinilla

Klotsapiini on dibentsodiatsepiini, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1959. Se ilmestyi Euroopan lääkemarkkinoille 1960-luvulla ja sen tunnustettiin lähes välittömästi tehokkaammaksi kuin tyypilliset neuroleptit. Mutta vuonna 1975 kahdeksan potilasta kuoli Suomessa klotsapiinin aiheuttaman agranulosytoosin aiheuttamiin infektiokomplikaatioihin.

Tämän seurauksena klotsapiinin käyttöä rajoitettiin ja sitä määrättiin vain yksittäisille potilaille, joille muut lääkkeet olivat tehottomia. Klotsapiinin onnistunut käyttö tässä potilasryhmässä johti monikeskustutkimukseen Yhdysvalloissa sen selvittämiseksi, oliko klotsapiini tehokkaampi kuin tyypilliset neuroleptit hoitoresistenteillä potilailla. Positiivisten tulosten saamisen jälkeen FDA (Food and Drug Administration) hyväksyi klotsapiinin käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1990. Lääke hyväksyttiin käytettäväksi tapauksissa, joissa positiiviset oireet ovat resistenttejä tyypillisille neurolepteille tai potilas ei siedä niitä. Klotsapiini on ainoa lääke, jonka etu tyypillisiin neurolepteihin verrattuna hoitoresistentissä skitsofreniassa on vankasti todistettu. Lisäksi se lievittää vihamielisyyden ja aggression ilmenemismuotoja, tardiivia dyskinesiaa ja vähentää itsemurhariskiä.

Klotsapiinin vaikutusmekanismi

Klotsapiini moduloi useiden välittäjäainejärjestelmien aktiivisuutta. Se on sekä D1- että D2-dopamiinireseptorien antagonisti. Toisin kuin tyypillisillä neurolepteillä, klotsapiinilla on kuitenkin suurin affiniteetti EM-reseptoreihin, ja sen affiniteetti D1-reseptoreihin on suurempi kuin D2-reseptoreihin. Lisäksi klotsapiini on voimakas serotoniinireseptorien salpaaja, sen affiniteetti 5-HT2a-reseptoreihin on suurempi kuin minkään tyyppisiin dopamiinireseptoreihin. Klotsapiini salpaa myös serotoniini-5-HT2Ca-, 5-HT6- ja 5-HT7-reseptoreita, alfa1- ja alfa2-adrenergisiä reseptoreita, kolinergisiä reseptoreita (sekä nikotiini- että muskariinireseptoreita) ja histamiinireseptoreita (H1). [ 30 ]

Klotsapiini eroaa tyypillisistä neurolepteistä useilla muilla ominaisuuksilla. Laboratorioeläimillä klotsapiini ei aiheuta katalepsiaa, ei estä apomorfiinin tai amfetamiinin aiheuttamia stereotypioita eikä lisää seerumin prolaktiinitasoja tai dopamiinireseptorien herkkyyttä. Lisäksi klotsapiini estää vain A10-dopamiinineuronien depolarisaation, mikä on yhdenmukaista klotsapiinin aiheuttamaa c-fos-proteiinin ilmentymisen lisääntymistä arvioitaessa saatujen tietojen kanssa. Klotsapiini lisää c-fos:n (uusi soluaktiivisuuden markkeri) ilmentymistä nucleus accumbensissa, ventral striatumissa, anterior cingulate -tumakkeessa ja mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa. Toisin kuin klotsapiini, haloperidoli aktivoi c-fos:n ilmentymistä A9-ryhmään kuuluvien dopaminergisten neuronien hermottamissa rakenteissa, kuten dorsaalisessa striatumissa. Mutta tähän päivään asti on epäselvää, mille farmakologisille ominaisuuksille klotsapiinin korkea antipsykoottinen vaikutus perustuu.

Klotsapiinin sivuvaikutukset

Korkeasta tehostaan huolimatta klotsapiinia käytetään säästeliäästi joidenkin sivuvaikutusten riskin vuoksi, vaikka monella tapaa tämä lääke on turvallisempi kuin muut antipsykootit. Tyypillisiin neurolepteihin verrattuna klotsapiini aiheuttaa hyvin harvoin varhaisia tai myöhäisiä ekstrapyramidaalisia komplikaatioita. Parkinsonismia tai akatisiaa esiintyy harvoin klotsapiinin käytön yhteydessä, eikä akuutteja dystonisia reaktioita ole raportoitu lainkaan. Lisäksi klotsapiini ei näytä aiheuttavan tardiivia dyskinesiaa; vaikka useita tällaisia tapauksia on raportoitu, niiden yhteys klotsapiinin käyttöön on edelleen epäselvä. Lisäksi on havaittu yhteys lääkkeen laajamittaisen käytön ja tardiivin dyskinesian esiintyvyyden vähenemisen välillä. Klotsapiinin on myös osoitettu olevan hyödyllinen tardiivin dystonian ja vaikean akatisian hoidossa. Neuroleptioireyhtymän pienen riskin vuoksi klotsapiinia tulisi pitää ensisijaisena lääkkeenä potilailla, joilla on aiemmin ollut tämä komplikaatio. [ 31 ]

Klotsapiinin käytössä on kuitenkin mahdollista esiintyä useita vakavia sivuvaikutuksia, joista vaarallisin on agranulosytoosi, jota esiintyy 0,25–1,0 %:lla potilaista. Useimmiten se kehittyy hoidon ensimmäisten 4–18 viikon aikana, vaikka on kuvattu tapauksia, joissa se on ilmennyt yli vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta. Agranulosytoosi voi kehittyä nopeasti tai vähitellen. Tämä komplikaatio on yleisempi iäkkäillä naisilla ja henkilöillä, jotka käyttävät muita hematopoieesia estäviä lääkkeitä. Agranulosytoosin mekanismi on tuntematon, mutta oletetaan, että se kehittyy suorien toksisten vaikutusten, immuunireaktion tai yhdistetyn toksisen-immuunimekanismin seurauksena. On vahvistamatonta tietoa mahdollisesta yhteydestä HLA-haplotyypin ja lisääntyneen agranulosytoosiriskin välillä. [ 32 ] Lisäksi oletetaan, että klotsapiinin metaboliitilla norklotsapiinilla on toksinen vaikutus luuydinsoluihin. FDA:n kehittämien suositusten mukaan valkosolujen määrän viikoittainen seuranta on tarpeen lääkkeen antamisen aikana. Agranulosytoosin riski on suurin hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana, joten näitä suosituksia voi olla tarpeen tarkistaa pidempiaikaista hoitoa varten. Potilaille ei tule antaa samanaikaisesti luuytimen toimintaa heikentäviä lääkkeitä, kuten karbamatsepiinia. Jos valkosolujen määrä laskee alle 2000/mm3 ⁽ ja granulosyyttien määrä alle 1000/ ^mm3 ), klotsapiinihoito on lopetettava välittömästi ja potilas on sijoitettava sairaalahoitoon eristysosastolle (infektion ehkäisemiseksi). Sairaalahoidon aikana valkosolujen määrä on mitattava vähintään joka toinen päivä. Granulosyyttikasvutekijää filgastrimia voidaan käyttää granulosyyttien uudistumisen tehostamiseen. Potilaille, joille kehittyy agranulosytoosi, ei tule antaa klotsapiinia uudelleen. Ei ole tietoja, jotka viittaisivat agranulosytoosin riskin lisääntymiseen muiden lääkkeiden vaikutuksesta potilailla, joilla on tämä klotsapiinihoidon komplikaatio.

Muita tärkeitä klotsapiinin mahdollisesti aiheuttamia sivuvaikutuksia ovat uneliaisuus, lisääntynyt syljeneritys ja painonnousu, joka on yleensä jo koholla klotsapiinin määräyshetkellä aiemman antipsykoottisen hoidon vuoksi. [ 33 ], [ 34 ] Muita mainittavia sivuvaikutuksia ovat takykardia, ortostaattinen hypotensio ja epileptiset kohtaukset. Yleistyneiden kohtausten riski klotsapiiniin liittyen on suhteellisen korkea (jopa 10 %); se voi myös aiheuttaa myoklonisia ja atonisia kohtauksia. Myokloniset nykäykset edeltävät usein yleistyneen kohtauksen kehittymistä. Elektroenkefalografisten (EEG) muutosten ja kohtausten todennäköisyys on annoksesta riippuvainen. Riski kasvaa merkittävästi, kun klotsapiiniannos ylittää 600 mg/vrk. Kouristusten kehittyminen ei ole vasta-aihe klotsapiinin jatkokäytölle, mutta se vaatii annoksen pienentämistä puoleen viimeisestä kohtauksettomasta annoksesta. Lisäksi epilepsialääkkeiden, kuten valproiinihapon, käyttöä on harkittava. Karbamatsepiinia ei tule käyttää agranulosytoosin riskin vuoksi.

Klotsapiinin toksisuus

Klotsapiinin yliannostus voi aiheuttaa tajunnantason laskua jopa koomaan asti, sekä kolinolyyttiseen vaikutukseen liittyviä oireita (takykardia, delirium), epileptisiä kohtauksia, hengityslamaa ja ekstrapyramidaalisia häiriöitä. Yli 2500 mg:n annos voi johtaa kuolemaan.

Klotsapiinin korkea teho ja alhainen ekstrapyramidaalisten häiriöiden riski johtivat uuden sukupolven antipsykoottisten lääkkeiden kehittämiseen. Näille lääkkeille annettiin yksi tai useampi farmakologinen ominaisuus – klotsapiinin piirteet – yhtä tehokkaan aineen aikaansaamiseksi, jonka käytöllä ekstrapyramidaalisten häiriöiden ja agranulosytoosin riski minimoitaisiin. Vaikka uudet neuroleptit ovat ohittaneet klotsapiinin turvallisuudessa, tähän mennessä ei ole onnistuttu luomaan lääkettä, joka olisi yhtä tehokas kuin klotsapiini (Conley, 1997). Klotsapiinia ja uuden sukupolven lääkkeitä kutsutaan epätyypillisiksi, kun otetaan huomioon niiden farmakologisen vaikutuksen erityispiirteet ja ekstrapyramidaalisten komplikaatioiden harvinaisuus. [ 35 ]

Klotsapiinin yliannostuksen ilmenemismuodot

• Vaikeat ekstrapyramidaaliset häiriöt (mukaan lukien dystonia ja vaikea lihasjäykkyys), uneliaisuus
• Mydriaasi, heikentyneet syvät jännerefleksit
• Takykardia (matalan potentiaalin neuroleptit); valtimoiden hypotensio (alfa-adrenergisten reseptorien salpaus ilman vaikutusta beeta-adrenergisiin reseptoreihin)
• EEP diffuusi hidas, matalan amplitudin omaava aalto; epileptiset kohtaukset (matalapotentiaaliset neuroleptit)
• QT-ajan pidentyminen; epätyypillinen kammiotakykardia (kääntyvien kärkien takykardia) ja sekundaarinen johtumiskatkos tai kammiovärinä

Skitsofrenian hoito risperidonilla

Risperidonia on käytetty vuodesta 1994 lähtien. Risperidoni on bentsisoksatsolijohdannainen, jolla on suuri affiniteetti 5-HT2a- ja dopamiini D2 -reseptoreihin, ja se salpaa serotoniinireseptoreita enemmän kuin dopamiinireseptoreita. Lisäksi risperidoni salpaa tehokkaasti alfa1-adrenergisiä reseptoreita ja histamiini H1 -reseptoreita, mutta on vähemmän aktiivinen alfa2-adrenergisiä reseptoreita vastaan. Lääkkeellä ei ole merkittävää vaikutusta dopamiini D1 -reseptoreihin eikä kolinergisiin reseptoreihin. Kuten tyypilliset neuroleptit, risperidoni estää sekä A9- että A10-ryhmiin kuuluvien dopamiinineuronien depolarisaation ja aiheuttaa suurina annoksina katalepsiaa ja lihasdystoniaa koe-eläimillä. [ 36 ]

Nämä risperidonin farmakologiset ominaisuudet heijastuvat haittavaikutusten kirjossa. Parkinsonismin kehittymisen riski on annoksesta riippuvainen – yleensä Parkinsonin taudin oireet ilmenevät vähintään 10 mg:n vuorokausiannoksella. Parkinsonin tautia ja malignia neuroleptia on raportoitu risperidonihoidon yhteydessä, mutta Parkinsonin taudin suhteellista riskiä tällä lääkkeellä (verrattuna tyypillisiin neurolepteihin) ei ole selvästi vahvistettu. Muita haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, agitaatio, ahdistuneisuus, unettomuus, uneliaisuus, kohonneet seerumin prolaktiinipitoisuudet ja painonnousu. Kaiken kaikkiaan risperidoni on kuitenkin suhteellisen hyvin siedetty. [ 37 ]

Yliannostus voi aiheuttaa uneliaisuutta, epileptisiä kohtauksia, QT-ajan pidentymistä ja QRS-kompleksin laajenemista, valtimoiden hypotensiota ja ekstrapyramidaalisia häiriöitä. Risperidonin yliannostuksesta on kuvattu kuolemaan johtaneita tapauksia. [ 38 ]

Olantsapiinihoito

Olantsapiinia on käytetty skitsofrenian hoitoon vuodesta 1996 lähtien. Farmakologisen vaikutuskirjonsa suhteen se on hyvin lähellä klotsapiinia – olantsapiini estää tehokkaasti dopamiinin (sekä D1 että D2) sekä serotoniinireseptorit (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), alfa1-adrenergiset reseptorit, histamiini- (H1) ja muskariinireseptorit (M1). Toisin kuin klotsapiinilla, sillä on kuitenkin suhteellisen heikko vaikutus serotoniinireseptoreihin, samoin kuin alfa2-adrenergisiin reseptoreihin ja muihin kolinergisiin reseptoreihin. Kuten klotsapiinilla, risperidonin ja muiden epätyypillisten neuroleptien kohdalla, olantsapiinilla on suurempi affiniteetti 5-HT2A-reseptoreihin kuin dopamiini D2 -reseptoreihin. Kuten klotsapiini, se estää A10-ryhmän dopaminergisten neuronien depolarisaation, mutta ei A9-ryhmän. Katalepiaa ja dystoniaa koe-eläimillä aiheuttavat vain suuret lääkeannokset. [ 39 ]

Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi olantsapiini aiheuttaa jopa suurina annoksina käytettynä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia paljon harvemmin kuin tyypilliset neuroleptit. Lisäksi olantsapiinilla ei ole käytännössä lainkaan vaikutusta veren prolaktiinipitoisuuksiin, eikä se ilmeisesti aiheuta sydän- ja verisuonijärjestelmän sivuvaikutuksia, kuten takykardiaa. Olantsapiini voi kuitenkin aiheuttaa uneliaisuutta, huimausta, suun kuivumista, ummetusta ja kohtalaista painonnousua. [ 40 ]

Yliannostus voi aiheuttaa sedaatiota, toksisia antikolinergisiä vaikutuksia (mukaan lukien takykardiaa ja deliriumia), epileptisiä kohtauksia, valtimoiden hypotensiota ja ekstrapyramidaalisia häiriöitä. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa yliannostuksesta johtuvan kuoleman riskin arvioimiseksi. [ 41 ]

Ketiapiinihoito

Ketiapiini salpaa heikosti dopamiini D1- ja D2-reseptoreita sekä serotoniini 5-HT2a- ja 5-HT1c-reseptoreita, mutta sen affiniteetti 5-HT2a-reseptoreihin on suurempi kuin dopamiini D2-reseptoreihin. Lisäksi se pystyy salpaamaan alfa1- ja alfa2-adrenergisiä reseptoreita, mutta sillä ei ole antikolinergisiä ominaisuuksia. Ketiapiini ei johda c-fos:n aktivoitumiseen selänpuoleisessa striatumissa eikä terapeuttisilla annoksilla aiheuta katalepsiaa eikä dystoniaa koe-eläimillä. [ 42 ] Merkittäviä ekstrapyramidaalisia häiriöitä, mukaan lukien akatisiaa, ei esiinny ketiapiinin annon yhteydessä. Se voi kuitenkin aiheuttaa uneliaisuutta, päänsärkyä, ohimenevää maksan transaminaasien nousua ja painonnousua. Ketiapiini ei aiheuta plasman prolaktiinipitoisuuksien nousua. [ 43 ], [ 44 ]

Hoito tsiprasidonilla

Tsiprasidonilla on ainutlaatuinen farmakologinen vaikutusprofiili. Koska tsiprasidoni on voimakas 5-HT2a- ja dopamiini D2 -reseptorien antagonisti, se on myös aktiivinen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä. Vaikka tsiprasidoni estää paitsi A9- myös A10-dopaminergisten neuronien depolarisaatiota, se pystyy suurina annoksina aiheuttamaan koe-eläimillä vain katalepsiaa. Tsiprasidonin annon yhteydessä ei ole havaittu ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. [ 45 ]

Useita uusia antipsykootteja on tällä hetkellä varhaisessa kehitysvaiheessa. Seuraavan sukupolven lääkkeillä voi olla erilainen vaikutusmekanismi (esimerkiksi ne voivat olla NMDA-reseptorikompleksin glysiinialueen osittaisia agonisteja) ja ne voivat mahdollisesti vaikuttaa skitsofrenian erilaisiin ilmentymiin, mukaan lukien negatiiviset oireet. [ 46 ], [ 47 ]

Ensimmäisen psykoottisen jakson hoito

Vuoden 2010 meta-analyysissä havaittiin, että toisen sukupolven antipsykootteja käyttävillä potilailla relapsiluvut olivat alhaisemmat kuin ensimmäisen sukupolven antipsykootteja käyttävillä. Potilailla, joilla on ensimmäinen psykoottinen episodi tai joita ei ole hoidettu yli vuoteen, on suositeltavaa aloittaa hoito uuden sukupolven antipsykootilla. Tällä hetkellä ensisijaisia lääkkeitä ovat risperidoni, ketiapiini ja sertindoli. Vuoden 2009 PORT (Patients' Outcomes Study Group) -päivityksessä suositeltiin ensimmäisen sukupolven antipsykootteja klooripromatsiinia vastaavalla annoksella 300–500 mg/vrk ensimmäiseen episodiin ja toisen sukupolven antipsykoottien aloitusannosta, joka vastaa puolta annosvälin alarajasta potilaille, joilla on ollut useita episodeja. Merkittävänä poikkeuksena todettiin, että ketiapiiniannosta voidaan joutua nostamaan 400–500 mg:aan/vrk. [ 48 ] Risperidonin suositeltu määräys on 1–4 mg kerran vuorokaudessa (nukkumaanmenoaikaan), ja enimmäisannos on 6 mg/vrk. Olantsapiinihoito aloitetaan annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa (nukkumaan mennessä), ja annosta suurennetaan tarvittaessa 20–25 mg:aan/vrk viikon aikana. Sertindolia määrätään aluksi annoksella 12 mg kerran vuorokaudessa, ja sitä suurennetaan sitten 20–24 mg:aan (kaikki annokset otetaan kerran nukkumaan mennessä). Ketiapiinihoito aloitetaan annoksella 75 mg, ja sitä suurennetaan sitten 150–300 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (vuorokausiannos on 300–600 mg/vrk). Saatavilla olevien tutkimustulosten perusteella olantsapiinia ei suositella ensilinjan hoitoksi skitsofreniaa sairastaville nuorille painonnousun ja diabeteksen riskin vuoksi. [ 49 ]

Hoidon alkuvaihe kestää kolme viikkoa. Jos hoitoon on hyvä vaste eikä komplikaatioita ilmene, lääkettä jatketaan tehokkaalla annoksella 6–12 kuukautta. [ 50 ] Tässä vaiheessa tulee arvioida lisäpsykoottisen hoidon tarve. Tänä aikana diagnoosia voidaan selventää uusissa tapauksissa. Kroonisessa skitsofreniassa tarvitaan todennäköisesti pitkäaikaista ylläpitohoitoa.

Jos potilaalle on aiemmin määrätty tyypillinen neurolepti, joka oli tehokas ja hyvin siedetty, lääkkeen käyttö tulee aloittaa uudelleen. Tyypillisistä neurolepteistä käytetään useimmin haloperidolia (5–15 mg/vrk) ja flufenatsiinia (4–15 mg/vrk); ilmoitettuina annoksina ne eivät yleensä aiheuta vakavia sivuvaikutuksia. Potilaille, joille aiemmin on annettu apua heikommin antipsykoottisilla lääkkeillä (esimerkiksi perfenatsiini tai klooripromatsiini), voidaan määrätä samat lääkkeet uudelleen. Ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten suuren riskin vuoksi tyypillisiä neuroleptejä ei tällä hetkellä pidetä ensisijaisena lääkkeenä potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu skitsofrenia. [ 51 ]

Hoitoalgoritmeissa ei mainita sähkösokkihoitoa (ECT) ensimmäisessä psykoosijaksossa. Sitä voidaan kuitenkin harkita hoitovaihtoehtona, erityisesti potilailla, joilla on riski vahingoittaa itseään tai muita. ECT:tä käytetään useammin potilailla, joilla on "ensimmäinen psykoosijakso", johon voi liittyä psykoottinen mania, kuin potilailla, joilla on ensimmäinen skitsofreniajakso.[ 52 ]

Agitaation ja unettomuuden hoito

Potilaat usein muuttuvat levottomiksi ja vihamielisiksi heti sairaalahoidon jälkeen. Levottomuutta voidaan yleensä vähentää sijoittamalla potilas rauhalliseen ja kontrolloituun ympäristöön. Lisäksi potilaan rauhoittamiseksi voidaan määrätä loratsepaamia (0,5–2 mg), jolla on anksiolyyttinen ja hypnoottinen vaikutus. [ 53 ] Loratsepaamia käytetään yleensä lyhytaikaisesti, mikä on tarpeen potilaan käyttäytymisen normalisoimiseksi. Useimmat potilaat reagoivat myönteisesti rauhalliseen ja harkittuun ympäristöön; loratsepaamia tarvitaan vain 1–2 päivän ajan. Jos lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit ovat vasta-aiheisia, neuroleptejä käytetään suhteellisen suurina annoksina levottomuuden hillitsemiseksi, kuten haloperidolia (1–5 mg suun kautta tai 1–2 mg lihakseen) tai droperidolia (1–2 mg lihakseen). Näitä lääkkeitä tulisi pitää varalääkkeinä ekstrapyramidaalisten häiriöiden, kuten dystonian, kehittymisen mahdollisuuden vuoksi. Droperidolia tulisi antaa vain silloin, kun on olemassa olosuhteet mahdollisen sydän- ja verisuonitoiminnan toimintahäiriön hätäkorjaukselle, koska tämä lääke, vaikka se on harvinainen, voi aiheuttaa hengenvaarallisen romahduksen. Kuten loratsepaami, näitä lääkkeitä määrätään rajoitetuksi ajaksi (sairaalahoidon ensimmäiset 1-2 päivää).

Toinen akuutin psykoottisen episodin komplikaatio, joka usein vaatii korjausta, on unihäiriöt. Myös tässä tapauksessa ensisijainen lääke on bentsodiatsepiinit (esim. loratsepaami). Jos ne ovat vasta-aiheisia, unilääkkeenä voidaan käyttää difenhydramiinia tai kloraalihydraattia. Unilääkkeiden käytön tulisi myös olla ajallisesti rajoitettua, koska unen normalisoituminen tapahtuu yleensä 1–2 viikon kuluessa akuutin psykoottisen episodin alkamisesta. [ 54 ], [ 55 ]

Ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoito

Ekstrapyramidaaliset häiriöt ovat yksi neuroleptihoidon vakavimmista komplikaatioista. Niitä voivat edustaa parkinsonismin, akatisian ja dystonian oireet, jotka ilmenevät nopeasti tai vähitellen. [ 56 ] Uuden sukupolven neuroleptejä käytettäessä lääkkeiden aiheuttaman parkinsonismin kehittymisen todennäköisyys minimoituu. Kuitenkin vain klotsapiini, joka on tehokas antipsykoottinen lääke, ei juuri koskaan aiheuta parkinsonismia. Agranulosytoosin riskin vuoksi sitä ei kuitenkaan suositella käytettäväksi ensisijaisena lääkkeenä. Muut epätyypilliset neuroleptit (risperidoni, olantsapiini, sertindoli ja ketiapiini), vaikka ne aiheuttavat ekstrapyramidaalisia häiriöitä harvemmin kuin tyypilliset neuroleptit, voivat silti aiheuttaa parkinsonismia, erityisesti suurina annoksina. Siksi näitä lääkkeitä käytettäessä on tärkeää olla ylittämättä tavanomaisesti suositeltuja annoksia ja seurata säännöllisesti potilaiden tilaa.

Yksi atyyppisten neuroleptien tärkeimmistä eduista on, että lääkkeiden aiheuttaman parkinsonismin oireet voidaan poistaa pienentämällä lääkkeen annosta tinkimättä antipsykoottisesta vaikutuksesta. [ 57 ] Jos Parkinsonismin lisääntyvät oireet rajoittavat merkittävästi potilaan elämää, niiden korjaamiseksi tulisi määrätä nopeasti vaikuttavia Parkinsonin taudin lääkkeitä, kuten difenhydramiinia tai bentsotropiinia. Niiden käyttö vähentää myös akuutin dystonisen reaktion kehittymisen todennäköisyyttä. Tärkein tapa korjata Parkinsonin taudin oireita potilailla, jotka käyttävät atyyppistä neuroleptiä, on kuitenkin lääkkeen annoksen pienentäminen, ja Parkinsonin taudin lääkettä määrätään vain rajoitetun ajan. [ 58 ]

Tyypillisten neuroleptien käytön aikana kehittyvä parkinsonismi on yleensä voimakkaampi ja pitkäkestoisempi. Myös sen ensisijainen korjauskeino on neuroleptin annoksen pienentäminen, mikä useimmissa tapauksissa tuo halutun vaikutuksen. Parkinsonin taudin lääke voi olla hyödyllinen, mutta sitä tulisi mahdollisuuksien mukaan käyttää vain akuuteissa tilanteissa. Jos tyypillisen neuroleptin pitkäaikaisen käytön aikana on kehittynyt parkinsonismi tai jokin muu ekstrapyramidaalinen sivuvaikutus, joka ei vähene annosta pienennettäessä, on otettava epätyypillinen neurolepti. [ 59 ] Jos epätyypillisen neuroleptin käytön aikana on kehittynyt pitkäkestoinen parkinsonismi, on otettava toinen lääke samasta ryhmästä. Jos nämä toimenpiteet ovat tehottomia, voidaan määrätä klotsapiinia.

Akatisian hoito

Akatisia voi esiintyä yhdessä muiden ekstrapyramidaalisten oireyhtymien kanssa. Akatisiaa aiheuttavat sekä epätyypilliset että tyypilliset neuroleptit. Tämä komplikaatio korjataan pienentämällä neuroleptin annosta ja määräämällä lisäksi beetasalpaajia. Joissakin tapauksissa lääke on tarpeen vaihtaa toiseen neuroleptiryhmään. Klotsapiini voi vähentää akatisiaa, joka on resistentti muille hoitomenetelmille.

• Suositus (taso D) Akuutin akatisian kehittymisen riskin vähentämiseksi lääkäreiden tulisi välttää antipsykoottisten lääkkeiden annoksen nopeaa suurentamista.
• Suositus (taso D) Lääkäreiden tulisi harkita annoksen pienentämistä potilailla, joilla on jatkuva akatisia ja jotka saavat vakaata annosta antipsykoottista lääkettä, ottaen huomioon mielenterveyshäiriön kliinisen pahenemisen mahdollisen riskin.
• Suositus (taso D) Harkitessaan yhdistelmäpsykoottien käytön riskejä ja hyötyjä potilaalla, lääkäreiden tulisi ottaa huomioon akatisian lisääntynyt riski ja näytön puute tämän strategian kliinisestä tehokkuudesta.
• Suositus: (Taso D) Jos potilaalle määrätään antipsykoottisten lääkkeiden monilääkitystä ja havaitaan jatkuvaa, kliinisesti merkittävää akatisiaa, lääkäreiden tulisi pyrkiä monopsykoottiseen hoitoon vähentämällä asteittain toisen antipsykootin annosta ja lopettamalla se kokonaan tai vaihtamalla toiseen antipsykoottiin, jos tämä on mahdollista ilman kliinisen tilan heikkenemistä.[ 60 ]

Skitsofrenian ylläpitohoito

Useimmat nykyiset ensipsykoosin hoitosuositukset suosittelevat antipsykoottisen lääkityksen jatkamista jonkin aikaa ensimmäisen psykoosin remission jälkeen uusiutumisen ehkäisemiseksi. Esimerkiksi Australian Clinical Guidelines for Early Psychosis -ohjeistossa todetaan, että antipsykoottista hoitoa voidaan jatkaa 12 kuukautta tai pidempään, ja National Institute for Health and Care Excellence -laitoksen ohjeessa Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management todetaan: "Neuvo potilasta, että uusiutumisen riski on suuri, jos hän lopettaa lääkityksensä käytön seuraavien 1–2 vuoden aikana." [ 61 ] Kun oireet ovat hävinneet ja potilaan tila on vakiintunut, annetaan pitkäaikaista ylläpitohoitoa oireiden pahenemisen tai uusiutumisen estämiseksi. Hoito tässä vaiheessa annetaan yleensä avohoidossa, joten on tärkeää minimoida sivuvaikutukset ja varmistaa hoitosuositusten noudattaminen. Elämänlaatu ja kustannustehokkuus ovat erityisen tärkeitä tässä hoitovaiheessa. Näiden tavoitteiden saavuttaminen on mahdollista vain tehokkaalla psykososiaalisella kuntoutuksella yhdistettynä lääkehoitoon. [ 62 ]

Pitkäaikainen antipsykoottinen hoito on pitkään tunnustettu optimaalisimmaksi hoitotavaksi useimmille skitsofreniapotilaille. Kontrolloidut tutkimukset osoittavat, että pahenemisvaiheita esiintyy neurolepteillä kolme kertaa harvemmin kuin lumelääkkeellä. Suuria neuroleptiannoksia (vastaa 600–1200 mg klooripromatsiinia) on käytetty ylläpitohoitoon jo vuosia. Tämän lähestymistavan taustalla relapsien ja uudelleen sairaalahoitoon joutumisen esiintymistiheys 1960–80-luvuilla väheni, mutta pysyi varsin merkittävänä. Hoidon tehokkuutta pyrittiin lisäämään määräämällä erittäin suuria annoksia. Kontrolloidut tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet tämän taktiikan etuja. Lisäksi suuria annoksia määrättäessä tardiivin dyskinesian esiintyvyys lisääntyi ja potilaiden yhteistyöhalukkuus (hoitomyöntyvyys) väheni. [ 63 ]

Hoitomyöntyvyyden parantamiseksi otettiin käyttöön flufenatsiinin ja haloperidolin pitkävaikutteiset depotvalmisteet, joissa vaikuttava aine oli sitoutunut lipididekanoaattiin. Valmisteet annetaan lihaksensisäisesti. Yksi injektio varmistaa lääkeaineen vakaan pitoisuuden veressä neljän viikon ajan. Kliinisissä tutkimuksissa depotvalmisteet tarjosivat paremman uusiutumisen ehkäisyn kuin suun kautta otettavat lääkkeet (Davis et al., 1993). Tämän seurauksena monet asiantuntijat uskovat, että depotvalmisteita käytetään liian vähän Yhdysvalloissa. [ 64 ]

On todettu, että jos neuroleptiannos ylittää 375 mg klooripromatsiinia vastaavan arvon, ylläpitohoidon teho ei parane. Samalla noin puolella potilaista pienin tehokas annos vastaa noin 50–150 mg klooripromatsiinia. Nykyisten suositusten mukaan vakioylläpitoannoksen tulisi vastata 300–600 mg klooripromatsiinia.

Viimeisen vuosikymmenen aikana on testattu erilaisia menetelmiä ylläpitohoidon riski-tehokkuussuhteen muuttamiseksi suotuisampaan suuntaan. Kävi ilmi, että ylläpitoannoksen merkittävällä pienentämisellä on mahdollista vähentää sivuvaikutusten riskiä, parantaa hoitomyöntyvyyttä ja samalla säilyttää terapeuttinen vaikutus useimpien parametrien osalta. Näiden tutkimusten tulokset ovat herättäneet laajaa kiinnostusta ja johtaneet muutoksiin hoitokäytännöissä. Neuroleptin pitkäaikaiskäytössä 10 %:n standardiannoksella pahenemisvaiheiden esiintymistiheys lisääntyi, mutta potilaan sosiaalinen sopeutuminen oli korkeampi ja sivuvaikutusten riski pienempi. Kun määrättiin 20 %:n standardiannos, pahenemisvaiheiden esiintymistiheys oli myös korkeampi, mutta ne olivat lievempiä. Lisäksi näitä pahenemisvaiheita voitiin hoitaa avohoidossa määräämällä lisäksi lääkettä suun kautta. Samalla taudin muut ilmenemismuodot, mukaan lukien negatiiviset oireet, vähenivät.

Samankaltaisia tuloksia saatiin, kun potilaat eivät saaneet ylläpitohoitoa ja intensiivinen antipsykoottinen hoito aloitettiin vasta relapsin ensimmäisten oireiden ilmetessä. Tämä hoito-ohjelma osoittautui kuitenkin sekä potilaille että psykiatreille raskaammaksi, eivätkä sen tulokset yleensä olleet yhtä vakuuttavia kuin pieniannoksisen ylläpitohoidon. Yhdessä tutkimuksessa, jossa verrattiin suoraan tavanomaisen ja pieniannoksisen ylläpitohoidon tehokkuutta vain oireiden alkaessa annettuun hoitoon, havaittiin, että jatkuvassa pienen annoksen käytössä lääkkeen kokonaisannos (tutkimusjakson aikana) oli pienempi ja psykoottisten oireiden relapsien esiintymistiheys pienempi kuin pelkkien pahenemisvaiheiden hoidossa. Molemmat hoito-ohjelmat kuitenkin vähensivät antipsykoottien vaikutusta potilaaseen ja negatiivisten oireiden vaikeusastetta verrattuna tavanomaiseen ylläpitohoitoon. Kahden vuoden tutkimusjakson loppuun mennessä relapsiprosentti vaihtoehtoisissa hoitoryhmissä oli kuitenkin korkeampi kuin tavanomaista ylläpitohoitoa saaneilla potilailla, mutta psykoottisten oireiden vakavuudessa ei ollut merkittäviä eroja.

Annettujen tietojen perusteella voimme muotoilla seuraavat suositukset.

1. Useimmille potilaille pitkäaikainen ylläpitohoito neuroleptien jatkuvilla annoksilla on optimaalinen.
2. Tyypillisten neuroleptien annosten tulisi olla merkittävästi pienempiä kuin aiemmin käytetyt (600–1000 mg klooripromatsiinia). Tällä hetkellä on yleistä käyttää 200–400 mg:n annoksia, ja monilla potilailla 150–300 mg:n annokset (klooripromatsiinia vastaavana) ovat tehokkaita.
3. Depotvalmisteet parantavat potilaiden hoitomyöntyvyyttä, jos he suostuvat tämän tyyppiseen hoitoon. Suurin kokemus pieniannoksisesta ylläpitohoidosta on saatu käyttämällä depotvalmisteita. Jos potilaiden säännöllinen seuranta on mahdollista, annetaan 12,5 mg flufenatsiinidekanoaattia 2–3 viikon välein ja 25–50 mg haloperidolidekanoaattia 4 viikon välein sekä resperidonia (consta) 25–75 mg 2 viikon välein. Nämä annokset antavat tarvittavan vaikutuksen useimmille potilaille. Psykoosin ajoittaisen pahenemisen yhteydessä voidaan määrätä lisäksi neuroleptiä suun kautta useiden viikkojen ajan.
4. Potilailla, jotka kieltäytyvät neuroleptien pitkäaikaisesta käytöstä, sekä pitkäaikaisessa remissiossa yhden psykoottisen jakson jälkeen, hoito suoritetaan vain pahenemisvaiheen aikana.
5. Pysyvät sivuvaikutukset ovat osoitus annoksen pienentämisestä.
6. Tardiivin dyskinesian ensimmäisten oireiden ilmaantuminen on osoitus ylläpitohoidon lopettamisesta (neuroleptisen annon jatkaminen vain psykoosin pahenemisen yhteydessä), neuroleptiannoksen merkittävästä pienentämisestä tai sen korvaamisesta klotsapiinilla.

Näitä suosituksia voidaan tarkistaa, kun uuden sukupolven neuroleptien ylläpitohoitoa koskevien tutkimusten tulokset ovat saatavilla. On jo tietoa klotsapiinin paremmasta tehosta pahenemisvaiheiden ehkäisyssä kroonisesti potilailla, jotka ovat resistenttejä tyypillisille neurolepteille. Ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten suhteellinen riski antaa aiheen olettaa, että potilaat noudattavat lääkärin suosituksia paremmin, ja tämä lisää hoidon tehokkuutta. Uuden sukupolven neuroleptien osalta on kuitenkin vielä epäselvää, mahdollistaako niiden annoksen pienentäminen riski-tehokkuussuhteen optimoinnin. Toisaalta on tärkeää verrata ylläpitohoidon tuloksia epätyypillisillä neurolepteillä ja tyypillisten neuroleptien pienillä annoksilla. Risperidonihoidolla annoksella 4 mg/vrk on epäilemättä etuja verrattuna haloperidolin määräämiseen annoksella 15–20 mg/vrk. On kuitenkin edelleen epäselvää, säilyisivätkö nämä edut, jos vertailu tehtäisiin haloperidolin annoksella 4–6 mg/vrk tai flufenatsiinidekanoaatin annoksella 12,5 mg kolmen viikon välein. Lääkkeen valintaan liittyy epäilemättä myös kustannustehokkuussuhde.

Hoitoresistenssi skitsofreniassa

Hoitoresistentti skitsofrenia, jossa positiiviset oireet jatkuvat kahdesta vähintään kahden tutkimuksen ajan antipsykoottisen lääkityksen riittävästä annoksesta ja kestosta huolimatta ja dokumentoidusti hoitomyöntyvyydestä, on vakava kliininen ongelma, jolla on heterogeenisiä ilmenemismuotoja. Osittainen tai riittämätön hoitovaste on yksi vaikeimmista ongelmista skitsofrenian lääkehoidossa. Aiemmin hoitoresistenssi voitettiin vaihtelemalla lääkeannosta tai määräämällä lisälääkkeitä, kuten litiumia, kouristuslääkkeitä tai bentsodiatsepiineja. Klotsapiinin myötä uuden sukupolven neuroleptejä on käytetty laajemmin tällaisten potilaiden hoidossa. Tämä johtuu siitä, että epätyypilliset neuroleptit ovat tehokkaampia tai aiheuttavat huomattavasti vähemmän sivuvaikutuksia kuin perinteiset lääkkeet.

Hoitoresistenssillä tarkoitetaan psykoottisten oireiden (vääristynyt todellisuudentaju ja sekava käyttäytyminen) ja niihin liittyvien häiriöiden jatkumista riittävästä lääkehoidosta huolimatta. [ 65 ]

Tyypilliset neuroleptit

Tyypilliset neuroleptit ovat pitkään olleet ensisijaisia lääkkeitä skitsofrenian hoitoon. Niiden katsotaan olevan teholtaan samanarvoisia. Vain yksi yli sadasta vertailevasta tutkimuksesta havaitsi eroja tehossa. Kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 5 % potilaista, jotka olivat resistenttejä jollekin tyypilliselle neuroleptille, onnistui korvaamaan sen toisella perinteisellä lääkkeellä. Lääkkeen valintaa ohjasi pääasiassa halu vähentää sivuvaikutusten riskiä ja voida vaihdella annosta. Suuritehoiset aineet, kuten haloperidoli ja flufenatsiini, aiheuttavat todennäköisemmin ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, mutta aiheuttavat harvemmin uneliaisuutta ja ortostaattista hypotensiota kuin pienitehoiset aineet, kuten klooripromatsiini ja tioridatsiini. Haloperidoli ja flufenatsiini ovat ainoat neuroleptit, joita on saatavilla depotvalmisteina parenteraaliseen annosteluun. Ne parantavat hoidon onnistumista ja joskus saavuttavat voimakkaamman vaikutuksen. [ 66 ]

Neuroleptin valinta tietylle potilaalle riippuu aiemmin määrättyjen lääkkeiden tehokkuudesta ja siedettävyydestä. Jos kliinistä paranemista ei ole havaittavissa kolmen viikon hoidon jälkeen, on tarpeen tarkistaa, noudattaako potilas määrättyä hoito-ohjelmaa mittaamalla lääkepitoisuus veressä. Jos potilas käyttää lääkettä tunnollisesti, niin jos havaittavaa paranemista ei ole 4–8 viikon kuluttua, on tarpeen harkita lääkkeen vaihtamista.

Epätyypilliset antipsykootit

Kun tyypilliset neuroleptit ovat tehottomia, ensisijainen vaihtoehto on epätyypilliset neuroleptit. Tästä ryhmästä käytetään useimmin neljää lääkettä: klotsapiinia, risperidonia, olantsapiinia ja ketiapiinia. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klotsapiini

Sitä suositellaan käytettäväksi, kun tyypilliset neuroleptit eivät saavuta haluttua vaikutusta joko lääkkeen heikon tehon tai vakavien sivuvaikutusten vuoksi. Klotsapiini on edelleen ainoa lääke, jonka kyky voittaa skitsofrenian hoitoresistenssi on osoitettu tiukkojen kriteerien mukaisesti ja on todistettu.

Klotsapiinin merkittävästä kliinisestä tehosta huolimatta sen käyttö ei paranna sosiaalista sopeutumista eikä vähennä kaikkien potilaiden hoitokustannuksia, varsinkaan ensimmäisen hoitovuoden aikana. Tämä voidaan osittain selittää sillä, että klotsapiinia määrätään yleensä vaikeasti hoidettaville potilaille, jotka viettävät pitkiä aikoja psykiatrisissa sairaaloissa. Lisäksi sitä käyttää rajallinen määrä psykiatreja, jotka ovat tottuneet työskentelemään sen kanssa. Muut tutkimukset osoittavat, että pitkäaikainen klotsapiinihoito on kustannustehokasta.

Optimaalinen strategia klotsapiinin käyttöön on annoksen asteittainen nostaminen. Vaikutus on odotettavissa annoksella 200–600 mg/vrk. Vain jos lääke on hyvin siedetty, annosta voidaan nostaa yli 600 mg/vrk. Klotsapiiniannoksen suurentamista ei suositella, jos ilmenee myoklonisia nykimyksiä, jotka voivat viitata epileptisiin kohtauksiin. Potilailla, jotka reagoivat klotsapiiniin, paraneminen tapahtuu yleensä 8 viikon kuluessa optimaalisen annoksen saavuttamisesta.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidoni

Risperidoni hillitsee tehokkaasti skitsofrenian positiivisia oireita. Lisäksi, kun lääkettä määrätään enintään 6 mg/vrk annoksella, ekstrapyramidaalisten häiriöiden kehittymisen riski ei ole suurempi kuin lumelääkkeellä. Annoksella 10 mg/vrk ja sitä suuremmilla lääke aiheuttaa kuitenkin ekstrapyramidaalisia häiriöitä, ja tämä sivuvaikutus on annoksesta riippuvainen. Siten pienillä ja suurilla risperidonin annoksilla voi olla erilaisia kliinisiä vaikutuksia. Ei ole näyttöä siitä, että suuret risperidonin annokset (8 mg/vrk ja sitä suuremmat) olisivat tehokkaampia, joten useimmille potilaille optimaalisena annoksena pidetään 2–6 mg/vrk.

Vaikka on näyttöä siitä, että risperidoni on haloperidolia tehokkaampi, kysymys siitä, onko se tavanomaisia antipsykootteja parempi hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa selkeiden kriteerien mukaisesti määritellyssä tutkimuksessa. Vaikka on olemassa tapausselostuksia risperidonin tehosta aiemmin hoitoresistenttien potilaiden hoidossa, nämä tutkimukset ovat olleet avoimia tai retrospektiivisia eivätkä kontrolloituja.

Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa havaittiin, että risperidoni oli yhtä tehokas kuin klotsapiini kroonisen kivun hoidossa. Tutkimuksessa ei kuitenkaan jaoteltu potilaita heidän hoitoresistenssinsä perusteella, eikä tutkimus ollut riittävän laaja, jotta näiden kahden lääkkeen tehokkuutta olisi voitu vertailla asianmukaisesti.

On hyvin tunnettua, että risperidoni on tehoton klotsapiiniresistenteillä potilailla. On kuitenkin raportteja sen kyvystä parantaa elämänlaatua ja lyhentää sairaalahoidon kestoa hoitoresistenteillä potilailla. Koska risperidoni on merkittävästi turvallisempi kuin klotsapiini ja paremmin siedetty kuin tyypilliset antipsykootit, risperidonia suositellaan hoitoresistenteille potilaille ennen siirtymistä klotsapiiniin.

Olantsapiini

Se on farmakologisesti samanlainen kuin klotsapiini ja tehokas skitsofreniassa, jota voidaan hoitaa neurolepteillä. Se aiheuttaa ekstrapyramidaalisia häiriöitä harvemmin kuin tyypilliset neuroleptit, ja akatisiaa esiintyy lääkehoidon aikana yhtä usein kuin lumelääkettä käytettäessä. Avoimessa kliinisessä tutkimuksessa olantsapiini oli tehokas joillakin potilailla, jotka olivat merkittävästi resistenttejä antipsykoottiselle hoidolle. Tätä tulosta ei kuitenkaan voitu vahvistaa kaksoissokkotutkimuksessa; havaittiin vain ahdistuksen ja masennuksen vähenemistä. Tehokkaimmalla annoksella (15–25 mg/vrk) olantsapiini on merkittävästi paremmin siedetty kuin klooripromatsiini. Olantsapiinia voidaan määrätä potilaille, jotka ovat resistenttejä tyypillisille neurolepteille, mutta on epätodennäköistä, että se parantaisi merkittävästi risperidonille resistenttien potilaiden tilaa.

Ketiapiini

Sillä on suurempi affiniteetti serotoniiniin (5-HT1A) kuin dopamiinireseptoreihin. Se on neurolepti, jolla on suhteellisen alhainen aktiivisuus. Sillä on suurin vaikutus 300–450 mg/vrk annoksella, kuten klotsapiinilla. Lääke on turvallisempi kuin tyypilliset neuroleptit, eikä ekstrapyramidaalisten häiriöiden (mukaan lukien akatisia) kehittymisen todennäköisyys sitä käytettäessä ole suurempi kuin lumelääkkeellä.

Hoidolle resistenttejä potilaita hoidettaessa on pidettävä mielessä seuraavat seikat.

1. Terapian vastustuskyky määräytyy jatkuvien psykoottisten häiriöiden tai muiden vaikeasti hoidettavien psykopatologisten ilmentymien perusteella.
2. Hoitoresistenssi on monimuotoinen sairaus, ja täysin hoidolle resistentit (hoitoon reagoimattomat) potilaat muodostavat tämän kirjon vakavimman osan.
3. Klotsapiini on tehokkain antipsykoottinen lääke hoitoresistenteillä potilailla.
4. Vaikka uuden sukupolven antipsykootit ovat turvallisempia kuin klotsapiini ja tyypilliset antipsykootit, niiden tehoa hoitoresistenteillä potilailla ei ole lopullisesti määritetty.

Skitsofrenian hoito vaihtoehtoisilla menetelmillä

Jos skitsofrenian perinteinen hoito ei tehoa, sitä tulisi hoitaa vaihtoehtoisilla hoitomuodoilla. Näitä ovat adjuvanttilääkkeet, reserpiini ja sähkösokkihoito (ECT). Koska näiden menetelmien tehokkuutta ei voida pitää todistettuna, niitä voidaan käyttää vain tietyissä tilanteissa.

Litiumvalmisteet

Litiumin lisääminen hoitoon auttaa joitakin skitsofreniapotilaita voittamaan hoitoresistenssin. Neljän viikon kokeilukuuri riittää litiumin tehokkuuden arvioimiseksi. Vaikka litium on tehokkaampi mielialahäiriöistä kärsivillä potilailla, sen käyttö tuottaa positiivisia tuloksia myös muissa potilasryhmissä. Joidenkin tietojen mukaan litium vähentää vihamielisyyttä resistenteillä potilailla ja voi olla erityisen hyödyllinen agitaatiotilanteissa. [ 82 ]

Vaikka litiumin (adjuvanttina) käyttöä hoitoresistentissä skitsofreniassa on tutkittu positiivisesti, tutkimukset on tehty pienillä potilasryhmillä. Siksi litiumin tehoa ei voida pitää todistettuna. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä litiumia yhdessä tyypillisen neuroleptin tai klotsapiinin kanssa deliriumin ja enkefalopatian riskin vuoksi.

Kouristuslääkkeet

Karbamatsepiini ja valproiinihappo ovat tehokkaita kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, johon liittyy psykoottisia oireita. Niitä käytetään kuitenkin usein adjuvanttina skitsofrenian hoidossa. Useat kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet karbamatsepiinin kiistattoman tehon adjuvanttina skitsofreniapotilailla, mutta näihin tutkimuksiin osallistui pieni määrä potilaita. Positiiviset muutokset olivat yleensä kohtalaisia ja koskivat enemmän käyttäytymistä ja sosiaalista sopeutumista. Karbamatsepiini ei voi toimia vaihtoehtona neurolepteille, koska se ei pysty estämään skitsofrenian uusiutumista.

Karbamatsepiinia tulee käyttää varoen, koska se voi aiheuttaa hämmennystä, ataksiaa ja agranulosytoosia. Lisäksi karbamatsepiini voi pienentää haloperidolin pitoisuutta veressä noin 50 %. Toksisen maksatulehduksen riskin vuoksi varovaisuutta on noudatettava myös valproiinihappoa määrättäessä.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Bentsodiatsepiinit

Bentsodiatsepiinien käytöstä adjuvanttina hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa on useita raportteja. Tulokset ovat vaihtelevia: jotkut kaksoissokkoutetut tutkimukset ovat osoittaneet bentsodiatsepiinien positiivisen vaikutuksen, kun taas toiset ovat osoittaneet niiden käytön olevan tehotonta. Koska ärtyneisyys ja ahdistuneisuus ovat yleisiä skitsofreniapotilailla, ei ole yllättävää, että heille määrätään usein bentsodiatsepiineja. Näitä lääkkeitä määrättäessä on kuitenkin noudatettava varovaisuutta, sillä niiden käyttö voi aiheuttaa jatkuvaa uneliaisuutta, väsymystä, ataksiaa, lääkeriippuvuutta ja käyttäytymisen estoisuutta. Lisäksi bentsodiatsepiinit voivat voimistaa klotsapiinin toksista vaikutusta. Anksiolyyttejä skitsofrenian hoidossa käytetään pääasiassa agitaation lievittämiseen tai ennakko-oireiden (relapsin varhaisten oireiden) hoitoon potilailla, jotka kieltäytyvät ottamasta neuroleptejä.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Masennuslääkkeet

Monet skitsofreniapotilaat kokevat masennusta akuutin vaiheen aikana ja usein heidän demoralisaationsa on lamaantunut kroonisessa vaiheessa. Neuroleptit voivat pahentaa masennusoireita. Aikaisemmin masennuslääkkeitä käytettiin harvoin skitsofrenian hoidossa, koska pelättiin niiden laukaisevan psykoosin. Tämä on luultavasti epätodennäköistä. Yleisesti ottaen masennuslääkkeet ovat vain kohtalaisen tehokkaita useimmilla skitsofreniapotilailla eivätkä ne korjaa demoralisaatiota. Potilaille, joilla on jatkuva masennus tai psykoottisista häiriöistä erillään esiintyvä masennusjakso, tulisi kuitenkin antaa masennuslääkkeitä pienimmällä tehokkaalla annoksella. Klotsapiinilla on osoitettu olevan positiivinen vaikutus masentuneeseen mielialaan ja se vähentää itsemurhariskiä.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Muita skitsofrenian hoitoja

Vaikka useat viime vuosien tutkimukset ovat osoittaneet beetasalpaajien ja reserpiinin hyödyllisiä vaikutuksia hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa, näillä lääkkeillä ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia nykyisillä diagnostisilla kriteereillä. Näin ollen on vain vähän näyttöä siitä, että pitkäaikainen hoito kummallakaan lääkkeellä olisi tehokasta.

Sähköhoidon tehosta hoitoresistentissä skitsofreniassa ei myöskään ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Ennen klotsapiinin käyttöönottoa useat sähköhoidon tutkimukset osoittivat, että se voisi olla tehokas lääkeresistenteillä potilailla, vaikka vaikutus oli suurempi potilailla, joilla oli lyhyempi sairaushistoria. Kaksi avointa tutkimusta on osoittanut, että sähköhoidosta voi olla jonkin verran hyötyä klotsapiiniresistenteillä potilailla. Sähköhoidon vaikutuksen kestävyyttä ja pitkäaikaista tehoa ei kuitenkaan ole raportoitu.

Antipsykoottisen lääkehoidon tehokkuuden lisäämiseksi tulee noudattaa seuraavia periaatteita.

1. Terapeuttisen kohteen tarkka määrittely - oireet, joita hoidolla pyritään korjaamaan. Neuroleptit ovat tehokkaampia skitsofrenian positiivisten oireiden, kuten hallusinaatioiden, harhaluulojen, ajatushäiriöiden ja sopimattoman käyttäytymisen, hoidossa. Uuden sukupolven lääkkeet voivat vaikuttaa myös negatiivisiin oireisiin, kuten sosiaaliseen eristäytymiseen, vetäytymiseen ja tunnetilojen laantumiseen, erityisesti jos ne johtuvat tyypillisistä neurolepteistä. Klotsapiini on erityisen tehokas vihamielisten, aggressiivisten psykoosipotilaiden hoidossa. Terapeuttisen kohteen valinta mahdollistaa lääkkeen tehon tarkemman arvioinnin.
2. Neuroleptin tehokkuutta voidaan arvioida vasta, kun sitä on määrätty optimaalisina annoksina riittävän pitkän ajan. Tämä sääntö on erityisen tärkeä noudattaa ennen apulääkkeiden sisällyttämistä hoito-ohjelmaan. Muuten optimaalisen hoidon valinnassa voi myöhemmin ilmetä ylitsepääsemättömiä vaikeuksia. Tyypillisiä neuroleptejä määrätään usein liian suurina annoksina, mikä vaikuttaa negatiivisesti hoidon tehokkuuteen (jopa akuutissa psykoosissa) sivuvaikutusten ja potilaiden alhaisen hoitomyöntyvyyden vuoksi.
3. On pidettävä mielessä, että näennäisen hoitoresistenssin syynä voi olla huono lääketoleranssi tai hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen. Riittämätön sosiaalinen tuki tai psykososiaalisen avun puute voivat luoda vaikutelman hoitoresistenssistä. Siksi ennen kuin tietty lääke todetaan tehottomaksi, nämä tekijät tulee sulkea pois. Vaikka useimpien neuroleptien terapeuttista annosaluetta ei ole tarkasti määritetty, lääkepitoisuuden mittaaminen veressä voi olla hyödyllistä, koska se auttaa tarkistamaan, käyttääkö potilas lääkettä säännöllisesti.
4. Ennen kuin siirrytään lääkeyhdistelmään, on tarpeen arvioida tarkasti tietyn lääkkeen monoterapian tehokkuus. Lääkäri yrittää usein (joskus ulkoisen paineen alaisena) valita hoidon, joka poistaisi potilaan nopeasti kaikista psykopatologisista oireista. On kuitenkin muistettava, että neuroleptihoidon tehokkuuden parantamista ei ole osoitettu minkään apulääkkeen osalta. Vihamielisyys, ärtyneisyys, unettomuus ja eristäytyneisyys voivat olla psykoosin seurausta ja voivat taantua vain onnistuneen antipsykoottisen hoidon taustalla.
5. Lääkkeen valinta tehdään ottaen huomioon ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten riski. Uuden sukupolven neuroleptit ovat tehokkaita annoksina, jotka eivät aiheuta ekstrapyramidaalisia komplikaatioita useimmilla potilailla. Tämä mahdollistaa pysyvien sivuvaikutusten välttämisen, jotka ovat alhaisen hoidon tehon syynä.
6. On tärkeää ylläpitää positiivista terapeuttista asennetta. Antipsykoottisten lääkkeiden valikoima laajenee vuosi vuodelta. On välttämätöntä ylläpitää potilaan uskoa siihen, että jopa vakavimmassa mielenterveysongelmassa löytyy tehokas hoito.
7. On tarpeen kiinnittää mahdollisimman paljon huomiota sosiopsykologisiin tekijöihin, suojella potilasta stressiltä, edistää potilaan ja hänen perheensä riittävää ymmärrystä taudin luonteesta - tämä lisää merkittävästi hoidon tehokkuutta.

Epätyypillisillä antipsykooteilla on erilainen vaikutusmekanismi kuin tyypillisillä lääkkeillä, joten lääkäreiden tulisi hyödyntää mahdollisimman paljon eri lääkeryhmien erityisiä vaikutusominaisuuksia yrittäessään auttaa hoitoresistenttejä potilaita. Klotsapiini on tällä hetkellä ainoa lääke, joka pystyy voittamaan hoitoresistenssin. Muiden uuden sukupolven lääkkeiden tehokkuutta hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa tulisi määrittää hyvin suunnitelluissa, kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa, joissa potilasvalintakriteerit ovat tiukat.

Skitsofrenian negatiivisten oireiden poistaminen

Vaikka useimmat hoitoresistenssitapaukset keskittyvät positiivisten oireiden jatkumiseen, jatkuviin negatiivisiin oireisiin liittyvien ongelmien merkitys tunnustetaan yhä enemmän. Klotsapiinin ja muiden uuden sukupolven antipsykoottien (risperidoni, olantsapiini, ketiapiini) on osoitettu kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa olevan tehokkaampia negatiivisten oireiden vähentämisessä kuin perinteiset antipsykootit. On kuitenkin edelleen epäselvää, vaikuttavatko nämä lääkkeet suoraan skitsofrenian ensisijaisiin negatiivisiin oireisiin vai johtuuko tämä vaikutus muiden oireiden lievittymisestä.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Komorbiditeetin hoito

Masennus

Monille skitsofreniapotilaille, joita hoidetaan tyypillisillä antipsykoottisilla lääkkeillä, kehittyy pitkittyneitä masennusoireita pahenemisvaiheen jälkeen. Näissä tapauksissa on pyrittävä tunnistamaan potilaan ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset, arvioimaan negatiivisten oireiden vakavuutta ja hoidon tehokkuutta. Jos nämä masentuneen mielialan syyt suljetaan pois, diagnosoidaan "postpsykoottinen masennus" ja määrätään masennuslääkkeitä. Näissä tapauksissa ensisijaisia lääkkeitä ovat selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), koska toisin kuin trisykliset masennuslääkkeet, niillä ei ole kolinolyyttistä vaikutusta, mikä voi vaikeuttaa potilaan toipumista ja hoitoa. Lisäksi SSRI-lääkkeiden yliannostuksessa kuolemaan johtaneen lopputuloksen riski on pienempi kuin perinteisillä masennuslääkkeillä.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Riippuvuus

Monet pitkäaikaista skitsofreniaa tai skitsofrenian kaltaisia psykooseja sairastavat potilaat kehittävät huumeriippuvuuden. Nämä potilaat on tunnistettava ja hoidettava viipymättä. 12-askeleen ohjelma on tehokas monille heistä. On tärkeää yhdistää se antipsykoottisiin lääkkeisiin, jotka auttavat ylläpitämään potilaiden remissiota. Koska huumeiden väärinkäyttö lisää tardiivin dyskinesian kehittymisen riskiä, näille potilaille tulisi määrätä epätyypillisiä neuroleptejä aina kun mahdollista.

[ 111 ], [ 112 ]

Psykogeeninen polydipsia

Kroonisia psykooseja sairastavat potilaat kärsivät usein psykogeenisestä polydipsiasta. Tämä häiriö näyttää syntyvän toissijaisesti aivojen janontunnon hillitsemismekanismien toimintahäiriön vuoksi, eikä se usein tehoa käyttäytymisterapiaan. Psykogeeninen polydipsia on potentiaalisesti vaarallinen komplikaatio, koska se voi johtaa munuaisten ja sydämen toimintahäiriöihin. Tässä tapauksessa ensisijainen lääke on neurolepti, jolla on minimaalinen antikolinerginen vaikutus, kuten risperidoni tai sertindoli. Jos tämä ei tehoa, voidaan määrätä klotsapiinia, joka voi olla hyödyllinen kroonisessa psykogeenisessä polydipsiassa vähentämällä psykoottisia oireita ja toisaalta vedenkulutusta.

Potilaan laiminlyönti noudattaa lääkärin määräyksiä (potilaan tottelemattomuus)

Skitsofreniasta ja skitsofrenian kaltaisista psykooseista pitkään kärsineillä potilailla voi olla vaikeuksia noudattaa lääkärin määräyksiä. Koska monet heistä eivät pysty arvioimaan tilaansa riittävästi, he usein lakkaavat noudattamasta lääkärin määräyksiä ajan myötä. Määräysten noudattamatta jättämisen syitä voivat olla sivuvaikutukset ja hoidon ilmeisen vaikutuksen puuttuminen potilaalle. Jos epäillään, että potilas on lopettanut hoito-ohjelman noudattamisen, on tarpeen tehdä hänelle perusteellinen tutkimus, jotta voidaan havaita edes vähäisimmät ekstrapyramidaalisten häiriöiden ja akatisian ilmentymät. Usein nämä tutkimuksen aikana tuskin havaittavat oireet voivat häiritä potilasta suuresti. Niiden aktiivinen hoito lisää merkittävästi hoitomyöntyvyyttä. Ekstrapyramidaalisten häiriöiden kehittymisen välttämiseksi neuroleptiannoksen huolellinen säätö voi olla tarpeen, jotta antipsykoottinen vaikutus säilyy, mutta sivuvaikutukset minimoidaan. Uuden sukupolven lääkkeistä pienin ekstrapyramidaalisten komplikaatioiden riski klotsapiinin lisäksi on sertindolilla ja ketiapiinilla. Olantsapiini ja risperidoni voivat aiheuttaa ekstrapyramidaalisia häiriöitä (vaikkakin vähäisemmässä määrin kuin tyypilliset neuroleptit), mikä vaatii potilaan tilan säännöllistä seurantaa. Erityisesti ekstrapyramidaalisten komplikaatioiden todennäköisyys risperidonin käytössä on merkittävä, jos sen annos ylittää 8 mg/vrk.

Jos potilaat eivät noudata suosituksia sivuvaikutusten puuttumisesta huolimatta, suositellaan depotlääkkeen määräämistä. Tällä hetkellä käytetään kahta tällaista lääkettä: haloperidolidekanoaattia ja flufenatsiinidekanoaattia. Haloperidolidekanoaattia määrätään 25–100 mg:n annoksella lihakseen kerran 4 viikossa. Vaikka hoito joskus aloitetaan suuremmalla annoksella, lääke siedetään paremmin, jos sen annos ei ylitä 100 mg:aa. Flufenatsiinidekanoaattia määrätään 25–50 mg:n annoksella lihakseen kerran 3–4 viikossa. Depotlääkkeitä käytettäessä on tarpeen tutkia potilas huolellisesti ekstrapyramidaalisten häiriöiden varalta ja pyrkiä löytämään pienin tehokas annos (Schooler, 1996).

Pysyvät sivuvaikutukset

Jos potilaalle kehittyy jatkuvaa bradykinesiaa tai lihasjäykkyyttä, neuroleptin annos on todennäköisesti liian suuri ja sitä on pienennettävä. Jos oireet jatkuvat annoksen pienentämisen jälkeen, potilaan käyttämä lääke tulee korvata eri luokan neuroleptillä. Jos potilasta hoidetaan tyypillisellä neuroleptillä, on suositeltavaa siirtyä johonkin epätyypillisestä lääkkeestä. Bradykinesia ja lihasjäykkyys voivat hävitä muutaman kuukauden kuluessa tyypillisen neuroleptin lopettamisesta, koska lääke vapautuu edelleen hitaasti "varastosta". Siksi on tärkeää selittää potilaalle, että uuteen lääkkeeseen siirtymisen jälkeen paranemista voidaan odottaa vasta useiden viikkojen kuluttua.

Samoin, jos akatisia jatkuu, tulisi yrittää pienentää käytettävän neuroleptin annosta, mutta ensin on selvitettävä, ylittääkö se pienimmän tehokkaan annoksen. Jos akatisia jatkuu, propranololin tai toisen beetasalpaajan lisääminen voi auttaa. Joskus on järkevää vaihtaa toiseen antipsykoottiseen lääkkeeseen, mukaan lukien yhdestä epätyypillisestä neuroleptistä toiseen. Jos akatisiaa ei voida korjata tällä tavalla, on suositeltavaa määrätä klotsapiinia.

Neuroleptejä käyttävillä potilailla esiintyy usein ongelmia seksuaalielämässä, esimerkiksi heillä esiintyy liukastuksen puutetta tai impotenssia. Naisilla voi esiintyä amenorreaa tai dysmenorreaa; miehillä, kuten myös naisilla, voi esiintyä galaktorreaa, rintarauhasten arkuutta ja turvotusta. Erektion heikkeneminen ja liukastuksen häiriintyminen sekä kivulias yhdyntä voidaan selittää myös voimakkaan kolinolyyttisen aktiivisuuden omaavien lääkkeiden käytöllä - näitä komplikaatioita voidaan hoitaa pienentämällä annosta tai määräämällä lääke, jolla on minimaalinen kolinolyyttinen aktiivisuus. Lääkkeet, joilla on voimakkaita adrenergisiä salpaavia ominaisuuksia, voivat myös aiheuttaa häiriöitä seksuaalielämässä. Niinpä siemensyöksyhäiriöitä on raportoitu tioridatsiinihoidon taustalla; todennäköisesti samaa voivat aiheuttaa myös muut neuroleptit. Tällaisissa tapauksissa on myös aiheellista pienentää lääkeannoksen määrää, ja jos tämä toimenpide on tehoton, vaihtaa lääkettä. Rintarauhasten turvotus ja arkuus sekä kuukautishäiriöt voivat liittyä kohonneisiin prolaktiinipitoisuuksiin, jotka johtuvat dopamiinireseptoreita tehokkaasti estävän neuroleptin ottamisesta. Tällaisia komplikaatioita havaitaan sekä tyypillisten neuroleptien, erityisesti korkean tehon omaavien lääkkeiden, että risperidonin käytön yhteydessä. Vaikka tässä tapauksessa lääkkeen annoksen pienentäminen voi auttaa, on usein tarpeen vaihtaa toiseen lääkeryhmään.