Sepsis - syyt ja patogeneesi

Sepsiksen syyt

Sepsispotilailla tärkeimpinä taudinaiheuttajina pidetään erittäin virulentteja gramnegatiivisia ja anaerobisia bakteereja ja harvemmin grampositiivisia bakteereja.

Sepsiksessä useimmin eristetyt bakteerit ovat E. coli, S. aureus, S. pneumoniae ja obligaattiset anaerobit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sepsiksen patogeneesi

R. Bonin ja hänen kanssakirjoittajiensa vuonna 1991 pidetyssä konsensuskonferenssissa ehdottamien termien ja käsitteiden käyttöönoton jälkeen kliinisessä käytännössä alkoi uusi vaihe sepsiksen, sen patogeneesin, diagnoosin ja hoidon tutkimuksessa. Määriteltiin yksi kliinisiin oireisiin keskittyvä termien ja käsitteiden joukko. Niiden perusteella on nyt muodostunut varsin selkeitä käsityksiä yleistyneiden tulehdusreaktioiden patogeneesistä. Johtavia käsitteitä ovat "tulehdus", "infektio" ja "sepsis".

Systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän kehittymiseen liittyy paikallisen tulehdusreaktion rajafunktion häiriintyminen (läpimurto) ja tulehdusta edistävien sytokiinien ja tulehdusvälittäjien pääsy systeemiseen verenkiertoon. Näitä mekanismeja vastaava kliininen kuva on melko tyypillinen (lämpötilareaktio, leukosytoosi (leukopenia tai leukosyyttikaavan siirtyminen vasemmalle), takykardia ja takypnea). Tällaiset oireet ovat samanlaisia kuin useimmilla potilailla esiintyvät hyperergisen sepsistyypin oireet. Kokeellisten tulosten perusteella kehitetyt hoito-ohjelmat antavat yleensä erittäin hyviä tuloksia prekliinisessä testausvaiheessa. Samalla on olemassa valtava määrä julkaisuja näennäisesti erinomaisten idealtaan lääkkeiden (esimerkiksi sytokiinivasta-aineiden) epäonnistumisista kliinisissä testausvaiheissa. Kaikki tämä johtaa siihen johtopäätökseen, että hypererginen reaktio ei ole ainoa tapa toteuttaa systeemistä tulehdusta.

Tähän mennessä tunnetaan melko lukuisia välittäjäaineryhmiä, jotka stimuloivat tulehdusprosessia ja toimivat tulehdusta ehkäisevinä suojatoimina. Taulukossa 23-2 esitetään joitakin niistä.

R. Bonin ym. (1997) hypoteesi septisen prosessin kehitysmalleista, jota pidetään tällä hetkellä johtavana, perustuu tutkimustuloksiin, jotka vahvistavat, että kemoattraktanttien ja tulehdusta edistävien sytokiinien aktivointi tulehduksen indusoijina stimuloi vasta-aineiden - tulehdusta estävien sytokiinien - vapautumista, joiden päätehtävänä on vähentää tulehdusvasteen vakavuutta.

Tätä prosessia, joka seuraa välittömästi tulehdusta indusoivien aineiden aktivoinnin jälkeen, kutsutaan "tulehdusta estäväksi kompensoivaksi reaktioksi", alkuperäisessä transkriptiossa "kompensoivaksi tulehdusta estäväksi vasteoireyhtymäksi (CARS)". Vakavuuden suhteen tulehdusta estävä kompensoiva reaktio voi paitsi saavuttaa tulehdusta edistävän reaktion tason, myös ylittää sen. Valitettavasti näiden järjestelmien tietyn aktiivisuusasteen ilmeisiä kliinisiä merkkejä on lähes mahdotonta havaita. Tämä on erityisen vaikeaa prosessin alkuvaiheessa "tulehdusta edistävän välittäjäaineen räjähdyksen" jatkuvien neurohumoraalisten seurausten vuoksi, joihin liittyy tyypillisiä merkkejä kehon systeemisestä tulehdusreaktiosta. Tätä tilaa ehdotetaan kutsuttavaksi sekaantagonistisen reaktion oireyhtymäksi, alkuperäisessä transkriptiossa "sekaantagonistisen vasteoireyhtymäksi (MARS)".

Selkeiden kliinisten oireiden puuttuminen on skeptikkojen argumentti, kun he nostavat esiin kysymyksen tällaisen reaktion eristämisen tarkoituksenmukaisuudesta. Kuitenkin tehdyt tutkimukset joidenkin tulehdusta edistävien ja tulehdusta estävien sytokiinien aktiivisuuden dynamiikasta ääreisverenkierrossa kiertävien monosyyttien pinnalla ovat mahdollistaneet IL-4:n aktiivisuuden jyrkän lisääntymisen interferoni-y:n ja IL-2:n aktiivisuuden vähenemisen myötä. Osoitettiin, että laboratoriossa määritettävissä olevia tulehdusta estävän kompensatorisen reaktion tärkeitä kriteerejä voivat olla: HLA-DR:n ilmentymisen tason lasku monosyyttien pinnalla 30%:iin ja sen alle, sekä makrofagien kyvyn heikkeneminen syntetisoida tulehdusta edistäviä sytokiineja TNF-a:aa ja IL-6:tta.

Tämän perusteella diagnostisiksi kriteereiksi ehdotetaan tällä hetkellä seuraavia:

• tulehdusta estävän kompensoivan reaktion oireyhtymän osalta - HLA-DR:n ilmentymisen tason lasku monosyyttien pinnalla 30%:iin ja alle, sekä kyvyn heikkeneminen syntetisoida tulehdusta edistäviä sytokiineja TNF-a:aa ja IL-6:aa;
• sekamuotoisen antagonistisen reaktion oireyhtymän yhteydessä - systeemisen tulehdusreaktion kliiniset oireet potilailla, joilla on immunologiset kriteerit tulehdusta estävälle kompensoivalle reaktion oireyhtymälle.

On tunnettua, että vapaasti kiertävien sytokiinien määrittämisessä virheen todennäköisyys on niin merkittävä (ottamatta huomioon solun pinnalla olevia sytokiineja), että tätä kriteeriä ei voida käyttää diagnostisena kriteerinä tulehdusta estävän kompensoivan reaktion oireyhtymälle.

Septisen prosessin kliinistä kulkua arvioitaessa voidaan erottaa neljä potilasryhmää:

1. Potilaat, joilla on vakavia vammoja, palovammoja, märkiviä sairauksia, joilla ei ole kliinisiä merkkejä systeemisestä tulehdusreaktio-oireyhtymästä, ja taustalla olevan patologian vakavuus määrää taudin kulun ja ennusteen.
2. Sepsistä tai vakavaa sairautta (traumaa) sairastavilla potilailla, joilla kehittyy kohtalainen systeeminen tulehdusreaktio-oireyhtymä, esiintyy yhden tai kahden elimen toimintahäiriöitä, jotka korjaantuvat melko nopeasti asianmukaisella hoidolla.
3. Potilaat, joille kehittyy nopeasti vakava systeeminen tulehdusreaktio-oireyhtymä, eli vaikea sepsis tai septinen sokki. Kuolleisuus tässä potilasryhmässä on korkein.
4. Potilaat, joiden tulehdusreaktio primaariseen vaurioon ei ole niin voimakas, mutta elinten vajaatoiminta etenee muutaman päivän kuluessa infektioprosessin oireiden ilmaantumisesta (tällaista tulehdusprosessin dynamiikkaa, jolla on kaksi huippua (kaksiosuma), kutsutaan "kaksikymppiseksi käyräksi"). Kuolleisuus tässä potilasryhmässä on myös melko korkea.

Jokainen lääkäri, jolla on kokemusta työskentelystä vakavien kirurgisten infektioiden kanssa, voi pitää tätä ajatusta sepsiksen tyypeistä perusteltuna. Mikä tahansa näistä infektioprosessin muunnelmista on melko yleinen kliinisessä käytännössä. Mutta voidaanko sepsiksen kliinisen kulun tällaisia merkittäviä eroja selittää tulehdusta edistävien välittäjäaineiden aktiivisuudella? Vastauksen tähän kysymykseen antaa R. Bonin ym. esittämä hypoteesi septisen prosessin patogeneesistä. Sen mukaan sepsiksessä erotetaan viisi vaihetta:

1. Paikallinen reaktio vaurioon tai infektioon. Ensisijainen mekaaninen vaurio johtaa tulehdusta edistävien välittäjäaineiden aktivoitumiseen, jotka eroavat toisistaan useiden päällekkäisten vuorovaikutusvaikutusten suhteen. Tällaisen vasteen tärkein biologinen merkitys on määrittää objektiivisesti leesion tilavuus, sen paikallinen rajoitus ja luoda olosuhteet myöhemmälle suotuisalle tulokselle.

Kompensoivan aktivaation alkamisen jälkeen pian kehittyvän tulehdusta estävän vasteen biologinen merkitys on tarjota mekanismeja tulehduksen rajoittamiseksi siten, että tulehdusreaktio on rakentava eikä tuhoisa. Tulehdusta estäviä välittäjäaineita ovat IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, liukoinen TNF-a-reseptori, IL-1-reseptorin antagonisti ja muita aineita. Ne vähentävät monosyyttisen merkittävän histosyhteensopivuuskompleksi luokan II ilmentymistä, pysäyttävät antigeeniä esittelevän aktiivisuuden ja vähentävät solujen kykyä tuottaa tulehdusta edistäviä sytokiineja.

2. Primaarinen systeeminen reaktio. Vakavissa primaarivauriotapauksissa tulehdusta edistävät ja myöhemmin tulehdusta estävät välittäjäaineet pääsevät systeemiseen verenkiertoon. Systeemiseen verenkiertoon pääsevien tulehdusta edistävien välittäjäaineiden biologinen tarkoitus on mobilisoida kehon puolustusjärjestelmiä ei paikallisesti, vaan systeemisellä tasolla. On huomattava, että tämä prosessi on osa kehon normaalia tulehdusvastetta. Tulehdusta edistävät välittäjäaineet varmistavat polymorfonukleaaristen leukosyyttien, T- ja B-lymfosyyttien, verihiutaleiden ja hyytymistekijöiden osallistumisen tulehduskaskadiin vaurioituneiden alueiden paikallistamiseksi. Kompensoiva tulehdusta estävä vaste vähentää tulehdusreaktion vakavuutta melko nopeasti. Tänä aikana tulehdusta edistävien välittäjäaineiden pääsyn systeemiseen verenkiertoon aiheuttamat elinhäiriöt ovat yleensä ohimeneviä ja tasoittuvat nopeasti.
3. Massiivinen systeeminen tulehdus. Tulehduksellisen vasteen säätelyn heikentynyt tehokkuus johtaa voimakkaaseen systeemiseen reaktioon, joka ilmenee kliinisesti systeemisen tulehdusreaktion oireina. Seuraavat patofysiologiset muutokset voivat olla näiden ilmentymien perustana:
   • progressiivinen endoteelin toimintahäiriö, joka johtaa lisääntyneeseen mikrovaskulaariseen läpäisevyyteen;
   • verihiutaleiden pysähtyminen ja aggregaatio, mikä johtaa mikrokiertoverenkierron tukkeutumiseen, verenkierron uudelleenjakautumiseen ja iskemian jälkeen perfuusion jälkeisiin häiriöihin;
   • koagulaatiojärjestelmän aktivointi;
   • voimakas vasodilataatio, nesteen siirtyminen solujen väliseen tilaan, johon liittyy verenkierron uudelleenjakautuminen ja sokin kehittyminen. Tämän ensimmäinen seuraus on elinten toimintahäiriö, joka kehittyy elinvaurioksi.
4. Liiallinen immunosuppressio. Tulehdusta estävän järjestelmän liiallinen aktivoituminen ei ole harvinaista. Kotimaisissa julkaisuissa se tunnetaan hypoergiana tai anergiana. Ulkomaisessa kirjallisuudessa tätä tilaa kutsutaan immunoparalyysiksi tai "ikkunaksi immuunipuutokseen". R. Bon ja kanssakirjoittajat ehdottivat tämän tilan kutsumista anti-inflammatorisen kompensatorisen reaktion oireyhtymäksi, antaen sille laajemman merkityksen kuin immunoparalyysille. Anti-inflammatoristen sytokiinien hallitsevuus estää liiallisen, patologisen tulehduksen kehittymisen, samoin kuin normaalin tulehdusprosessin, joka on välttämätön haavan prosessin loppuun saattamiseksi. Juuri tämä kehon reaktio on pitkäaikaisten, paranemattomien haavojen syy, joissa on suuri määrä patologisia granulaatioita. Tässä tapauksessa näyttää siltä, että korjaavan uudistumisen prosessi on pysähtynyt.

HLA-DR:n ilmentymistä monosyyttien pinnalla selvittäneessä tutkimuksessa potilailla, jotka olivat kärsineet vakavasta palovammasta, havaittiin, että potilasryhmässä, jossa HLA-DR:n ilmentymistaso oli alle 30 % ja hoidossa käytettiin interferoni-y:tä, saatiin rohkaisevia tuloksia: potilaiden tila parani merkittävästi, ja immunologiset testit osoittivat HLA-DR:n ilmentymistasojen ja monosyyttien kyvyn ilmentää TNF-a:ta ja IL-6:ta palautuneen. Saadut tiedot osoittavat immunologisen tasapainon palautumisen systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän ja tulehdusta estävän kompensatorisen vasteen oireyhtymän välillä.

5. Immunologinen dissonanssi. Usean elimen vajaatoiminnan viimeistä vaihetta kutsutaan "immunologiseksi dissonanssivaiheeksi". Tänä aikana voi esiintyä sekä etenevää tulehdusta että sen vastakkaista tilaa - syvää tulehdusta estävää kompensoivaa reaktiota.

Tämän vaiheen tyypillisin piirre on vakaan tasapainon puuttuminen. Voidaan havaita melko nopea muutos johtavissa oireyhtymissä (tulehdus- ja kompensaatiooireyhtymät) kirjaimellisesti 24 tunnin sisällä, mikä osoittaa näiden järjestelmien tasapainosta vastaavien mekanismien ehtymistä. Tämä johtaa epäilemättä paitsi tulehdusta edistävien ja tulehdusta ehkäisevien mekanismien myös niihin liittyvien elinten ja järjestelmien toimintojen epätasapainoon.

Yllä olevan hypoteesin tekijöiden mukaan tulehdusta edistävien ja tulehdusta ehkäisevien järjestelmien välinen tasapaino voi häiriintyä yhdessä kolmesta tapauksesta:

• kun infektio, vakava trauma, verenvuoto jne. ovat niin voimakkaita, että tämä riittää prosessin massiiviseen yleistymiseen, systeemiseen tulehdusreaktiosyndroomaan, monielinvaurioon;
• kun potilaat ovat aiemman vakavan sairauden tai vamman vuoksi jo "valmistautuneita" systeemisen tulehdusreaktio-oireyhtymän ja monielinvaurion kehittymiseen;
• kun potilaan ennestään olemassa oleva (tausta)sairaus on läheisessä yhteydessä sytokiinien patologiseen tasoon.

Samalla "valmius" systeemisen tulehdusreaktiosyndrooman tai monielinvaurion kehittymiseen tarkoittaa, että potilaalla on vamman, verenvuodon, akuutin haimatulehduksen jne. aikaan jo merkittävä patologinen komponentti "anamneesissaan", eikä häntä siksi voida pitää alun perin terveenä potilaana.

Yhteenvetona sepsiksen patogeneesin nykyaikaisten käsitteiden keskustelusta on tarpeen palata ongelman peruskäsitteisiin, jotta vältetään usein moniselitteiset tulkinnat ja määritellään selkeämmin kunkin käsitteen rooli ja paikka yleistyneiden infektiomuotojen teoreettisessa käsitteessä ja niiden hoidon kliinisessä käytännössä.

Ensinnäkin puhumme systeemisestä tulehdusvasteesta. Julkaisuissa sitä kutsutaan systeemiseksi tulehdusvasteeksi tai systeemiseksi tulehdusreaktiosyndroomaksi. Käyttötarkoituksesta ja keskustelun kontekstista riippuen näillä nimityksillä on eri merkitykset. Systeeminen tulehdusreaktiosyndrooma eli SIRS on seulontakategoria, jonka avulla voimme valita populaatiosta joukon yksilöitä, joilla on kolme tai neljä tunnettua ominaisuutta, joilla on määrittelykriteerien asema (SIRSIII tai SIRSIV). On virhe yrittää täydentää seulontakriteerejä erilaisilla laboratorio-, toiminnallisilla tai muilla indikaattoreilla. On myös virheellistä verrata R. Bonin ym. ehdottamia kahta käsitettä - systeemistä tulehdusreaktiosyndroomaa (SIRS) ja kompensatorista tulehdusta estävää oireyhtymää (CARS). Jälkimmäisellä on laajempi ja monimutkaisempi semanttinen sisältö. Luonnollisena "vastapainona" tämä reaktio hallitsee systeemisen tulehdusreaktion liiallista ilmentymistä, koska se on pohjimmiltaan yhtä monitekijäinen kuin jälkimmäinen. Sitä ei voida ilmaista lyhyesti ja selkeästi oireyhtymänä, eikä sitä siksi tule käyttää vaihtoehtona systeemiselle tulehdusreaktiosyndroomalle (SIRS). Kompensoiva tulehdusta estävä vasteoireyhtymä (CARS) ilmenee epäsuorasti systeemisen tulehdusvasteen monitekijäisten mekanismien kautta ja yhden elimistön yleistyneen tulehdusvasteen infektioon kohdistuvan yksittäisen vaiheen (muodon) kautta.

Kirjoittajien käsityksen mukaan kliinisten oireiden patogeneesi riippuu tulehdusta edistävien (systeemisen tulehdusreaktion osalta) ja tulehdusta estävien välittäjäaineiden (tulehdusta estävän kompensatorisen reaktion osalta) ketjureaktion suhteesta. Tämän monitekijäisen vuorovaikutuksen kliinisen ilmentymän muoto on useiden elinten vajaatoiminnan ilmentymisaste, joka määritetään jonkin kansainvälisesti sovitun asteikon (APACHE, SOFA jne.) perusteella. Tämän mukaisesti erotetaan kolme sepsiksen vaikeusastetta: sepsis, vaikea sepsis ja septinen sokki.

Näin ollen jokaisella sepsiksen nykyaikaisten ideoiden systematisoimiseksi ehdotetulla nimityksellä on erityinen tarkoitus yleisessä käsitteessä.