Parkinsonin tauti - Hoito

Parkinsonin tautia voidaan hoitaa korvaamalla tai kompensoimalla aivojen dopamiinin puutetta. Varhaisvaiheessa dopamiinireseptoriagonistien tai dopamiinin esiasteen levodopan (L-DOPA) säännöllisellä käytöllä oireet voidaan poistaa lähes kokonaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Parkinsonin taudin oireenmukainen hoito

Tällä hetkellä Parkinsonin taudin hoitoon käytetään sekä tavanomaisia levodopa-valmisteita että depotmuotoisia valmisteita, jotka eroavat toisistaan mahalaukun liukenemisnopeuden suhteen. Mahalaukun pylorusläpän avaaminen avaa tien lääkkeelle ohutsuoleen, jossa se imeytyy. Levodopan imeytyminen vereen varmistetaan neutraalien ja aromaattisten aminohappojen erityisellä kuljetusjärjestelmällä. Tässä suhteessa proteiinipitoinen ruoka voi haitata levodopan imeytymistä suolistosta. Levodopa myös ylittää veri-aivoesteen erityisen kuljetusjärjestelmän avulla. Näin ollen neutraalit aminohapot paitsi ohutsuolessa myös veressä hidastavat levodopan kertymistä aivoihin.

Parkinsonin taudin varhaisvaiheissa levodopan terapeuttinen vaste riippuu vain vähän levodopan kulkeutumisnopeudesta aivoihin, koska aiemmin annetusta levodopasta muodostunut dopamiini kertyy jäljellä oleviin dopaminergisiin päätteisiin ja vapautuu tarpeen mukaan. Myöhemmässä vaiheessa potilailla ilmenee vaihteluita, ja potilaiden tila paranee annoksen alussa ja oireet lisääntyvät uudelleen vaikutuksen loppuun mennessä ("annoksen lopun uupumuksen" ilmiö). Levodopan vaikutuksen muutos myöhäisessä vaiheessa liittyy ilmeisesti presynaptisten dopaminergisten päätteiden asteittaiseen häviämiseen. Parkinsonin taudin varhaisvaiheessa jäljellä olevat dopaminergiset päätteet ovat todennäköisesti riittäviä keräämään tarvittava määrä dopamiinia ja vapauttamaan sitä hermosolujen tarpeiden mukaisesti. Taudin edetessä dopaminergisiä päätteitä tulee liian vähän, eivätkä ne pysty varmistamaan dopamiinin kertymistä. Siksi kliininen vaikutus heijastaa vain levodopan välitöntä vaikutusta. "Annosvaikutuksen loppumisen" ilmiölle on ominaista kerta-annoksen vaikutuksen keston lyheneminen, minkä seurauksena edellisen annoksen vaikutus ei kestä ennen seuraavan annoksen ottoa. Ajan myötä siirtymät suhteellisen suotuisasta tilasta liikkumattomuuteen muuttuvat yhä äkillisemmiksi ja äkkinäisemmiksi ("on-off"-ilmiö). Taudin edetessä dopamiinin synaptinen taso riippuu yhä enemmän aivojen hetkellisestä levodopan tasosta ja siten levodopan ja aminohappojen pitoisuuden vaihteluista veressä. Näin ollen tilan heikkeneminen ("off") tapahtuu riittämättömän lääkepitoisuuden taustalla veressä ja paraneminen ("on") - riittävän tai liiallisen lääkepitoisuuden taustalla veressä. Tämän seurauksena vaihtelut tulevat yhä selvemmiksi. Dyskinesioiden kehittyminen viittaa levodopan suhteelliseen yliannostukseen, joka voi johtua siitä, että pieni määrä eloonjääneitä päitä ei pysty selviytymään ylimääräisen dopamiinin poistamisesta synaptisesta raosta. Myös postsynaptisten reseptorien herkkyyden lisääntyminen dopamiinille ja postsynaptisten striataalisten hermosolujen toiminnallisen tilan muutos voivat vaikuttaa tiettyyn rooliin.

Levodopa-hoito lisää dopamiinin biologista hyötyosuutta aivoissa. Koska dopamiini metaboloituu MAO:n kautta, tähän voi liittyä lisääntynyt vapaiden radikaalien muodostuminen. Jotkut ehdottavat, että vapaat radikaalit voivat kiihdyttää taudin etenemistä, mutta tästä ilmiöstä ei ole kliinistä näyttöä. Jotkut asiantuntijat uskovat, että levodopan määräämisen ajankohtaa tulisi lykätä mahdollisimman pitkälle vapaiden radikaalien mahdollisen vahingollisen vaikutuksen minimoimiseksi. Toiset taas suosittelevat päinvastoin levodopan antamista mahdollisimman pian vammaisuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi. Parhaillaan tehdään prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksia tämän ongelman ratkaisemiseksi.

Dopamiini D1- ja D2-reseptoreilla on keskeinen rooli Parkinsonin taudissa. Optimaalisen Parkinsonin taudin vastaisen vaikutuksen saavuttaminen edellyttää ilmeisesti molempien reseptorityyppien samanaikaista stimulaatiota. Useimmat tällä hetkellä käytetyt dopamiinireseptoriagonistit – bromokriptiini, pergolidi, ropiniroli, pramipeksoli – vaikuttavat kuitenkin ensisijaisesti D1-reseptoreihin. Vaikka kaikki nämä lääkkeet voivat olla tehokkaita monoterapiana Parkinsonin taudin varhaisessa vaiheessa, jotkut tiedot viittaavat siihen, että myös D1-reseptorien jonkinasteinen stimulaatio on välttämätöntä maksimaalisen vaikutuksen saavuttamiseksi.

Vaikka dopamiini D -reseptorin agonistit pahentavat levodopan vaikutuksesta jo kehittyneitä dyskinesioita, dyskinesioita tai "on-off"-ilmiötä ei ole raportoitu potilailla, jotka saavat vain dopamiinireseptorin agonistia. Onko D1-reseptorien stimulaatio välttämätöntä dyskinesioiden kehittymiselle, on edelleen epäselvää. On mahdollista, että potilailla, jotka sietävät D2-reseptorin agonistimonoterapiaa, sairaus ei yksinkertaisesti ole vielä saavuttanut vaihetta, jossa dyskinesiat kehittyvät. Samaan aikaan viime vuosina tehdyt prospektiiviset kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että aloittamalla hoito dopamiinireseptorin agonistilla ja lisäämällä tarvittaessa levodopa-lääkettä, on mahdollista viivästyttää vaihteluiden ja dyskinesioiden kehittymistä.

Harvoin potilaat menettävät vasteensa levodopalle. Levodopan resistenssin kehittymismekanismi on edelleen epäselvä, koska levodopa voi muuttua dopamiiniksi dopaminergisten päätteiden ulkopuolella. Useimmiten hoitoa rajoittavat levodopan vakavat sivuvaikutukset.

Lääkkeet, jotka lisäävät dopamiinin vapautumista, estävät sen takaisinottoa tai estävät sen metaboliaa, voivat myös olla hyödyllisiä Parkinsonin taudissa. Joissakin tapauksissa käytetään jopa amfetamiineja. Trisykliset masennuslääkkeet ovat hyödyllisiä lisähoitona. Monoamiinioksidaasi B:n ja katekoli-O-metyylitransferaasin estäjiä käytetään levodopan vaikutuksen tehostamiseen tai pidentämiseen, erityisesti myöhäisvaiheen potilailla, joilla on vaihteluita.

Muiden (ei-dopaminergisten) välittäjäainejärjestelmien kohdentaminen voi myös olla tehokasta Parkinsonin taudissa. Muskariinikolinergisten reseptorien antagonistit ovat olleet jo vuosia Parkinsonin taudin hoidon perusta, ja lääkkeet, kuten triteksifenidyyli ja bentsotropiini, ovat olleet yleisimmin käytettyjä Parkinsonin taudin lääkkeitä. Näiden lääkkeiden käyttöä rajoittavat yleensä niiden sivuvaikutukset (sekavuus, suun kuivuminen, virtsaumpi), jotka ovat erityisen yleisiä iäkkäillä.

GABAergisen signaloinnin tehostaminen bentsodiatsepiineilla voi olla hyödyllistä potilailla, joilla on paniikkikohtauksia, jotka liittyvät "annoksen lopun loppumiseen" tai "switch-off"-ilmiöön. Toinen parhaillaan kehitteillä oleva lähestymistapa on glutamaattireseptorin antagonistit. Koska glutamaatti on välittäjäaine kortikostriatiivisissa, kortikosubtalaamisissa ja subtalamofugaalisissa hermoradoissa, glutamaattireseptorin antagonistit voivat vähentää joitakin parkinsonismin oireita vähentämällä hyperaktiivisuutta näissä hermopiireissä. Nykyisin käytetyistä lääkkeistä amantadiinilla on kyky estää NMDA-reseptoreita. Vaikka sen teho on rajallinen alkuvaiheessa käytettynä, viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi vähentää dyskinesioiden vakavuutta myöhäisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.

Parkinsonin taudin ennaltaehkäisevä hoito

Ennaltaehkäisevä (neuroprotektiivinen) hoito pyrkii pysäyttämään tai hidastamaan dopaminergisten hermosolujen ja niiden päätteiden häviämistä kliinisesti ilmeistä Parkinsonin tautia tai sen prekliinistä vaihetta sairastavilla potilailla. Useita kliinisiä lähestymistapoja on kehitetty kokeellisesti. Yksi sisälsi MAO:n estämisen, koska oletettiin, että tämä entsyymi kykenee muuttamaan eksogeenisiä yhdisteitä myrkyllisiksi metaboliiteiksi. Toinen lähestymistapa pyrittiin vähentämään aivojen vapaiden radikaalien pitoisuutta ja kolmas rajoittamaan glutamaatin aiheuttamaa mahdollista eksitotoksisuutta estämällä NMDA-reseptoreita. Selegiliinin, selektiivisen MAO-tyypin B estäjän, ja alfa-tokoferolin, vapaita radikaaleja neutraloivan antioksidantin, tutkimukset eivät vahvistaneet niiden kykyä hidastaa taudin etenemistä. Muita antioksidanttilääkkeitä testataan parhaillaan, koska E-vitamiini ei tunkeudu aivoihin riittävän hyvin.

Dopaminergisten päätteiden häviämisen hidastaminen ennaltaehkäisevällä hoidolla mahdollistaa potilaan hyvän oireenmukaisen hoidon vasteen pidentämisen merkittävästi. Viime vuosina toiminnalliset neurokuvantamismenetelmät (PET, SPECT) ovat osoittaneet, että dopaminergisten päätemerkkiaineiden häviämisnopeus striatumissa on hitaampaa dopamiinireseptoriagonisteilla (esim. ropiniroli tai pramipeksoli) kuin levodopalla, mutta lisätutkimuksia tarvitaan tämän löydöksen vahvistamiseksi ja sen kliinisen merkityksen määrittämiseksi.