Osteoartriitin hoito: ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID)

Ensimmäinen laajalti tunnettu NSAID oli salisyylihappo, joka ensin syntetisoitiin vuonna 1874; pian sen havaittiin olevan tehokas reumakuumeessa. Vuonna 1875 natriumsalisylaattia käytettiin reumaattisen kuumeen hoitoon ensimmäistä kertaa. 1800-luvun puolivälissä. Natriumsalisylaatti on laajalti käytetty lääkkeenä hoidettaessa kuume erilaista alkuperää (kuten malaria, lavantauti), reumakuume, nivelreuma ja kihti. Nuori lääkäri Felix Hoffman, joka työskenteli Saksan Bayer-yhtiössä, lisäsi asetyyliryhmän salisyylihapoksi sen aistinvaraisten ominaisuuksien parantamiseksi. Siten yli 100 vuotta sitten yhtiö "Bayer" julkaisi ensimmäisen kerran lääkkeen Aspirin lääkemarkkinoilla ja tähän päivään asti asetyylisalisyylihappo on edelleen maailman myydyimmistä huumeista (yli 45 tuhatta tonnia vuodessa).

Indometasiini, joka ilmestyi lääkemarkkinoille vuonna 1963, oli monien vuosien ajan etsitty uusia tulehduksia estäviä aineita. Pian indometasiinin jälkeen luotiin sellaisia lääkkeitä kuin ibuprofeeni, naprokseeni ja muut.

Yli sata vuotta synteesin asetyylisalisyylihapon ja 40 vuotta käyttöönoton lääkemarkkinoiden indometasiinia ryhmä NSAID edelleen kiinnostava aihe ja paljon kiistaa, lähinnä mukaisesta toiminnasta ja sivuvaikutuksia mekanismeja.

Ensimmäinen julkaisu, että mainittu negatiivinen vaikutus asetyylisalisyylihapon limakalvoja ruoansulatuskanavan, ilmestyi vuonna 1938. Tällä gastroskopialla potilailla aspiriinia todettiin eroosiota ja kroonisten mahahaava, .. Jonkin verran myöhemmin, muita sivuvaikutuksia tämän lääkkeen on kuvattu. Menestyksekäs aspiriinin käyttö potilailla, joilla on niveltulehdus osaltaan rahankeruu, ei huonompi hänen suorituskykyä, mutta varmempi, erityisesti suhteessa ruoansulatuskanavan. Lääkkeet, kuten indometasiini ja fenamaattien kehitetty. Kuitenkin kaikki ne, joilla on sama asetyylisalisyylihapon, kuumetta alentavia, kipua lievittäviä ja anti-inflammatorista aktiivisuutta, aiheutti haittavaikutuksia, jotka ovat tyypillisiä sen. Kun eri kemialliset ryhmät huumeiden on samat terapeuttiset ominaisuudet ja niille on tunnusomaista, että samalla alueella sivuvaikutuksia, on ilmeistä, että niiden aktiivisuus liittyy yksi ja sama biokemiallinen reitti.

Useiden vuosikymmenien ajan farmakologit ja biokemialaiset ovat etsineet mekanismia tulehduskipulääkkeiden toiminnalle. Ongelman ratkaisemiseksi tuli esille prostaglandiini tutkimus - ryhmä biologisesti aktiivisia yhdisteitä vapautetaan kaikista kudoksista paitsi punasolujen ja alle muodostetun entsyymin toiminnan syklo-oksygenaasi (COX) liikkeelle solukalvon arakidonihapon. JR Vane kollegoineen Royal College of Surgeons huomannut, että prostaglandiinien sensitoiduilta marsun keuhkojen soluja estetään asetyylisalisyylihappoa. Käyttäen supernatantista solujen homogenaatissa vaurioitunut marsun keuhkojen lähteenä COX, JR Vane et ai (1971) havaitsivat annoksesta riippuvan inhibition prostaglandiinin vaikutuksen alaisena salisyylihapon ja asetyylisalisyylihapon ja indometasiini.

Jatkotutkimuksissa, joissa käytettiin useita tulehduskipulääkkeitä, havaittiin, että ne eivät ainoastaan estä COX: tä, vaan niiden aktiivisuus COX: n suhteen korreloivat anti-inflammatorisen aktiivisuuden kanssa. COX: n sortoa ja näin ollen prostaglandiinien muodostumisen estämistä alettiin pitää yhtenäisenä mekanismina NSAIDien vaikutukselle.

Siten, analgeettinen ja anti-inflammatorinen vaikutus NSAID johtuu COX aktiivisuuden - keskeinen entsyymi arakidonihapon metaboliaan. Ensimmäinen vaihe tulehduskaskadissa on vapauttaa monityydyttymättömien rasvahappojen (mukaan lukien arakidonihapon) liitetty esterisidoksen glyserolin fosfolipidien solukalvojen, jonka toiminta fosfolipaasi ₂ tai C vapaa arakidonihappo substraatin PHN syntetaasin kompleksiksi, jossa on aktiivisia keskuksia ja COX peroksidaasi. COX muuttaa arakidonihapon nrg ₂, joka vuorostaan muunnetaan PHN ₂ vaikutuksen alaisena peroksidaasin. NSAID: t estävät muuntaminen arakidonihapon CBC ₂. Edelleen, arakidonihappo on substraatti 5- ja 12-lipooxigenases katalysoi sen konversiota biologisesti aktiivisen leikotrieny ja gidroksieikozatetraenoikovye happo. PG on pro-inflammatorisia ominaisuuksia, ne lisäävät läpäisevyyttä suonten seinämien ja bradykiniinin vapautumisen.

PG: n kerääntyminen korreloi tulehduksen ja hyperalgesian voimakkuuteen. On tunnettua, että jokainen perifeerinen kipu liittyy erikoistuneiden hermosolujen herkkyyden lisääntymiseen - nociceptoreihin, jolloin syntyy signaali, joka tunnistetaan kipuiksi. Voimakas kipuherkkyyden induktori on PG. Itseasiassa ne eivät ole kipua ohjaavia, vaan ne pystyvät vain lisäämään ei-absorboivien herkkyyttä erilaisiin ärsykkeisiin. Kasvihuonekaasut näyttävät vaihtavan normaalit ("hiljaiset") nociceptorit tilaan, jossa ne ovat helposti innoissaan millä tahansa tekijällä.

Erityisen mielenkiintoista on löytää kaksi isoformia, COX-COX-1 ja COX-2, joilla on erilainen rooli PG-synteesin säätelyssä. On mahdollista, että on olemassa kaksi COX-muotoa oli ensin puhua julkaisemisen jälkeen Masferrer JL et ai (1990) tutkimusten tulokset on vaikutusta bakteeri-polysakkaridin synteesiin kasvihuonekaasuja ihmisen monosyyttien in vitro. Kirjoittajat osoittivat, että dexametasoni estänyt PG: n synteesin lisääntymisen polysakkaridin vaikutuksesta, mutta ei vaikuttanut sen perustason tasoon. Lisäksi PG: n dexametasoni-depressiivinen tuotanto liittyi uuden COX: n synteesiin. Kaksi COX-isoformia havaittiin molekyylibiologeilla, jotka tutkivat kanan alkion solujen neoplastista transformaatiota. He havaitsivat, että COX: n indusoitavan muodon rakenne eroaa konstitutiivisesta muodosta ja sitä koodaa muut geenit.

COX-1: n ja COX-2: n toiminnallinen aktiivisuus

Toiminto	Loisto 1	Loistoa 2
Kotonaattinen / fysiologinen	Sytoprotektio Verihiutaleiden aktivaatio Munuaisten toiminta Makrofagien erilaistaminen	Kopiointi Munuaisten toiminta Luukudoksen remodeling Haiman toiminta Vaskulaarinen sävy Kudosten korjaus
Patologinen	Tulehdus	Tulehdus Kipu Kuume Leviämisen rikkominen

COX-1 on konstitutiivinen entsyymi, joka esiintyy jatkuvasti eri elinten soluissa ja säätelee PG: n synteesiä, joka varmistaa solujen normaalin toiminnallisen aktiivisuuden. COX-1: n aktiivisuusaste pysyy suhteellisen vakiona, kun taas COX-2: n ilmentyminen lisääntyy 80-kertaiseksi tulehduksella. Kuitenkin on näyttöä siitä, että COX-1: llä voi olla myös rooli tulehduksessa, ja COX-2: lla on monimutkaisempi rooli fysiologisten ja patologisten prosessien säätelyssä ihmiskehossa. Viime vuosina, se tutkii rooli COX-2 kehittämiseen ei vain tulehdusta, vaan myös muita patofysiologisia prosesseja, ensisijaisesti solujen pahanlaatuiseen transformaatioon.

Huolimatta siitä, että molempien COX-isoformien molekyylipaino on sama (71 kD), vain 60% niiden aminohapoista on homologisia. Niillä on myös eri lokalisointi solun: COX-1 on pääasiassa sytoplasmassa tai endoplasmakalvostoon, kun taas COX-2 sijaitsee perinukleaarisella ja endoplasmakalvoston.

COX-2 aiheuttaa PG: n synteesiä, joka aiheuttaa tulehdusta, mitogeneesiä, soluproliferaatiota ja tuhoa. COX-2-aktiivisuuden voimakkaat induktorit ovat IL-1, TNF, epidermaaliset ja trombosyyttikasvutekijät ja muut eli ne biologisesti aktiiviset tekijät, jotka ovat osa tulehduksen kehittymistä.

Viime aikoina tiedot COX-2: n merkittävästä merkityksestä hyperalgesian kehittymisessä ilmestyivät. Yleistettyjen tietojen mukaan COG-2-mRNA: ta voidaan indusoida selkäydinnesteessä perifeerisen tulehduksen kehittymisen jälkeen. Mukaan Institute of Rheumatology, perifeerisen tulehdus aivo lisääntynyt taso kasvihuonekaasupäästöjen erittäin herkkä COX-2. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että COX-2 - luonnollinen (konstitutiivinen) entsyymin ekspressio selkärangan Xia mozge.Takim, COX-2 indusoi kaikki osat kipu impulssi lähetys on paikallinen, selkärangan ja keskeinen.

Täten viimeaikaisten tutkimusten tulokset "pyyhkivät" selkeän eron COX-1: n ja COX-2: n välillä konstitutiivisina ja indusoituvina sekä fysiologisina ja patologisina entsyymeinä. Ilmeisesti molemmat isoformit joissakin kudoksissa voivat indusoida tulehdusta, kun taas toisissa se voi ylläpitää solujen normaalia toimintaa.

Viimeisimpien tietojen mukaan voi olla toinen isoformi - COX-3. Tutkii, COX-inhibiittorit laboratoriossa rotilla, joilla on kokeellinen keuhkopussintulehduksesta 48 tunnin kuluessa ärsyttävät injektion, keksijät ovat havainneet, että selektiivinen COX-2-inhibiittorit ja ei-selektiivisten COX-inhibiittorit (esim. Indometasiini) joilla on anti-inflammatorinen aktiivisuus varhaista tulehdusreaktiota, että sama ilmentymisen COX-2-proteiini. Kuitenkin, kun 6 tuntia selektiivisiä COX-2 lopetettiin toimimaan, kun taas epäselektiivinen edelleen vaikutus. Tällä hetkellä COX-2-proteiinin ekspressiota ei havaittu. Yllättävin oli se, että 48 tunnin jälkeen, kun tulehduksellinen prosessi on lähes täysin ratkaistu, COX-2: n ilmentymistä ilmestyi uudelleen. Tämä COX-2-proteiinin ei synteesin indusoimiseksi pro-inflammatoristen PGE- ₂ no koe ex vivo eksogeenisen arakidonihapon, eikä in vivo. Käänteisesti, silloin kun tuotteita havaittu in vivo anti-PG (CHR ₂ ja CHR ₂ ) ja edustaja perheen syklopentenoniprostaglandiini (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Esto uusien COX isoentsyymiselektiivisiä ja ei-selektiivisiä COX-2: n väli 24 tunnin ja 48 tunnin kuluttua annon ärsyke johtanut siihen, että tulehduksen ole ratkaistu (kuten käsittelemättömillä eläimillä), ja edelleen. Mukainen DA Willoughby et ai (2000) kuvattu ilmiö on kolmannen isoformia COX - COX-3, joka, toisin kuin kaksi ensimmäistä aiheuttaa inflammatoristen prostanoidien.

On osoitettu, että tulehduskipulääkkeet estävät molempien COX-isoformien aktiivisuutta, mutta niiden anti-inflammatorinen aktiivisuus liittyy COX-2-masennukseen.

Tutkittuaan kolmiulotteinen rakenne COX-1 ja COX-2 kävi ilmi, että isoformit poikkeavat toisistaan lähinnä rakenteen vyöhykkeellä substraattia sitovat - arakidonihappoa. Aktiivinen alue COX-2 on suurempi kuin COX-1 ja on toissijainen sisätasku, jolla on tärkeä rooli, koska antamalla farmakologisen aineen "häntä", joka on komplementaarinen tasku voi vastaanottaa lääkeainetta, jotka koot ovat liian suuria, jotta ydin COX-1, mutta muoto vastaa COX-2-ydintä.

Useimmat tunnetuista NSAID estävät pääasiassa COX-1: n aktiivisuuden, mikä selittää esiintyminen komplikaatioita, kuten gastropatian, munuaisten toiminta, verihiutaleiden aggregaatiota, enkefalopatia, gepatotoksichnostidr.

NSAID-aiheuttamia sivuvaikutuksia voi esiintyä missä tuotetaan maakaasulla, kaikkea - ruoansulatuskanavan, munuais-, maksa- ja verenkiertoon. Vanhuksilla, joitakin muutoksia (tuotannon väheneminen suolahapon mahalaukussa motiliteettia vatsan seinän ja suolistossa, ja veren virtaus hänen paino limakalvon soluja, vähentää munuaisten plasman virtausta, munuaiskerästen suodatuksen, putkimainen toiminto, vähentäminen kokonaistilavuus vettä elimistöön, alentaa albumiinin tasot veriplasmaa, lasku sydämen) edistää haittavaikutusten riski tulehduskipulääkkeiden. Samanaikainen anto lääkkeiden useiden ryhmien (erityisesti glukokortikoidit), läsnä on muita sairauksia ( sairauksien sydän-järjestelmä, munuaisen, maksan, keuhkoastma) myös lisätä riskiä toksisuuden NSAID.

Tutkimusten tulokset osoittavat ruoansulatuskanavan oireiden esiintymisen 30 prosentilla NSAID-lääkkeistä. Iäkkäillä käyttäneet tulehduskipulääkkeitä, esiintyvyys sairaalahoitoon johtuen mahahaavan synnyssä on 4 kertaa suurempi kuin henkilöillä, samanikäisiin, jotka eivät ota tulehduskipulääkkeitä. Mukaan Niveltulehdus, reumatismi, and Aging Medical Information System (Aramis), y 733 1000 potilasta, joilla nivelrikko käyttäneet tulehduskipulääkkeitä 1 vuoden kuluessa, jolle ovat tyypillisiä vakavat komplikaatiot ruoansulatuskanavasta. US potilailla, joilla on nivelreuma ja nivelrikko rekisteröi 16500. Aiheuttamista kuolemista NSAID, vertailukelpoisia Aids-kuolleisuuden olennaisesti suurempi kuolleisuus Hodgkinin lymfooma, kohdunkaulan syöpä, multippeli myelooma, tai astmaa. Jätti meta-analyysi 16 ohjataan tutkimuksissa havaittiin, että suhteellinen riski on olemassa vakavia haittatapahtumia (jotka johtavat sairaalahoitoon tai kuolemaan) puolelta ruoansulatuskanavan potilaiden käyttäneet tulehduskipulääkkeitä, oli Z-kertaa suurempi kuin katua, jotka eivät käyttäneet tulehduskipulääkkeitä. Tulosten mukaan tämän meta-analyysin riskitekijöistä vaikeita haittatapahtumia ikä yli 60 vuotta, sairaus ruoansulatuskanavan (gastriitti, mahahaava) historiassa Kortikosteroidihoito; Ruoansulatuskanavan haittavaikutusten suurin riski havaittiin hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana.

NSAID-lääkkeiden haittavaikutukset

Haitalliset vaikutukset ruoansulatuskanavasta toiminnallinen häiriö kuuluu, esofagiitti, ruokatorven kurouma, gastriitti, mahalaukun limakalvon eroosiota, haavaumia, rei'itys ruuansulatuskanavan verenvuodon ja kuoleman. Lisäksi tunnettuja vaikutuksia NSAID mahan limakalvon ja pohjukaissuolihaavat, on yhä enemmän todisteita kehityksen sivuvaikutuksia limakalvoon sekä ohuiden ja paksujen suolistossa. Kuvataan NSAID-indusoitu suolisairaus, mukana ahtaumien muodostumisen pienten ja paksusuolessa, haavaumat, rei'itys, nukkalisäke Mahalaukun limakalvon atrofian. SE Gabriel et ai. (1991) kuvattiin heikentyneen suolen seinämän läpäisevyyden NSAID-lääkkeillä.

Mukaan endoskooppinen tutkimusten Tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa eroosiota ja verenvuoto limakalvonalaisen kerrokseen missään osassa ruoansulatuskanavan, mutta on useimmiten mahassa ja antrumiin prepiloricheskom osastolla. Useimmissa tapauksissa tulehduskipulääkkeiden hoidon eroosiiviset ja haavaiset komplikaatiot ovat oireeton.

Viime aikoina useissa tutkimuksissa on todettu, että vain COX-1: n estäminen ei pysty selittämään NSAID: n aiheuttamien haavaumien muodostumisen mekanismia. Merkittäviä suoria haitallisia vaikutuksia NSAID mahan limakalvon soluista vaurioita mitokondrioita ja heikentynyt oksidatiivinen fosforylaatio, joka puolestaan rikkoo energiaprosesseja solussa. On mahdollista, että haavojen muodostuminen edellyttää kahden tekijän läsnäoloa - COX-1: n sortoa ja oksidatiivisen fosforylaation häiriötä. Siksi luultavasti flurbiprofeeni ja nabumetoni - lääkkeet, jotka eivät riko oksidatiivista fosforylaatiota, ovat sietokkaampia verrattuna muihin ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin.

NSAID-lääkkeiden jatkuvan käytön seurauksena sivuvaikutusten kehitys riippuu hoidon antamisesta ja hoidon kestosta. NSAID-lääkkeiden käyttö kolmelle kuukaudelle aiheuttaa ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia 1-2%: lla potilaista vuoden aikana - 2-5%: lla.

Tällä hetkellä keskustellaan Helicobacter pylorin mahdollisesta roolista NSAID: n aiheuttamien haittavaikutusten kehittymisessä ruoansulatuskanavasta. Tiedetään, että 95% peptinen pohjukaissuolen haava tartunnan Helicobacter pylori, kun taas useimmissa tapauksissa NSAID aiheuttamien sivuvaikutusten kehittyä mahalaukun limakalvon, jossa tartunta on 60-80%. Lisäksi Helicobacter pylorin ruoansulatuskanavan limakalvon vaurioitumismekanismi ei liity PG: n synteesiin. On kuitenkin näyttöä siitä, että NSAID olla rooli toistumisen haavaumia, joten peptinen haava historiaa ovat vaarassa sivuvaikutuksia tulehduskipulääkkeiden käyttöön. Tällä hetkellä ei tiedetä, vähentääkö Helicobacter / ry / ori -kasvintuhoojaksi tulehduskipulääkkeitä saavien potilaiden ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia.

NSAID: t voivat aiheuttaa haittavaikutuksia munuaisissa lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta / prerenaaliset atsotemia, munuaisten vasokonstriktion, allerginen interstitiaalinen nefriitti, nefroottinen oireyhtymä, hyperkaleeminen / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, natriumin ja veden retention, ja kestävyys diureetti hoitoon, hyponatremian. Kuitenkin, epidemiologiset tutkimukset tiedot viittaavat siihen, alhainen riski munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksesta NSAID.

Riskitekijät sellaisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamien munuaisten sivuvaikutusten kehittymisen kannalta.

• Munuaispatologian esiintyminen
• Diabetes mellitus
• Arteriainen verenpainetauti
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• Maksakirroosi
• Kiertävän veren määrän väheneminen (diureetit, hikoilu)

NSAID: ien munuaisten vajaatoiminta toteutuu kahdella mekanismilla: PG: n synteesin ja NSAID: ien idiosynkryaasin sorto. Normaalin perfuusion olosuhteissa munuaiset eivät tuota kasvihuonekaasua, joten tulehduskipulääkkeitä käytettäessä ei ole sivuvaikutuksia. Munuaisten perfuusion väheneminen (CRF: n ja CHF: n, dehydraation, maksasairauden vanhuudessa) liittyy PGE _{2: n} ja PP _{2: n tuotantoon}. Nämä PG: t indusoivat paikallista vasodilataatiota normaalin glomeruluksen veren virtauksen ylläpitämiseksi ja stimuloivat myös diureesia, natriureesia ja reninin vapautumista. Jos tällainen potilas ottaa NSAID-lääkkeitä, hänellä on vähentynyt munuaisten verenvirtaus ja glomerulaarinen suodatus, lisääntynyt antidiureettisen hormonin eritys, natriumkloridi ja veden retentio, tukahduttamalla reninin vapautumista. On giporeniniemisen hypoalldosteronismin tilaa, mahdollisesti akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä. COX Tulehduskipulääkkeet voivat myös aiheuttaa hyperkalemia, erityisesti potilailla, joilla on muita sairauksia, erityisesti diabetes, sekä tasoitus vaikutuksia diureettilääkeannosta verenpainelääkityksestä.

Allerginen interstitiaalinefriitti on osoitus idiosynkrasiaa NSAID liittyy kuume, ihottuma ja eosinofiliaa tapahtuu 1-2 viikon kuluttua kuluttua nachalaterapii tulehduskipulääkkeiden ja tapahtuu käänteinen kehityksen peruuntumiseen. Muita nestemäisten tulehduskipulääkkeiden idiosynkryaation ilmentymiä ovat lipoidihermos ja papillarynroosi.

Huolimatta siitä, että maksatoksisuus on harvinaista NSAID-intoleranssia, tämän haittavaikutuksen esiintyminen vaihtelee tämän ryhmän eri lääkkeiden käytön perusteella. Siten, maksavaurioita, kun vastaanotetaan asetyylisalisyylihappo riippuu lääkkeen annos ja taudin - punahukassa ja nuoruusiän nivelreuma maksatoksisuuden kehittyy useammin kuin muita sairauksia. Asetyylisalisyylihapon käytön aiheuttama hepataatio esiintyy usein oireettomasti, harvoin johtaa kroonisen maksan vajaatoiminnan kehittymiseen ja hyvin harvoin - tappavaan lopputulokseen.

[1], [2], [3], [4]

NSAID-indusoidun maksavaurion tyypit

Hepatotsellyulyarnыy	Kolestaattinen	Sekoitettu
Asetyylisalisyylihappo Diklofenaakki Ibuprofeeni	Benoksaprofeeni Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naprokseeni

Lisäksi nimesulidilla oli maksan vaurioita koskevia tietoja.

Useimmat potilaat, jotka käyttävät tätä lääkeryhmää, kuuluvat ikääntyneille, jotka tarvitsevat akuuttien sydän- ja verisuonitautien jatkuvaa ennaltaehkäisyä. Analyysin perusteella 181441 historia WA Ray et ai (2002) on todettu, että huolimatta yhdistetyn estää COX-1 ja COX-2, epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet eivät aiheuta sydäntä suojaava vaikutus (toisin kuin aspiriini matala-annos), niin että niitä voidaan määrätä yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa. Niin, ibuprofeeni estää estävä vaikutus alhaisen annoksen asetyylisalisyylihappoa vapautumiseen tromboksaani ja verihiutaleiden aggregaatiota, ja hitaasti toimiva diklofenaakki on viivästynyt ja sen vuoksi samanlaiset vaikutukset yhdessä asetyylisalisyylihapon paremmin. Samaan aikaan, se havaittiin, että Koksibien ja parasetamoli eivät kilpaile asetyylisalisyylihappoa pienillä annoksilla vastaan erittelemään toiminto. Asetyylisalisyylihappo voi kuitenkin pahentaa NSAIDien sietokykyä, kuten on osoitettu CLASS-tutkimuksessa. Näin ollen, kun valitaan NSAID-lääkkeitä potilaille, jotka saavat asetyylisalisyylihappoa pieninä annoksina, on otettava huomioon niiden vuorovaikutuksen luonne.

NSAID: t aiheuttavat sivuvaikutuksia maksan osalle

Hyvin harvoin	Ibuprofeeni
	Indometasiinia
	Naprokseeni
	Oksaprotsiinin
	Piroksikam
Harvoin	Diklofenaakki
	Fenilbutazon
	Sulindak

Viime vuosina on tullut kiireellistä vuorovaikutuksessa tulehduskipulääkkeiden ja verenpainelääkkeiden sekä tulehduskipulääkkeiden käyttöön potilailla, joilla on verenpainetauti. On tunnettua, että yhteydessä tukahduttaminen COX-1 tarvitaan ylläpitämään monia fysiologisia toimintoja, kuten munuaisten verenkiertoa, NSAID: t voivat neutraloida vaikutus monien verenpainelääkkeiden, erityisesti ACE: n estäjien ja beetasalpaajien. Lisäksi vaikutus spesifisten inhibiittorien COX-2 sydän- ja verisuonijärjestelmään huonosti. Satunnaistetussa vertailututkimuksessa käyttö selekoksibia (200 mg / vrk) ja rofekoksibi (25 mg / vrk) yli 800 potilasta, joilla on nivelrikko jotka saavat verenpainetta alentavaa hoitoa verenpainetaudin, A. Welton ym (2001) havaitsi, että systolinen verenpaine se kasvoi 17%: lla potilaista, jotka saivat rofekoksibia ja selekoksibi ottaen 11%, ja diastolinen verenpaine - 2,3 ja 1,5%, vastaavasti. Jälkeen 6 viikko hoidon potilailla, jotka saivat rofekoksibia, systolinen verenpaine kasvoi keskimäärin 2,5 mm Hg. Art. Verrattuna selekoksibihoitoa saavien potilaiden ensimmäiseen ja ryhmään, jopa 0,5 mmHg. Art. Kirjoittajat tulivat siihen tulokseen noin yhteensopivuudesta koksibit ja verenpainelääkkeiden, mutta selekoksibiin siedettävyys oli parempi - vähemmän kehittyneillä turvotus oireyhtymä ja epävakauden verenpaine. Lähes puoli potilaista molemmissa ryhmissä lääkkeiden valmistettiin hypotensii- numero, ACE-estäjät, kalsiumin antagonistit, beeta-adrenoseptorin salpaajat monoterapiassa, muut potilaat kussakin ryhmässä (48,5 ja 44,9%, vastaavasti - selekoksibi ja rofekoksibi) ja yhdistelmähoitoa yli kolmasosa (37,9 ja 37,1%) kussakin ryhmässä - asetyylisalisyylihappo pieninä annoksina. Siten tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että tietty COX-2-estäjät rofekoksibin ja selekoksibin eri verenpainelääkkeiden, tai niiden yhdistelmät, samoin kuin yhdistelmänä asetyylisalisyylihapon, läsnä ollessa tromboosiriskiä.

Välittämän PG: n lisäksi tulehduskipulääkkeillä on myös muita vaikutuksia, jotka eivät liity PG: hen ja COX: iin. Niistä - suora vaikutus erilaisiin prosesseihin soluissa ja solukalvoissa. Näin ollen tulehduskipulääkkeet estävät neutrofiilisten granulosyyttien aktivaatiota ja kemotaksia, vähentävät niiden vapaiden happirenkaiden tuotantoa. Lipofiilisina aineina NSAID: t upotetaan solukalvojen lipidikaksoiskerroksiin ja estävät siten proteiinien välisen vuorovaikutuksen, estävät signaalin siirron. Jotkut tulehduskipulääkkeistä in vitro estävät fagosyyttien tulehdusta tulehdusvyöhykkeeseen.

Yhdessä GH-synteesin eston kanssa on tietoa muista NSAID-lääkkeiden analgeettisen aktiivisuuden mekanismeista. Ne ovat: keskeinen opioidnopodobnoe antinosiseptiivinen toiminta: esto NMDA-petseptorov (lisääntynyt synteesi kinureninovoy happo), muuttaa konformaatiota ja alayksikön G-proteiinin inhibointi kipua tuovat signaalit (neurokiniinit, glutamiinihappo), kohonneet 5-hydroksitryptamiini. Olemassaolo PG-riippumaton mekanismi on epäsuora todiste dissosiaatio dataa tulehdusta (COX-riippuvainen) ja analgeettinen (antinosiseptiivisiä) vaikutukset NSAID.

NSAIDien luokittelu

Useat tulehduskipulääkkeistä vaikuttavat proteoglykaanien synteesiin kondrosyyttien avulla in vitro. JT Dinger ja M. Parker (1997) ehdottivat NSAID: ien luokittelua niiden vaikutuksen perusteella in vitro ruston ristikon komponenttien synteesissä nivelrikkoon:

estämällä:

• indometasiini,
• naprokseeni,
• ibuprofeeni,
• nimesulidin

neutraali:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimuloiva:

• tenidap
• Aceclofenac.

Tällaisten tutkimusten tulosten ekstrapolointi ihmiskehoon on kuitenkin kyseenalaista. GJ Carroll et ai (1992) suoritettiin kuukausittain nivelnesteen imu polven 20 potilaalla, joilla on nivelrikko, jotka käyttivät piroksikaami, ja laski hieman pitoisuuden kerataanisulfaatti. Huolimatta siitä, että saadut tulokset voivat viitata proteoglykaanien katabolian vähenemiseen, kuten kirjoittajat korostavat, muut tulkinnat ovat mahdollisia.

Salisylaatit inhiboivat fosfolipaasi C: n aktiivisuutta makrofageissa. Tulehduskipulääkkeiden in vitro inhiboivat reumatekijöitä, inhiboivat neutrofiilien adheesioon endoteelisoluihin ja vähentää L-selektiinin ekspression, mikä siten estää migraation granulosyyttien tulehduksen alueella.

Toinen tärkeä NSAID-yhdisteiden ei-kasvihuonekaasupäästöihin liittyvä biologinen vaikutus on vaikutus typpioksidin metaboliaan. Niinpä tulehduskipulääkkeet estävät NF-kV-riippuvaista transkriptiota, mikä johtaa indusoitavan NO-syntaasin tukkeutumiseen. Viimeksi aiheuttama proinflammatoristen sytokiinien, tuottaa suuria määriä NO, mikä lisää merkkejä tulehduksesta -. Hyperemia, lisääntynyt verisuonten läpäisevyys, jne. Asetyylisalisyylihappo terapeuttisina annoksina estää indusoitavissa NO-syntaasin ja myöhemmin NO: n tuotannon.

Siten, riippuen COX: n estämisen luonteesta, tulehduskipulääkkeet jakautuvat valikoiviksi ja ei-selektiivisiksi COX-estäjiksi. COX-2: n selektiivisillä inhibiittoreilla on pienempi määrä sivuvaikutuksia ja parempi siedettävyys. Suhteellinen selektiivisyys NSAID kunkin isomeerin määritellään suhteena COX-2 / COX-1 ja 1C lasketaan indikaattori ₅₀ lääkeaineen sekä isoformien, joka ilmaisee lääkkeen konsentraatio, joka estää PG-synteesiä 50%. Alle 1: n selektiivisyyskerroin osoittaa suhteellista selektiivisyyttä COX-2: lle, kun kerroin 1 on suhteellinen selektiivisyys COX-1: lle.

NSAID: iden luokittelu riippuen niiden kyvystä selektiivisesti estää COX-1: n tai COX-2: n aktiivisuutta

COX-1: n selektiiviset estäjät	COX-1: n ja COX-2: n estäjät	COX-2: n selektiiviset estäjät	Hyvin selektiiviset COX-2-estäjät
Asetyylisalisyylihappo pieninä annoksina	Useimmat tulehduskipulääkkeet	Meloksikaami Naʙumeton Etodolaakkia Nimesulidi	Selekoksibi Rofekoksiʙ Flosulidia

NSAIDien COX-selektiivisyyden määrittämiseksi käytetään erilaisia kokeellisia malleja. On huomattava, että suora vertailu tutkimukset NSAID selektiivisyys saadaan eri laboratorioissa ei ole mahdollista, koska 1C indikaattorit ₅₀ ja suhde COX-2 / COX-1 on erittäin monipuolinen, vaikka käytetään samaa menetelmää. Tämä vaihtelu voi riippua käytettyjen solujen tyypistä, mallina, kuten entsyymivalmistetta, kun inkubointi NSAID -indusointimenetelmän COX-2-proteiinin pitoisuus viljelyväliaineessa ja muut. Siten esimerkiksi, nabumetoni osoittaa COX-2-selektiivisiä ominaisuuksia mallin käyttäen hiiren entsyymin mikrosomaalisia kalvoja, mutta COX-2-selektiivisyys ei riitä se näytetään ihmisen entsyymi solun malleja tai mikrosomaalisia kalvoja tai solut ihmisen verestä ex vivo (Patrignani P. Et ai., 1994).

Jotta NSAID-yhdisteiden selektiivisyyttä voidaan arvioida tarkemmin, on välttämätöntä, että tulokset vahvistetaan useilla malleilla. Eniten paljastui ihmisen verisoluja käyttäviä tutkimuksia. Vaikka absoluuttinen arvo voi vaihdella, COX-2 / COX-1-suhde on yleensä sama, kun yhdisteitä tutkitaan usealla eri tavalla.

Epäselektiiviset COX-estäjät eivät ole menettäneet merkityksensä johtuen niiden korkea tulehdusta ehkäisevästä vaikutuksesta, voimakkaasta kipulääkkeestä, mutta niiden käyttö liittyy suurempaan todennäköisyyteen kehittää sivuvaikutuksia.

On olemassa useita kymmeniä tulehduskipulääkkeitä, jotka ovat samankaltaisia kemiallisten, farmakologisten ominaisuuksien ja toiminnan mekanismin kanssa.

Tähän mennessä ei ole selvää näyttöä yhden tulehduskipulääkkeen ylivoimasta toisesta tehokkuudesta. Vaikka monikeskustutkimuksen mukaan huumeiden etuja tässä ryhmässä paljastuu, tätä ei useinkaan ole vahvistettu rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. On kuitenkin realistista arvioida ja verrata NSAID-yhdisteiden siedettävyyttä. Turvallisuus on tärkein ominaisuus, jolla tämän ryhmän lääkkeet eroavat toisistaan.

Monikeskustutkimuksessa LINK-tutkimuksessa osoitettiin, että indometasiinin pitkittyneen käytön yhteydessä nivelrustin menetystä kohoaa 2 kertaa lumelääkkeeseen verrattuna. Hepatotoksisuutta on havaittu useammin diklofenaakkohoidossa. Aseptinen aivokalvontulehdus on harvinainen, mutta vaikea sivureaktio ibuprofeenin ja sulindaksin ottamiseksi. Sikiö on komplikaatio, jota havaitaan tiaprofeenihapon kanssa; Alveoliitti voidaan indusoida naprokseenilla, indometasiini aiheuttaa uneliaisuutta. Verensokerin muutokset sekä erilaiset ihottumat voivat joskus esiintyä, kun kaikki tulehduskipulääkkeet otetaan. N. Bateman (1994) mukaan ei-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden joukossa ibuprofeeni ja diklofenaakki ovat turvallisimpia, ja myrkyllisimpiä ovat piroksikaami ja atsaprope. Kuitenkin D. Henry ja tekijät (1996) totesivat, että ibuprofeenin siedettävyys suurilla annoksilla ei eronnut naprokseenin ja indometasiinin. Samaan aikaan, tehokkuutta ja turvallisuutta johdannaisten propionihapon muodosti perustan vapauttamaan OTC näiden lääkeaineiden formulaa- tioita (ibuprofeeni, ketoprofeeni ja naprokseeni), joita käytetään laajalti kivun eri etiologies.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

NSAID: iden luokittelu kemiallisella rakenteella

I. Hapon johdannaiset
Aryylikarboksyylihapot
A. Salisyylihappojohdannaiset (salisylaatit)	B. Antraniliinihapon (fenamaatit)
Asetyylisalisyylihappo	Flufenamiinihappo
Diflunisaali	Mepenaamihappo
Trisalicylate	MEKLOFENAMIINIHAPPO
Benorilat	Niflumihappo
Natriumsalisylaatti	Myrkyllinen happo
Aryylialkaanihapot
A. Aryylietikkahapon johdannaiset	B. Heteroryylietikkahapon johdannaiset
Diklofenaakki	Tolmetiinia
Fenklofenakki	Zomepiraani
Alklofenaakki	Kloperak
Fentiatsaakki	Ketorolaakkiin
B. Indoli / indolietikkahappojohdannaiset	D. Aryylipropionihapon johdannaiset
Indometasiinia	Ibuprofeeni
Sulindak	Flurbiprofeeni
Etodolaakkia	Ketoprofeeni
Asemetasiini	Naprokseeni
	Fenoprofeeni
	Fenbufeeni
	Suprofeeni
	Indoprofeeni
	Hapan tiaprofeenihappo
	Pirprofeeni
Enolikihapot
A. Pyratsolidiinidionien pyratsolonijohdannaiset)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoksikaamin
Atsapropatsoni	Meloksikaami
Fepratsoni	Fepratsoni
II. Ei-happamat johdannaiset
Flurprokvazon	Prokvatsoni
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamaki
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulidi
III. Yhdistetyt valmisteet
Diklofenaakti + misoprostoli
Fenyylibuta- soni + dexametasoni ja muut.

Koska vakavia sivuvaikutuksia ruoansulatuskanavan aiheuttaman NSAID riippuu lääkkeen annos, määrätä COX-epäselektiivisten NSAID potilaan nivelrikko kivunlievityksen tulisi olla alhainen, ts. E. "Analgesic", annosta, joka voidaan lisätä "anti-inflammatoriset ", Jos ensimmäinen osoittautui tehottomaksi. Potilaita, joilla on riski saada COX-ei-selektiivisia tulehduskipulääkkeitä, vaikka pienillä annoksilla, olisi määrättävä yhdessä mahansuojeluaineiden kanssa.

6 kuukauden plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa limakalvon (misoprostolia haavauma komplikaatiot Tulokset Safety Assessment) lisätään synteettinen analogi kasvihuonekaasupäästöjen misoprostolin (800 ug / päivä), NSAID vähensi vakavien sivuvaikutuksia ruoansulatuskanavan 40% plaseboon verrattuna. Samaan aikaan, vaikka suuri määrä potilaita tutkitaan (noin 9.000.000.), Pelkistys misoprostolin sivuvaikutusten riskiä lähes olivat tilastollisesti merkitseviä (p = 0,049). Lisäksi misoprostolin käyttö liittyi muihin annokseen liittyviin sivuvaikutuksiin, erityisesti ripulin yhteydessä. Misoprostolin annoksella 400 mg / päivä on paremmin siedetty kuin 800 ug / päivä, mutta mukaan fibrogastroskopii aiheuttaa vähemmän mahaa vaikutus.

Vaihtoehtoisesti, on suositeltavaa käyttää misoprostolin antagonistien H ₂ -reseptorin (esim., Famotidiini) salpaajia tai protonipumpun estäjä (esim omepratsoli). Molemmat huumeryhmät osoittivat tehokkuutta NSAID: n aiheuttamien haavaumien hoidossa ja ennaltaehkäisyssä fibrogastrosopian tutkimuksissa. Kuitenkin tavallista terapeuttisina annoksina H ₂ -antagonistit olivat vähemmän tehokkaita kuin misoprostoli, omepratsoli, kun taas se ei ollut huonompi suorituskyky hoitoon NSAID-aiheuttamien mahahaavojen, erottaa paremmin siedettävyys ja tunnettu siitä, että alempi relapseja.

Meloksikaami on COX-2: n selektiivinen estäjä. Meloksikaamin turvallisuutta in vivo ja sen tehokkuus osteoartriittipotilailla on mainittu useissa julkaisuissa.

Päätehtävänä on prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus Meloksikaami laajamittaisen kansainvälisen Study Safety Assessment (MELISSA) oli tutkia siedettävyyttä meloksikaamin (Ukrainassa on rekisteröity ja käyttänyt huumetta Movalis tuotantoyhtiö «Boehringer Ingelheim») suurissa suhteellisen ei-satunnaistetut potilasryhmiä ja täydentää saadut muut tutkimukset rajoitetuimmissa olosuhteissa (Hawkey C. Et ai., 1998). Kuten viite valmiste diklofenaakki valittiin - valmistetta, jolla on suhteellisen alhainen myrkyllisyys ruoansulatuskanavan. Tutkimusten mukaan Distel M. Et ai (1996) ja J. Hosie et ai (1996), meloksikaamin annoksesta, on 7,5 mg / vrk on suositeltavaa käyttää lyhytkestoinen aikana paheneminen nivelrikon oireiden. Tutkimuksessa oli mukana 10051 potilasta, joilla on nivelrikko, jotka jaettiin kolmeen ryhmään sen mukaan, saatu hoito (meloksikaami - 7,5 mg / päivä, annosmuoto diklofenaakin ja muokatun vapautumisen aktiivisen aineen - 100 mg / päivä tai lumelääkettä 28 päivä) . Käsitellyssä ryhmässä, jossa meloksikaami, raportoitiin merkittävästi vähemmän sivuvaikutuksia ruoansulatuskanavan kuin potilailla, joita hoidettiin diklofenaakin (Fig. 99). Meloksikaami ryhmä 5, ja ryhmässä diklofenaakin 7 potilailla oli vakavia sivuvaikutuksia (haavaumia toiminta haavauma perforaatio, maha-suolikanavan verenvuotoa) (p> 0,05). Tähystyksessä 4 hoidetuilla potilailla diklofenaakin, haavauma komplikaatiot havaitaan, kun taas ne, joita ei eritellä meloksikaamia ryhmässä. Ryhmässä meloksikaamin kestää yhteensä sairaalahoidon haittatapahtumien vuoksi oli 5 päivä, kun taas ryhmässä diklofenaakin - 121 päivä. Niistä jätehuollon yhteydessä 254 (5,48%) potilasta otti meloksikaamia ja 373 potilasta (7,96%) - diklofenaakin (p <0,001). Sivuvaikutukset ruoansulatuskanavasta ovat aiheuttaneet epäonnistumisen potilaiden jatkaa hoitoa 3,02% tapauksista ryhmässä meloksikaamin ja 6,14% diklofenaakin (p <0,001). Kuitenkin huomattavasti suurempi määrä potilaita hoidettiin meloksikaami, kieltäytyi edelleen hoitoa, koska sen teho ei ole riittävä (80: 4635 ryhmässä 49 meloksikaamin ja diklofenaakin 4688, p <0,01). Ryhmässä potilailla diklofenaakin, totesi myös selvästi parempi kuin VAS kipu kuin meloksikaamia ryhmässä. Näin ollen tulokset osoittavat, että meloksikaamin merkittävästi parempi siedettävyys profiili verrattuna muihin NSAID, diklofenaakki mukaan lukien, joka voi johtua COX-2-selektiivisyys sekä muut tekijät (esim., Annos).

Meta-analyysi 10 satunnaistetun vertailevat tutkimukset tehoa ja / tai siedettävyyttä meloksikaamia 7,5 mg / päivä ja 15 mg / päivä ja viite NSAID (piroksikaami - 20 mg / päivä, diklofenaakki - 100 mg / d, naprokseeni - 750 mg / päivä) se osoitti, että ensimmäinen aiheutti huomattavasti vähemmän sivuvaikutuksia verrattuna viite-NSAID (suhteellinen suhde - OS - 0,64, 95%: n luottamusväli 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Erityisesti saavilla potilailla meloksikaami, harvoin mainitaan ulcerogenic toimia, haavauman perforaatio ja ruuansulatuskanavan verenvuodon (OS = 0,52,95% luottamusväli 0,28-0,96), ne harvoin kieltäytyivät jatkokäsittelyä yhteydessä kehittämisessä sivuvaikutuksia (OS = 0,59, 95%: n luottamusväli 0,52-0,67), ja harvemmin valitti dyspepsia (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulidi on NSAID, joka eroaa kemiallisesti muista tämän luokan luokista ilman happamia ominaisuuksia. Nimesulidi on edustaja suhteellisen uudesta sulfonanilidijohdannaisten ryhmästä (Bennett A., 1996). Mielenkiintoista, aluksi nimesulidille luonteenomainen oli heikko COX-estäjä, joka havaittiin useissa in vitro -tutkimuksissa. Oletettiin, että nimesulidilla "ei-staglandiinimekanismi" on tärkeämpi. JR Vane ja RM Boning (1996) mukaan nimesulidin selektiivisyys, joka on määritetty in vitro käyttäen ehjä soluja, on 0,1.

Farmakokinetiikkaa johtuu paitsi sen selektiivisyys COX-2, mutta osa sen kemiallisen rakenteen (toisin kuin muiden tulehduskipulääkkeiden, nimesulidi on heikosti hapanta ominaisuudet) ja puoli-elämän ajan (y nimesulidi - 1,5-5 tuntia piroksikaami - noin 2 päivää).

Entsyymi fosfodiesteraasi IV estää myös muita nimesulidin positiivisia vaikutuksia:

• vapaan happiradikaalien tuotannon sortoa,
• metalloproteaasien (stromelysin (proteoglykaani) ja kollagenaasi) estäminen
• antihistamiinivaikutus.

Lukuisat tutkimukset osoittavat suurta tehoa ja turvallisuutta nimesulidin nivelrikkopotilailla. Kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa P. Blardi ym (1991) tutki tehoa nimesulidin 40 potilaalla, joilla "nivelrikko eri lokalisointi" nimesulidi ja löysi etu vähentää vakavien nivelkipu ja aamujäykkyyden. Eräässä toisessa tutkimuksessa samanlainen rakenne RL Dreiser et ai (1991) havaitsi merkittävän etu nimesulidin verrattuna lumelääkkeeseen hoidettaessa 60 nivelrikkopotilailla polven varten 2viikko mukainen VAS kipu ja API Lequesne, esiintyvyys sivuvaikutuksia potilailla ryhmässä , joka sai lääkkeen, ei ylittänyt sitä plasebo-ryhmässä.

Taulukossa. Esitetään yhteenvetona kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa verrataan nimesulidin tehoa ja turvallisuutta vertailulääkkeiden kanssa. Hoidon kesto näissä tutkimuksissa vaihteli 3 viikko ja 6 kuukausi, nimesulidi ja viite lääkkeitä annetaan terapeuttisina annoksina, lukuun ottamatta tutkimuksessa V. Fossaluzza et ai (1989), jolloin päivittäinen annos naprokseenia (500 mg) oli selvästi riittämätön.

Selekoksibi - ensimmäinen edustava ryhmä Koksibien - spesifisiä inhibiittoreita COX-2. Lääke täyttää kaikki COX-2-spesifisen NSAID - inhiboi COX-2 in vitro ja in vivo, on anti-inflammatorinen ja kipua lievittävä aktiivisuus ihmisillä, annos, joka tarvitaan estämään PG-synteesin mahassa ja heikentynyt verihiutaleiden aggregaatiota in vivo, moninkertainen terapeuttista. Ja COX-1 on selekoksibi pitoisuus 375 kertaa suurempi kuin yksi tukahduttaminen COX-2.

Yksi ensimmäisistä laajamittainen vertailevat tutkimukset tehokkuutta selekoksibin (Ukraina rekisteröity lääke Celebrex, joka on yhdessä edistää yhtiön «Pfizen» ja «Pharmacia Corp.») oli tutkimuksen mukaan L. Simon ym (1999), jossa 1149 nivelrikkopotilailla olivat jaetaan useisiin ryhmiin: selekoksibi 100, 200 ja 400 mg 2 kertaa päivässä (240,235 ja 218 potilasta, vastaavasti), naprokseeni 500 mg 2 kertaa päivässä (225 potilasta) ja lumelääkettä (213 potilasta). Molempien lääkkeiden tehokkuus oli merkittävästi korkeampi kuin plasebo. Taajuus havaitaan endoskopian haavat limakalvon ruoansulatuskanavan limakalvojen lumeryhmässä oli 4%, se ei ollut erilainen kuin potilailla, jotka saivat selekoksibia (100 mg, 2 kertaa päivässä - 6%; 200 mg 2 kertaa päivässä - 4% , annoksella 400 mg kahdesti päivässä - 6%, p> 0,05 kaikissa tapauksissa). Taajuus leesioiden ruoansulatuskanavan hoidetuilla potilailla naprokseenia oli merkittävästi korkeampi - 26% (p <0,001 verrattuna plaseboon, ja kaikki selekoksibiannosten).

LUOKAN ( selekoksibin pitkäaikaisen Niveltulehdus turvallisuustutkimus) - monikeskustutkimus (386 sivustot) hallinnassa, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus siedettävyyttä selekoksibin 8059 nivelrikkopotilailla ja nivelreuma. Tutkimuksen lääke annettiin annoksena 400 mg 2 tai 4 kertaa päivässä, eli annoksena, joka on 2 tai 4 kertaa suurempi kuin sallittu FDA potilailla, joilla on nivelreuma ja nivelrikko, kun taas viittaus annettavien lääkkeiden terapeuttista annosta: .. Ibuprofeeni annos 800 mg 3 kertaa päivässä ja diklofenaakki annoksella 75 mg kaksi kertaa päivässä. Lisäksi, ehkäisyyn akuutin sydän- ja verisuonitapahtumien sallittu asetyylisalisyylihappo annoksella alle 325 mg / päivä. Havainnot viittaavat siihen, että haittavaikutusten ilmaantuvuus ylemmästä maha-suolikanavan käyttäen selekoksibin annos 2-4 kertaa suurempi kuin suurin terapeuttinen, sillä 6kuukausi pienempi kuin silloin, kun vertailu lääkkeet (ibuprofeeni ja diklofenaakki) on standardia terapeuttisia annoksia. Potilailla NSAID olivat huomattavasti useammin kuin selekoksibi hoidossa, havaittu kehittäminen oireisten haavaumien ylemmän maha-suolikanavan ja sen komplikaatiot (rei'itys, ahtauma, verenvuoto) - selekoksibiryhmässä taajuus näiden haittavaikutusten oli 2,08%, ryhmässä vertailulääkkeistä - 3,54% (p = 0,02). Yksityiskohtaisempi tilastollinen analyysi ei paljastanut mitään merkittäviä eroja komplikaatioita, maha- ja pohjukaissuolihaavojen ryhmien välillä (0,76 ja 1,45%, vastaavasti, p = 0,09). Kirjoittajien mukaan, se liittyy vastaanotto osa potilaista (> 20%) asetyylisalisyylihappo - keskuudessa tässä potilasryhmässä komplikaatioita, mahahaava selekoksibi ryhmien ja komparaattorin lääkkeet olivat vastaavasti 2,01 ja 2,12% (p = 0,92) , taajuus oireisten haavaumien ja niiden komplikaatioita - 4,7 ja 6% (p = 0,49). Samaan aikaan potilailla ei aspiriinia havaittiin tilastollisesti merkittäviä eroja komplikaatioita pepticheskihyazv Selekoksibiryhmissä (0,44%) ja NSAID: t (1,27%, p = 0,04), ja taajuus oireisten haavaumien ja niiden komplikaatiot (1,4 ja vastaavasti 2,91%, p = 0,02). Kuitenkin, esiintyvyys sivuvaikutuksia verenkiertoon ja NSAID Selekoksibiryhmissä oli sama riippumatta siitä, asetyylisalisyylihappo. Näin ollen CLASS tutkimukset selekoksibin annoksina, jotka ylittävät terapeuttisen yksi, tunnettu siitä, että alempi Oireisen haavauma ylemmän maha-suolikanavan verrattuna NSAID standardin annoksina. Samanaikainen hoito asetyylisalisyylihapon pienten annosten heikentänyt Selekoksibin siedettävyyttä potilailla, joilla on nivelrikko ja nivelreuma.

Ottaen huomioon, että selekoksibi ei estä verihiutaleiden COX-1 ja siten, toisin kuin ei-selektiivinen NSAID ole vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon, äskettäin laajasti koko mahdollinen taajuus kasvaa kardiovaskulaaristen tapahtumien, koska hypercoagulation (infarktmiokarda, aivohalvaus), aikaisemmin kuvattu potilailla, jotka ottavat toisen spesifisen COX-2-rofekoksibin estäjän. Kuitenkin kun tietokanta analyysi, johon sisältyi yli 13 000 potilasta Selekoksibia, ja luokan tutkimustulokset sairastavilla potilailla nivelrikon ja nivelreuman eivät paljastaneet lisääntymisenä näiden komplikaatioiden.

Tarkoituksena toisen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus oli verrata tehokkuutta ja siedettävyyttä selekoksibia 200 mg / vrk ja diklofenaakki annoksella 150 mg / vrk 600: lla oli nivelrikko polven. Primaaristen tehokkuuskriteerien (VASH ja WOMAC) dynamiikka selekoksibin ja diklofenaakin 6 viikon hoidon aikana oli selkeämpi kuin lumelääkeryhmässä. Samanaikaisesti ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa tehokkuudessa celebrexin ja diklofenaakin saaneiden välillä. 51%: lla potilaista havaittiin sivuvaikutuksia (lumelääkeryhmässä - 50% celekoksibiryhmässä - 50% ja diklofenaakkoryhmässä - 54% tapauksista).

Ulkonäkö perifeerisen turvotuksen, ilmavaivat, ja lihassärky olivat useammin ryhmässä selekoksibin ja diklofenaakin kuin lumeryhmässä: Muita haittavaikutuksia esiintyi yhtä usein hoidetuilla potilailla selekoksibia ja lumelääkettä. Potilailla, jotka saivat diklofenaakki, useammin kuin selekoksibiryhmässä ja lumelääkkeen kirjattiin haittavaikutuksia ruoansulatuskanavan (25, 19 ja 18%, tässä järjestyksessä), heidän joukossaan - dyspepsia, ripuli, vatsakipu, pahoinvointi ja ummetus. Lisäksi ryhmässä diklofenaakin, tilastollisesti merkittävä lisäys maksan entsyymien, seerumin kreatiniini ja hemoglobiinipitoisuuden aleneminen verrattuna lumelääkkeeseen. Selekoksibiryhmässä tällaisia ilmiöitä ei ole havaittu. Voidaan päätellä, että tehokkuus selekoksibia 200 mg / vrk vähentämään nivelrikon oireiden polvinivelen on vastaava kuin diklofenaakin annoksella 150 mg / vrk, mutta jälkimmäinen on parempi kuin selekoksibi turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Tulokset viimeaikaiset tutkimukset osoittavat osallistumista COX-2 normaalissa munuaisen kehitykseen alkionkehityksen aikana ja ylläpitää elektrolyyttitasapainon, vaativat enemmän perusteellisen tutkimuksen nefrologian ja kardiovaskulaaristen sivuvaikutusten selekoksibia. Lisäksi datan vähentämisen muiden erityisten COX-2-estäjän rofekoksibi verenpainetta alentavaa vaikutusta angiotensiinikonvertaasin (ACE) ja annoksesta riippuvaa verenpaineen nousu ja kehitys perifeerisen turvotuksen. Sen vuoksi on erityisen suurta mielenkiintoa tiedonsiirtonopeuksia A. Whelton ym (2000), joka analysoi tulokset 50 kliinisissä tutkimuksissa yli 13000 potilasta, noin 5000 joista selekoksibia sai vähintään 2 vuotta.

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat perifeerinen turvotus (2,1%), valtimonousu (0,8%), mutta niiden kehitys ei ollut riippuvainen hoidon annosta ja kestosta. Yleisesti, taajuus perifeerisen turvotuksen Selekoksibilla hoidetuilla potilailla ei ole erilainen kuin lumelääkeryhmässä ja oli pienempi kuin työtä ei-selektiivisten NSAID. Kehittäminen turvotus ei johda painon nousu tai verenpaineen nousua koko ryhmässä, ja potilailla, joilla on riskitekijöitä komplikaatioita potilaiden, esimerkiksi hoidetuilla potilailla diureettihoidosta. Ei ollut haitallisia lääkeyhteisvaikutuksia selekoksibi beeta-adrenoseptorin salpaajat, kalsiumkanavan salpaajat, ACE-estäjät ja diureetit. Kaikki nämä tiedot viittaavat vahvasti siihen, että selekoksibi on paitsi suotuisa turvallisuusprofiili verrattuna ruoansulatuskanavan, mutta myös hyvin siedetty potilailla, joilla on korkea riski NSAID aiheuttama munuaisvaurion ja sairauksien sydän-järjestelmään. Siten, kehittäminen Nefrologian ja kardiovaskulaaristen sivuvaikutusten ei ole spesifinen luokka tarkoitetaan ominaisuutta, COX-2-estäjiä ja, johtuen todennäköisesti idiosynkrasiaa rofekoksibia tai sen metaboliittien.

Alustava analyysi osoitti farmakoekonominen etuja selekoksibia verrattuna ei-selektiivisten NSAID-lääkkeiden riski potilaalle kehittyy vakava NSAID-indusoitu komplikaatioita maha-suolikanavassa, joka perustuu ehkäistään niiden kustannukset (käyttö misoprostolin tai omepratsoli). Esimerkiksi potilailla, joilla on RA ilman riskiä NSAID-gastropatian kehittymisestä, näiden komplikaatioiden esiintyvyys on 0,4%. Olettaen, että celekoksibi vähentää tämän komplikaation esiintyvyyttä 50%: lla, yksi komplikaatio estetään vain yhdellä jokaisesta 500 potilaasta. Samaan aikaan, iäkkäillä potilailla, 5%: n riski NSAID aiheuttamaa komplikaatioita, Selekoksibihoidon voi estää kehitystä jo 1 40 potilasta. Tämä toimi perustana COX-2-inhibiittorien (ja ensisijaisesti selekoksibin) sisällyttämiselle OA-hoitostandardiin Yhdysvalloissa (ACR, 2000).

Tutkimuksemme tavoitteena oli optimoida hoidon laatu, joka perustuu OA-COX-2-inhibiittorin selekoksibin lääkehoidon kompleksiin sisällyttämiseen ja tutkimaan sen vaikutusta potilaiden elämänlaatuun.

15 potilasta, joilla oli 49-65-vuotiaita OA-potilaita, taudin keskimääräinen kesto oli 5,0 + 2,3 vuotta. Pakollinen kriteeri tutkimukseen sisällyttämiseksi oli polviliitosten esiintyminen. 10 potilasta, joilla oli OA, II-röntgenkuvauspaikalla todettiin 5 potilasta - III. NSAID-yhdisteiden pesuvaihe oli vähintään 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista. OA: n potilaat saivat selekoksibia annoksella 200 mg / vrk 3 kuukauden ajan.

Tehokkuuden määrittämiseksi hoidon nivelrikkopotilailla arvioitiin Lequesne indeksi, VAS, menestys mukaisen hoidon potilaan ja lääkärin. Kaikki potilaat, joilla on nivelrikko ennen ja jälkeen hoitojakson suoritetaan ultraäänitutkimus polvinivelen laitteen SONOLINE Omnia (Siemens)-anturi 7,5L70 (taajuus 7,5 MHz) «orto» tila pituus- ja poikittaistason. Aikana suoritetun ultraäänitutkimuksen kerroksellinen arviointi hermot ja sen nivelkalvon ja nivelnesteessä hyaliiniruston, epiphysis luun ja periarticular kudoksissa.

Elämänlaatu arvioitiin SF-36-kyselylomakkeella.

Selekoksibi-hoidon taustalla olevilla OA-potilailla VAS: n kipu vakavasti heikkeni 54%, Leken-indeksi 51%. Potilaat arvioivat selekoksibihoidon tehokkuuden olevan erittäin hyvä ja hyvä (9 ja 6 henkilöä).

SF-36-asteikkojen analyysin mukaan taudin vaikutus potilaan tunneolosuhteisiin, fyysisiin toimintoihin ja mielenterveyteen ei ole kovin merkittävä. Suuri määrä positiivisia hoitovasteita havaittiin.

Hoidon siedettävyys arvioidaan hyvänä ja erittäin hyvänä sekä lääkäri että potilas. 1 potilaalla oli pahoinvointia 2 - kipu ylävatsan ja oikean yläneljänneksen, 1 - heikentynyt näöntarkkuus (katsottuna silmälääkärin objektiivisia muutoksia ei paljastanut).

Kaikki haittavaikutukset hävisivät itsestään ja eivät vaatinut lääkkeen annoksen peruuttamista tai vähentämistä.

85%: lla osteoartriittia sairastavilla potilailla ehdotettu hoitojärjestelmä sai lopettaa kokonaan kivun, eikä aiemmin mainituista synovitisista (kliinisen tutkimuksen, ultraäänen mukaan) löydy missään potilaasta.

Monimutkaisen hoidon vaikutuksesta suurin osa elämänlaatuindikaattoreista ja erityisesti päivittäisestä toiminnasta ja emotionaalisesta tilasta parani huomattavasti potilailla.

Toinen coksibiryhmän edustaja on rofekoksibi. Tehokkuutta Rofekoksibin nivelrikkopotilailla (annoksella 12,5 mg / vrk ja 25 mg / vrk), nivelreuma (25 mg / vrk) ja oireyhtymä kipua alaselässä (25 mg / vrk) on asennettu useita kliinisiä tutkimuksia. Mukaan kaksinkertainen-lumekontrolloitu satunnaistettu vertaileva tutkimus soveltamalla selekoksibia 200 mg / vrk (63 potilasta, joilla nivelrikon) ja rofekoksibi 25 mg / vrk (59 potilailla, joilla on nivelrikon), sen jälkeen 6 viikko hoidon, ei tilastollisesti merkitseviä eroja positiivinen dynamiikka keskeisiä suorituskyvyn kriteerien potilailla, jotka saivat selekoksibia ja rofekoksibi havaittiin (p> 0,55), kun taas muutokset indeksit olivat merkittävästi korkeampia kuin lumelääkeryhmässä (p <0,05). Kokonaismäärä haittavaikutusten ryhmissä selekoksibi ja rofekoksibi oli sama, mutta ensimmäisessä huomattavasti vähäisempää sivuvaikutuksia ruoansulatuskanavasta, mikä viittaa parempaan siedettävyys verrattuna selekoksibin Rofekoksibin tutkituilla annoksilla.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]